Микосист капсулы 50 мг x7

Лекарственная форма

Капсулы 50 мг, 100 мг, 150 мг

 Состав

Одна капсула содержит

активное вещество - флуконазол 50 мг, 100 мг или 150 мг,

вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, тальк, повидон,  крахмал кукурузный, лактоза безводная

состав  желатиновой капсулы:

корпус: титана диоксид (Е 171), желатин

крышечка: индигокармин (E 132), титана диоксид (Е 171), желатин.

Описание

Твердые непрозрачные желатиновые капсулы размером №4, с корпусом белого цвета и крышечкой светло-синего цвета (для дозировки 50 мг).

Твердые непрозрачные желатиновые капсулы размером №2, с корпусом белого цвета и крышечкой бирюзового цвета (для дозировки 100 мг).

Твердые непрозрачные желатиновые капсулы размером №1, с корпусом белого цвета и крышечкой синего цвета (для дозировки 150 мг).

Содержимое капсул – порошок или плотная порошкообразная масса белого или почти белого цвета. 

Фармакотерапевтическая группа

Противомикробные препараты для системного использования.

Противогрибковые препараты для системного применения. Триазола производные. Флуконазол

Код АТХ J02AC01 

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства флуконазола при внутривенном введении и пероральном приеме аналогичны.

После приёма внутрь флуконазол хорошо всасывается, биодоступность составляет 90% от уровня, достигаемого после внутривенного введения.

Через 1-2 часа после приёма внутрь достигает максимального уровня в плазме крови. Одновременный приём пищи не влияет на всасываемость препарата. Состояние 90% равновесного насыщения от уровня в плазме крови после внутривенного введения наступает после приёма 4-5 одноразовых доз. В случае приёма двойной обычной дозы, концентрация в плазме крови достигает состояния 90% равновесного насыщения уже на второй день.

11-12% флуконазола связываются с белками плазмы. Флуконазол легко проникает в биологические жидкости. При грибковом менингите концентрация в спинномозговой жидкости составляет 80% от концентрации в крови. Концентрация флуконазола в слюне, мокроте и плазме одинакова. Концентрация во всех слоях кожи превышает концентрацию в крови. Флуконазол накапливается в роговом слое. В ходе ежедневного приёма 50 мг доз уровень флуконазола в роговом слое через 12 дней составляет 73 мкг/г, а через 7 дней после окончания лечения - 5,8 мкг/г. После двухнедельного курса, состоящего из еженедельного приёма 150 мг препарата, концентрация флуконазола в роговом слое составляет 23,4 мкг/г, а ещё через 7 дней - 7,1мкг/г.

При грибковых поражениях ногтей по окончании 4-месячного курса с еженедельными приёмами 150 мг доз концентрация флуконазола в здоровых ногтях добровольцев составляет 4,05 мкг/г, в то время как в поражённых - 1,8 мкг/г. Наличие флуконазола в ногтевых пластинках  можно обнаружить и по истечении 6 месяцев с момента окончания терапии.  

Период полувыведения составляет 30 часов, который при нарушении функции почек удлиняется (до 98 часов).

Флуконазол выводится главным образом через почки, период полувыведения (Т_1/2) - 30 часов, при этом в моче обнаруживается 80% препарата в неизменном состоянии и 11% в виде  метаболитов. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина (КК). У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации

(СКФ) менее 20 мл/мин) период полувыведения препарата увеличивается с 30 до 98 часов. Флуконазол удаляется при гемодиализе и, в меньшей степени, при перитонеальном диализе. После гемодиализа концентрация в плазме крови флуконазола снижается на 50%. Совместное применение с диуретиками не имеет существенного влияния на площадь под кривой всасывания (AUC) или C_max.

Благодаря продолжительному периоду полувыведения, однократный приём препарата обеспечивает санацию вагинального кандидоза, а при некоторых других грибковых поражениях оказывается достаточным приём флуконазола один раз в день или один раз в неделю.

Фармакодинамика

Флуконазол – действующее вещество препарата Микосист^® относится к триазолам и является противогрибковым препаратом системного действия. Флуконазол блокирует цитохром Р450-зависимые энзимы, что приводит к нарушению синтеза эргостерола в клеточных мембранах грибов.

Являясь противогрибковым средством широкого спектра действия, Флуконазол эффективен против наиболее часто встречаемых клинических штаммов грибов рода Candida (в том числе C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). Степень чувствительности C. glabrata изменяется в широком диапазоне, Также флуконазол проявляет активность против Cryptococcus neoformans и Cryptococcus gattii. Проникая через гематоэнцефалический барьер, обеспечивает эффективное лечение внутричерепных инфекций.

Флуконазол эффективен против инфекций, вызванных эндемическими формами Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatiditis, Paracoccidioides brasiliensis, Coccidioides immitis,в том числе и интракраниальных инфекциях.

Также, флуконазол был эффективен при лечении эндемических инфекций, вызванных Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, включая и интракраниальные инфекции и  Histoplasma capsulatum.

Candida krusei является резистентной к флуконазолу. 40 % Candida glabrata является первично резистентной к флуконазолу. Грибы рода Candida spp выработали большое количество механизмов устойчивости к антигрибковым препаратам из группы азолов. В таких случаях может понадобиться альтернативная противогрибковая терапия.

Флуконазол, в сравнении с разными системами фермента P450  млекопитающих, обладает высокоизбирательной активностью в отношении ферментов P450  грибов. По этой причине прием 50 мг флуконазола в течение 28 дней не оказывал влияния на концентрацию тестостерона в плазме крови у мужчин или стероидных гормонов у женщин детородного возраста. 

Показания к применению

Лечение у взрослых

- криптококковый менингит

- кокцидиомикоз

- инвазивный кандидоз

- кандидоз слизистых оболочек, в том числе орофарингеальный кандидоз,кандидоз пищевода, кандидурия и хронический кандидоз, кожи и слизистых оболочек

- хронический атрофический кандидоз полости рта (стоматит зубных протезов), в случае, если средства гигиены полости рта или средства для местного лечения являются недостаточными

- вагинальный кандидоз в острой или рецидивирующей форме, в случае, если местное лечение не применимо

- кандидозный баланит, в случае, если местное лечение не применимо

- дерматомикозы, в том числе, дерматомикоз стоп, дерматомикоз туловища, паховый дерматомикоз, отрубевидный лишай и другие кожные инфекции, когда показано системное лечение

- дерматофитный онихомикоз, в случае, если другие варианты лечения признаны неподходящими

 

Профилактика у взрослых

- рецидив криптококкового менингита у больных с высоким риском рецидива

- рецидив кандидоза ротоглотки или пищевода у пациентов, инфицированных ВИЧ, входящих в группу высокого риска возникновения рецидива

- профилактика кандидозных инфекций у пациентов с продолжительной нейтропенией (например, пациенты с злокачественными гематологическими заболеваниями, получающие химиотерапию или пациенты, перенесшие трансплантацию костного мозга

- для уменьшения частоты обострений у пациентов с рецидивирующим вагинальным кандидозом (4 или более обострений в год). 

Способ применения и дозы

Лечение можно начинать до получения результатов микобиологического или лабораторного исследования; однако, в дальнейшем может возникнуть необходимость в подборе специфической антифунгальной терапии в соответствии с полученными результатами.

Официальные руководства должны быть рассмотрены для подбора антифунгального препарата. Капсулы надо принимать целиком, с небольшим количеством воды, до или после еды.

Микосист^® может применяться перорально или внутривенно, способ применения зависит от состояния больного.

Переход от внутривенного на пероральный способ введения и наоборот осуществляется без изменения суточной дозы, т.е. суточная доза не зависит от способа введения препарата.

Суточная доза флуконазола зависит от вида инфекций и её тяжести. Лечение инфекций, требующих применения моногократных доз, следует продолжать до тех пор, пока клиническая картина и лабораторные показатели не показывают исчезновение активной грибковой инфекции. Преждевременное прекращение лечения приводит к рецидиву. Обычно криптококковый менингит и рецидивирующий орофарингеальный кандидоз у ВИЧ-инфицированных больных требуют длительного лечения.

Дозы у взрослых

Показания		Дозы	Продолжительность лечения
Криптококковые инфекции	- Лечение криптококкового менингита	Доза насыщения: 400 мг в первый день, затем 200-400 мг один раз в день	Обычно не менее 6-8 недель. При  жизнеугрожающих состояниях  суточная доза может быть повышена до 800 мг
	- Поддерживающая терапия для профилактики рецидива криптококкового менингита у больных с высоким риском его  развития	200 мг в день	Неограничена с суточной дозой 200 мг
Кокцидиоидомикоз		от 200 до 400 мг	От 11 до 24 месяцев  и дольше в зависимости от состояния пациента. Может использоваться доза 800 мг в сутки для лечения  некоторых видов инфекций, в  особенности инфекций с поражением мозговых оболочек
Инвазивный кандидоз		Доза насыщения: 400 мг в первый день, затем 400 мг один раз в день	Обычно рекомендуемая продолжительность лечения  кандидемии составляет  2 недели после  первого негативного результата посева и разрешения симптомов  кандидемии
Кандидозы слизистых оболочек	- Орофарингеальный кандидоз	Доза насыщения: 200-400 мг в первый день, затем 100-200 мг один раз в день	7-21 день до  ремиссии орофарингеального кандидоза. У пациентов с  тяжелой иммуносупрессией препарат можно назначать более длительное время
	-Эзофагиальный кандидоз	Доза насыщения: 200-400 мг в первый день, затем 100-200 мг один раз в день	14-30 дней до  ремиссии эзофагиального кандидоза. У пациентов с  тяжелым иммунодефицитом препарат можно назначать более длительное время
	- Кандидурия	200-400 мг в сутки	7-21 день. У пациентов с  тяжелым  иммунодефицитом препарат можно назначать более длительное время
	- Хронический атрофический кандидоз ротовой полости	50 мг в день	14  дней
	- Хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек	50-100 мг в сутки	До 28 дней.  Более длительная продолжительность лечения зависит от  тяжести инфекции  или  иммунодефицита   и вызванной им инфекции
Профилактика рецидива кандидоза слизистых оболочек у пациентов с ВИЧ инфекцией, у которых  риск их развития повышен	- Орофарингеальный кандидоз	100-200 мг в сутки  или  200 мг 3 раза в неделю	Неограниченный период лечения для пациентов  с хроническим иммунодефицитом
	- Эзофагиальный кандидоз	100-200 мг в сутки  или  200 мг 3 раза в неделю	Неограниченный период лечения для пациентов  с хроническим иммунодефицитом
Генитальные  кандидозы	- Острый кандидозный вагинит - Кандидозный баланит	150 мг	Однократная доза
	- Лечение и профилактика рецидивирующих вагинитов по 4 и более эпизодов в год	150 мг каждый третий день всего 3 дозы (1-й, 4-й, 7-й день ), с последующей поддерживающей дозой 150 мг один раз в неделю	6 месяцев для поддерживающей дозы
Дерматоми-козы	- Микоз стоп, - Микоз гладкой кожи, - Микоз голеней, - Кандидозные инфекции	150 мг один раз в неделю или 50 мг в день	от 2 до 4 недель, для лечения микоза стоп может понадобиться продолжительность лечения до 6 недель
	- Отрубевидный лишай	300-400 мг один раз в неделю	от 1 до 3 недель
		50 мг в день	от 2 до 4 недель
	-Онихомикоз	150 мг один раз в неделю	Лечение следует продолжать до тех пор, пока пораженная часть ногтя не будет полностью замещена здоровой. Обычно, для этого требуется 3-6 месяцев, для отрастания ногтевой пластинки пальцев рук и  6-12 месяцев для отрастания ногтевой пластинки пальцев ног. Скорость роста ногтевой пластинки  может сильно отличаться у отдельных людей  и с возрастом замедляется. В некоторых случаях после эффективной терапии  хронической инфекции  ногтевая пластинка может остаться деформированной.
Профилактика кандидозных инфекций  у пациентов с продолжитель-ной нейтропенией		200-400 мг	Препарат назначают за несколько дней до вероятного появления нейтропении, а после того, как число нейтрофилов возрастёт до 1000/мм³, продолжают лечение флуконазолом ещё в течение 7 дней

При хронической почечной недостаточности

При нормальной функции почек назначают обычные дозы. При однодневном курсе лечения (в случае вагинального кандидоза, баланита) дозу не изменяют.

В остальных случаях лечение следует начать с дозы насыщения, то есть с приёма внутрь 50-400 мг препарата, согласно рекомендованной суточной дозе при каждом отдельном  показании). Далее, после дозы насыщения, при клиренсе креатинина >50 мл/мин – обычная рекомендованная суточная доза.

При клиренсе креатинина <50 мл/мин, обычную суточную дозу необходимо снизить вдвое, кратность приема 1 раз в день.

У больных на длительном гемодиализе – обычная рекомендуемая доза после каждого сеанса. В те дни, когда диализ не проводится, пациенты должны получать сниженную в соответствии с их уровнем клиренса креатинина дозу препарата.

При печеночной недостаточности
Имеются ограниченные данные о применении у пациентов с нарушением функции печени, поэтому флуконазол следует назначать с осторожностью пациентам с нарушением функции печени.
Применение  у пожилых пациентов
Доза должна быть скорректирована согласно функции почек.

Побочные действия

Наиболее частыми зарегистрированными нежелательными явлениями (>1/10) являются головная боль, боль в животе, диарея, тошнота, рвота, увеличение активности аланинаминотрансферазы, увеличение активности аспартатаминотрансферазы, увеличение щелочной фосфатазы в крови и сыпь.

Класс систем органов	Часто (≥ 1/100 до < 1/10)	Нечасто (≥ 1/1,000 до < 1/100)	Редко (≥ 1/10,000 до < 1/1,000)
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы		Анемия	Агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения
Нарушения со стороны иммунной системы			Анафилаксия
Нарушения питания и обмена веществ		Снижение аппетита	Гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия
Психические нарушения		Сонливость, бессонница
Нарушения со стороны нервной системы	Головная боль	Конвульсии, парастезия, головокружение, извращение вкуса	Тремор
Нарушения со стороны органов слуха и равновесия		Вестибулярное головокружение
Кардиологические нарушения			Желудочковая тахикардия типа «пируэт», увеличение интервала QT (см. раздел «Особые указания»)
Нарушения со стороны пищеваритель-ной системы	Боли в животе, рвота,  диарея, тошнота.	Запор, диспепсия, метеоризм, сухость во рту.
Нарушения со стороны гепатобилиарной системы	Увеличение активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы в крови (см. раздел «Особые указания»).	Холестаз, желтуха, увеличение концентрации билирубина (см. раздел «Особые указания»)	Печеночная недостаточность, некролиз гепатоцитов, гепатит, гепатоцеллюлярные повреждения (см. раздел «Особые указания»)
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки	Сыпь (см. раздел «Особые указания»)	Медикаментозная сыпь*, крапивница (см. раздел «Особые указания»), зуд, повышенное потоотделение	Токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез (см. раздел «Особые указания»), эксфолиативный дерматит, отек Квинке, отек лица, алопеция
Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани		Миалгия
Системные нарушения и осложнения в месте введения		Повышенная утомляемость, плохое самочувствие, астения, лихорадка

*включая стойкую медикаментозную сыпь 

Противопоказания

- повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата

- повышенная чувствительность к другим производным триазола в анамнезе

- одновременный прием с терфенадином (во время применения многократных доз флуконазола от 400 мг и выше)

- совместный прием флуконазола с препаратами, удлиняющими интервал QT, которые метаболизируются посредством цитохрома P450 (CYP) 3A4, такие как цисаприд, астемизол, пимозид, хинидин и эритромицин

- беременность и период лактации

- детский возраст до 18 лет (в связи с содержанием в составе капсулы красителя - индигокармин (E 132))

- наследственная непереносимость лактозы, галактозы, синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы

С осторожностью

Нарушение функции печени; изменение печеночных тестов во время леченя флуконазолом; нарушение функции почек; появление сыпи на фоне применения флуконазола; потенциально проаритмические состояния у больных с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия), одновременное применение с преднизолоном. 

Лекарственные взаимодействия 

Совместное применение со следующими препаратами противопоказано

- Цизаприд
У тех больных, которых одновременно лечили цизапридом и флуконазолом, отмечали нарушение  функции сердечно-сосудистой системы, включая желудочковую тахикардию типа «пируэт». Одновременное применение флуконазола и  цизаприда противопоказано в связи с повышением уровня цизаприда в плазме крови и удлинением интервала QT.

- Терфенадин      
Так, как при совместном применении терфенадина и производных азолов отмечались тяжелые нарушения ритма, которые сопровождались удлинением интервала QT. При применении флуконазола в дозе по 200 мг удлинение интервала QT не наблюдались. При одновременном применении флуконазола в дозе по 400 мг и выше с терфенадином, наблюдались достоверное увеличение  концентрации последнего  в плазме крови. Противопоказано применять терфенадин совместно с флуконазолом в дозе по 400 мг и выше. При совместном применении терфенадина с флуконазолом в дозе ниже 400 мг, необходимо строго контролировать больного.

- Астемизол (субстрат фермента CYP 3A4)       
Совместное применение астемизола с флуконазолом может привести к увеличению концентрации астемизола в плазме крови, что может вызвать увеличение интервала QT и, в редких случаях, к желудочковой тахикардии типа «пируэт». Совместный прием астемизола и флуконазола противопоказан.

- Пимозид

Совместный прием флуконазола и пимозида может приводить к ингибированию метаболизма пимозида. Повышение концентрации пимозида в плазме крови может привести к удлинению интервала QT и, в редких случаях, к желудочковой тахикардии типа «пируэт». . Совместный прием флуконазола и пимозида противопоказан.

- Хинидин

 Совместный прием флуконазола и хинидина может привести к ингибированию метаболизма хинидина. Применение хинидина сопровождалось удлинением интервала QT и, в редких случаях, к желудочковой тахикардии типа «пируэт». Совместный прием флуконазола с хинидином противопоказан.

- Эритромицин

Совместный прием флуконазола и эритромицина может увеличивать риск кардиотоксичности (удлинение интервала QT, желудочковая тахикардия типа «пируэт») и, следовательно, внезапной коронарной смерти. Совместный прием флуконазола и эритромицина противопоказан.

 

Совместное применение со следующими препаратами не рекомендуется

-Галофантрин
Препараты, блокирующие фермент CYP 3A4, могут привести к повашению уровня галофантрина в плазме крови. Совместное применение флуконазола и галофантрина может увеличить риск кардиотоксичности (удлинение интервала QT, желудочковая тахикардия типа «пируэт») и, соответственно, риск внезапной сердечной смерти. Данной комбинации следует избегать.

Комбинации, применение которых требует осторожности

- Амиодарон

Одновременное применение флуконазола с амиодароном может привести к ингибированию метаболизма амиодарона. Применение амиодарона сопровождалось удлинением интервала QT. Одновременное применение флуконазола с амиодароном требует осторожности, особенно при применении высоких доз флуконазола (800 мг).

Совместное применение со следующими лекарственными препаратами требует соблюдения мер предосторожности и коррекции дозы

Препараты, влияющие на метаболизм флуконазола

- Рифампицин     
При совместном применении флуконазола с рифампицином, AUC флуконазола снизилась на 25%, период полувыведения снизился на 20%. При совместном применении этих препаратов может возникнуть необходимость в увеличении дозы флуконазола.

-Гидрохлоротиазид
У здоровых добровольцев, применявших флуконазол с многократными дозами гидрохлоротиазида концентрация флуконазола увеличивалась на 40%, но нет необходимости в изменении дозы или режима приема флуконазола.

Действие флуконазола на другие препараты

Флуконазол в значительной степени блокирует действие изофермента цитохрома P450, CYP 2C9 и в меньшей степени CYP 3A4. Флуконазол также является ингибитором изофермента CYP2C19.

Из-за этого, кроме перечисленных взаимодействии может наблюдаться увеличение концентрации в плазме крови других препаратов,  метаболизирующихся ферментами CYP 2C9, CYP 2C19 или CYP 3A4 , при совместном применении их с флуконазолом. В связи с этим, необходимо с осторожностью применять эти препараты совместно, и необходимо наблюдать за больным.

Действие ингибирующих ферментов флуконазола может наблюдаться еще  в течение 4-5 дней после прерывания курса терапии, из-за длительного периода полувыведения флуконазола.

- Алфентанил      
При совместном введении 400 мг флуконазола и 20 мкг/кг алфентанила, внутривенно, AUC₁₀ алфентанила увеличивалась в 2 раза, вероятно, из-за ингибирования фермента CYP 3A4. При совместном применении этих двух препаратов может возникнуть необходимость в изменении дозы препаратов.

- Амитриптилин, нортриптилин

Флуконазол усиливает действие амитриптилина и нортриптилина: 5-нортриптилин и/или S-амитриптилин могут быть измерены в начале комбинированной терапии и через 1 неделю. Если необходимо, дозы амитриптилина/нортриптилина должны быть скорректированы.

- Амфотерицин В

Одновременное назначение флуконазола и амфотерицина показало  слабый аддитивный противогрибковый эффект в отношении C. albicans,  отсутствие взаимодействия в отношении интракраниальной инфекции Cryptococcus neoformans, антагонизм двух препаратов в отношении системной инфекции  Aspergillus fumigatus. Клиническое значение полученных результатов неизвестно.

- Антикоагулянты (субстраты фермента CYP 2C9) 

Как и в отношении других азоловых противогрибковых средств,  сообщалось о геморрагиях (синяках, носовых кровотечениях, гематурии, мелене), сопровождающихся удлинением протромбинового времени у пациентов, получающих флуконазол одновременно с варфарином. При совместном назначении флуконазола и варфарина протромбиновое время может удлиняться в 2 раза, вероятно вследствие ингибирования метаболизма варфарина при участии CYP2C9. У пациентов, получающих производные кумарина или инданедиона одновременно с флуконазолом, следует тщательно контролировать протромбиновое время. Может потребоваться коррекция дозы антикоагулянта.

- Бензодиазепины короткого времени действия (например мидазолам,триазолам)

При совместном пероральном применении 7,5 мг мидазолама и  флуконазола отмечали значительное увеличение концентрации  и психомоторные действия мидазолама. При совместном пероральном применении 200 мг флуконазола и 7,5 мг мидазолама  повышалась AUC и период полувыведения мидазолама в 3,7 и 2,2 раза соответственно. 200 мг флуконазола, применяемые перорально и совместно с 0,25 мг триазолама, повышали  AUC и период полувыведения триазолама в 4,4 и 2,3 раза соответственно. При совместном применении с флуконазолом наблюдалось усиление и пролонгирование действия триазолама. Если больному, получившему флуконазол, необходимо применять бензодиазепины, необходимо рассмотреть снижение дозы бензодиазепина и наблюдение за больным.

- Карбамазепин

Флуконазол ингибирует метаболизм карбамазепина и повышает концентрацию последнего в сыворотке на 30%. Существует риск развития карбамазепиновой токсичности. Может потребоваться коррекция дозы карбамазепина в зависимости от измерений концентрации / эффекта.

- Блокаторы кальциевых каналов    
В метаболизм некоторых антагонистов кальциевых каналов(нифедипин, израпидин, верапамил, амлодипин и фелодипин) вовлечен фермент CYP 3A4.  Флуконазол  способен усиливать системное воздействие антагонистов кальциевых каналов. Рекомендуется частое наблюдение за нежелательными явлениями.

-    Целекоксиб
При совместном применении 200 мг целекоксиба и 200 мг флуконазола отмечали увеличение  концентрации в плазме крови на 68% и увеличение AUC целекоксиба на 134%. При совместном применении этих препаратов дозу целекоксиба необходимо снизить на 50 %.

- Циклофосфамид комбинированная терапия циклофосфамида и флуконазола приводит к повышению уровней билирубина и креатинина в сыворотке крови. Комбинация может быть использована до того, как  появится риск  увеличения уровней билирубина и креатинина в сыворотке крови.

- Фентанил

Был зарегистрирован один фатальный случай вероятного взаимодействия фентанила и флуконазола. Также известно, что флуконазол существенно замедляет элиминацию фентанила. Повышение концентрации фентанила может вызвать угнетение дыхания.

Пациенты должны тщательно наблюдаться из-за  потенциального риска угнетения дыхания. Может понадобиться коррекция дозы фентанила.

- Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы

При совместном применении флуконазола с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизирующихся ферментом CYP 3A4 (напр., симвастатин, аторвастатин) или ферментом CYP 2C9 (флувастатин) увеличивается риск миопатии и рабдомиолиза. Если совместное примение необходимо, следует наблюдать за больными для обнаружения признаков миопатии или острого некроза скелетных мышц (рабдомиолиз), и необходимо регулярно контролировать уровень креатинкиназы в плазме крови. Курс терапии ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы надо прервать, если уровень креатинкиназы значительно увеличивается или отмечаются признаки миопатии или рабдомиолиза.

 Иммуносупрессоры (например, циклоспорин, эверолимус, сиролимус и такролимус)

-    Циклоспорин
Флуконазол значительно увеличивает концентрацию и AUC циклоспорина. При одновременном применении  флуконазола в дозе 200 мг в сутки  и циклоспорина (2,7 мг/кг/сутки) AUC циклоспорина увеличивалась в 1,8 раз.  Эта комбинация может быть использована путем снижения дозы циклоспорина в зависимости от его концентрации.

- Эверолимус

Флуконазол может повысить конценрацию  эверолимуса в плазме крови посредством ингибирования CYP3A4.

- Сиролимус

Флуконазол увеличивает сывороточную концентрацию сиролимуса, предположительно, ингибируя его метаболизм через CYP3A4 и P-гликопротеин. Эта комбинация может применяться с коррекцией дозы сиролимуса в зависимости от эффекта / измерения концентрации.

-    Такролимус
При совместном применении такролимуса и флуконазола отмечали увеличение концентрации в плазме крови такролимуса в 5 раз, что связано с ингибированием его метаболизма через CYP3A4 в кишечнике. Повышение уровня такролимуса может вызвать нефротоксичность, поэтому доза назначаемого перорально такролимуса должна быть уменьшена  в зависимости от его концентрации.

- Ивакафтор

Одновременное применение с ивакафтором, стимулятором гена регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR), повышает уровень воздействия ивакафтора в 3 раза, а уровень воздействия гидроксиметил - ивакафтора (M1) - в 1,9 раза. Снижение дозы ивакафтора до 150 мг один раз в сутки рекомендовано пациентам, одновременно принимающим умеренные ингибиторы CYP3A, такие как флуконазол и эритромицин.

- Лозартан
Флуконазол тормозит превращение лозартана в активный метаболит, который в большей степени отвечает за антагонизм рецептора ангиотензина II. Поэтому при совместном применении этих препаратов, пациентам необходимо регулярно контролировать артериальное давление.

- Метадон

Флуконазол может увеличивать сывороточную концентрацию метадона. Может потребоваться коррекция дозы метадона.

- Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

C_max и AUC флурбипрофена при одновременном назначении с флуконазолом увеличивались на 23% и 81% соответственно. Подобным образом C_max и AUC фармакологически активного изомера [S-(+)-ибупрофен] увеличивались на 15% и 82% соответственно, когда флуконазол назначался одновременно с рацемическим ибупрофеном (400 мг).

Хотя специальных исследований не проводилось, флуконазол может увеличивать системные эффекты других НПВС, метаболизирующихся при участии CYP2C9 (например, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Рекомендуется тщательный мониторинг побочных реакций и токсических явлений, связанных с НПВС. Может потребоваться коррекция дозы НПВС.

-    Фенитоин
При совместном повторном введении внутривенно 200 мг флуконазола и 250 мг фенитоина отмечали увеличение AUC₂₄ фенитоина на 75%, а минимальную концентрацию на 128%. При необходимости совместного применения этих препаратов, необходимо регулярно контролировать уровень фенитоина и дозу фенитоина надо снижать во избежание передозировки фенитоина.

-    Преднизолон
У одного пациента, получавшего преднизолон после пересадки почки,  наблюдали острую недостаточность коры надпочечников при завершении трехмесячной терапии флуконазолом. Отмена флуконазола, вероятно, вызывало повышение активности фермента CYP 3A4, что приводило в повышению метаболизма преднизолона. Больных, которым проводят продолжительный совместный курс терапии флуконазолом и преднизолоном, после отмены флуконазола необходимо контролировать на появление признаков недостаточности коры надпочечников.

- Рифабутин      
Флуконазол повышает  концентрацию рифабутина, что приводит к увеличению AUC  рифабутина на 80%. У больных, получавших совместно рифабутин и флуконазол, отмечали увеит, поэтому этих больных необходимо строго контролировать. При совместном применении следует учитывать симптомы токсичности рифабутина.

- Саквинавир

Вследствие ингибирования метаболизма саквинавира в печени посредством влияния на CYPЗА4 и ингибирования Р-гликопротеина, флуконазол повышает AUC саквинавира приблизительно на 50%, Cmax саквинавира приблизительно на 55% и снижает его клиренс приблизительно на 50%. Может понадобиться коррекция дозировки саквинавира.

- Производные сульфонилмочевины
При совместном применении флуконазола и производных сульфонилмочевины (например, хлорпропамид, глибенкламид, глипизид и толбутамид). Рекомендуется соответствующее снижение дозы препаратов сульфонилмочевины.

- Теофиллин        
Применение 200 мг флуконазола в сутки в течение 14 дней, снизило клиренс теофиллина на 18%. Поэтому, при применении больших доз теофиллина совместно с флуконазолом необходимо тщательно контролировать больных и при появлении признаков передозировки или токсичности теофиллина, его дозу необходимо снизить.

- Алкалоиды барвинка

Флуконазол может повышать уровни алкалоидов барвинка в плазме крови (например, винкристина и винбластина) и вызывать развитие нефротоксичности, что вероятно связано с ингибирующим влиянием на CYPЗА4.

- Витамин А

Был зарегистрирован один отчет о случае, имевшем место у пациента, находившегося на сочетанной терапии транс-ретиноидной кислотой (кислотная форма витамина А) и флуконазолом. У пациента развились нежелательные проявления в форме ложной опухоли головного мозга, которая исчезла после прекращения приема флуконазола. Можно применять данную комбинацию препаратов, но необходимо помнить о возможности возникновения нежелательных эффектов, связанных с ЦНС.

- Вориконазол (ингибитор CYP2С9, CYP2С19 и CYPЗА4)

Совместный прием вориконазола (400 мг внутрь каждые 12 часов в 1 день, затем 200 мг каждые 12 часов в течение 2,5 дней) и флуконазола (400 мг внутрь в 1 день, затем 200 мг каждые 24 часа в течение 4 дней) у 6 здоровых мужчин приводил к повышению C_max и AUC вориконазола в среднем на 57% (90% ДИ: 20%, 107%) и 79% (90% ДИ: 40%, 128%) соответственно. В последующем клиническом исследовании, включавшем 8 здоровых мужчин, прием вориконазола и флуконазола в меньшей дозировке или с меньшей частотой не приводил к устранению или ослаблению данного эффекта. Рекомендуется наблюдение в отношении развития побочных реакций на вориконазол, если  вориконазол применяется  после применения флуконазола.

- Зидовудин
Флуконазол увеличивает C_max и AUC зидовудина на 84% и 74% соответственно вследствие приблизительно 45% снижения клиренса перорально принятого зидовудина. Период полувыведения зидовудина увеличивается приблизительно на 128% при совместном назначении с флуконазолом. Таким образом, пациенты получающие такую комбинацию должны находится под наблюдением в отношении развития побочных реакций на зидовудин. Может также потребоваться снижение дозы зидовудина.  

- Азитромицин

Значимого фармакинетического взаимодействия между однократной дозой 1200 мг флуконазола и однократной дозой 500 мг азитромицина обнаружено не было.

- Пероральные контрацептивные средства      
50 мг флуконазола не влияло на уровень действующих веществ, пероральных комбинированных контрацептивных средств.   

200 мг флуконазола увеличивал AUC этинилэстрадиола и левоноргестрела на 40% и 24 %, соответственно. Таким образом, многократные  дозы флуконазола не влияют на действие пероральных контрацептивных средств.

На всасывание флуконазола не влияли ни прием пищи, ни циметидин, ни антацидные средства и ни облучение всего тела у пациентов, перед пересадкой костного мозга.

Особые указания

Эффективность флуконазола была не выше эффективности гризеофульвина для лечения стригущего лишая, общий показатель эффективности препарата был менее 20 %. Таким образом, Микосист^® не следует применять для лечения стригущего лишая.

Доказательств эффективности применения флуконазола для лечения криптококкоза других органов (например, криптококкоз легких или кожи) недостаточно, поэтому нельзя дать рекомендаций о режиме дозирования препарата в этих случаях.

Доказательства эффективности флуконазола в лечении других форм эндемичных микозов, например паракокцидиомикоза, лимфокожного споротрихоза и гистоплазмоза ограничены, поэтому нельзя дать рекомендаций о режиме дозирования препарата в этих случаях.

Пациенты с заболеваниями почек

У пациентов с почечной недостаточностью флуконазол должен применяться с осторожностью.

Гепатобилиарная система

У пациентов с печеночной недостаточностью Микосист^® должен применяться с осторожностью.

В отдельных случаях при наличии тяжелого основного заболевания отмечали тяжелую гепатотоксичность вплоть до летального исхода. Однако не удалось определить связь применяемой дозы препарата с продолжительностью терапии, с полом или возрастом больного. Гепатотоксический эффект флуконазола обычно носит обратимый характер после отмены терапии. У больных, у которых во время терапии флуконазолом развивается изменения функциональных печеночных проб, необходимо контролировать нарушений функции печени. Пациента следует проинформировать о симптомах тяжелой печеночной недостаточности (слабость, отсутствие аппетита, продолжительная тошнота, рвота и желтуха). Лечение препарата необходимо прервать и пациент должен проконсультироваться со специалистом.

Сердечнососудистая система

 Применение некоторых производных азолов, включая флуконазол связывали с удлинением интервала QT на электорокардиограмме. Флуконазол вызывает удлинение интервала QT посредством ингибирования калиевых каналов.

Удлинение QT, вызванное другими лекарственными средствами (такими, как амиодарон) может быть усилено посредством ингибирования цитохрома P450 (CYP)3A4.

При применении флуконазола в очень редких случаях отмечали приступы желудочковой тахикардии типа «пируэт». Несмотря на то, что применение флуконазола не связывали с удлинением интервала QT, флуконазол надо применять с осторожностью у больных, у которых имеется предрасположенность к аритмиям.

Упомянутые случаи кардиологических нарушений были зарегистрированы у тяжелых пациентов с множественными сопутствующими рисками, такими как структурные заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и сопутствующая терапия, которые могли повлиять на развитие нежелательного явления.

Пациенты с гипокалиемией и тяжелой сердечной недостаточностью  имеют повышенный риск развития  угрожающим жизни желудочковой аритмии и желудочковой тахикардии типа «пируэт». Микосист^® должен применяться с осторожностью у пациентов, склонным к развитию аритмий. Совместное применение с другими препаратами, способными вызвать удлинение интервала QT и метаболизирующихся посредством системы цитохрома P450 (CYP) 3A4 противопоказано.

Кожные реакции

 В редких случаях  во время лечения флуконазолом могут развиться  такие эксфолиативные кожные рекции, как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. У больных с приобретенным иммуннодефицитом чаще встречаются тяжелые кожные реакции на многие лекарственные препараты. Если у пациента с поверхностной грибковой инфекцией во время терапии  появляется сыпь,  которая может быть связана с применением флуконазола, курс терапии следует прервать.

В случае если сыпь развивается у пациента с инвазивным или системным микозом, необходимо постоянно наблюдать за пациентом, а при появлении пузырчатых поражений кожи или мультиформной эритемы курс терапии препаратом необходимо прервать.

Реакции гиперчувствиетльности

Очень редко отмечались анафилактические реакции.

Непереносимость лактозы

Капсулы содержат безводную лактозу, что необходимо иметь в виду при непереносимости лактозы:

Микосист^® капсулы 50 мг - 49,5 мг в одной капсуле,

Микосист^® капсулы 100 мг - 99,0 мг в одной капсуле,

Микосист^® капсулы 150 мг - 148,5 мг в одной капсуле.

Пациентам с наследственной непереносимостью лактозы, галактозы, синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы препарат противопоказан.

Фертильность

В исследованиях in vivo флуконазол показал наличие репродуктивной токсичности и  не оказывал влияния на фертильность.

Беременность

Был  показан повышенный риск спонтанных абортов у женщин, принимающих флуконазол во время первого триместра беременности.

Сообщалось о множественных врожденных аномалиях (в том числе короткоголовость, дисплазия ушных раковин, гигантский лобный родничок, искривление бедренной кости и аномалии развития плечевой кости) у детей, чьи матери лечились от кокцидиомикоза в течение не менее трех или более месяцев высокими дозами (400-800 мг в сутки) флуконазола. Взаимосвязь между приемом флуконазола и упомянутыми явлениями неясна.

Флуконазол в обычных дозах и в коротких курсах не следует использовать во время беременности без необходимости. Флуконазол в высоких дозах и / или в длительных курсах не следует использовать во время беременности  кроме потенциально опасных для жизни инфекций.

Период грудного вскарммливания

Флуконазол проникает в грудное молоко в меньшей  концентрации, чем в  сыворотку крови. Грудное вскармливание можно продолжать после однократного использования стандартной дозы 200 мг флуконазола или менее. Грудное вскармливание не рекомендуется после многократного использования или после применения в высокой дозе.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Исследований влияния флуконазола на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

не проводилось. Пациенты должны быть предупреждены о возможном возникновении головокружения и судорог во время применения флуконазола, также о том, что они должны воздержаться от  управления транспортным средством или потенциально опасными механизмами  при появлении таких симптомов. 

Передозировка

Симптомы: тошнота, рвота, диарея, в тяжелых случаях – судороги.
Лечение: промывание желудка, проведение симптоматической терапии с поддерживающими мерами. Форсированный диурез повышает степень элиминации через почки, трёхчасовой гемодиализ снижает концентрацию в плазме на 50%. 

Форма выпуска и упаковка

По 7 капсул (для дозировок 50 мг и 100 мг) или по 1 капсуле (для дозировки 150 мг) помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой лакированной.

По 1 контурной ячейковой упаковке (для дозировки 50 мг), по 1 или 2 контурной ячейковой упаковки (для дозировки 150 мг), по 4 контурной ячейковой упаковки (для дозировки 100 мг) вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в картонную пачку. 

Условия хранения

Хранить при температуре от 15 °C до 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте! 

Срок хранения

5 лет

Не применять по истечении срока годности. 

Условия отпуска из аптек

По рецепту        

Наименование и страна организации-производителя

ОАО «Гедеон Рихтер»,

1103 Будапешт, ул. Дёмрёи, 19-21, Венгрия