Состав
Одна капсула содержит:
активное вещество: флуконазол – 50 мг или 150 мг;
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, магния стеарат, натрия лаурилсульфат, повидон К-17, крахмал картофельный;
состав капсулы: желатин, титана диоксид Е 171, метилпарагидроксибензоат Е 218, пропилпарагидроксибензоат Е 216.
Описание
Капсулы твердые желатиновые цилиндрической формы с полусферическими концами, белого цвета.
Содержимое капсул – смесь порошка и гранул белого или белого с желтоватым оттенком цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Противоинфекционные препараты для системного
применения. Противогрибковые препараты для системного применения. Триазола
производные. Флуконазол.
Код АТХ J02АС01
Показания к применению
Взрослым:
– криптококковый менингит
– кокцидиоидомикоз
– инвазивный кандидоз
– кандидозы слизистых
оболочек, включая кандидоз ротоглотки, кандидоз пищевода, кандидурия,
хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек
– хронический атрофический
кандидоз полости рта (стоматит зубных протезов), в случае, если средства
гигиены полости рта или средства для местного лечения являются недостаточными
– вагинальный кандидоз в
острой или рецидивирующей форме, в случае, если местное лечение не применимо
– кандидозный баланит, в
случае, если местное лечение не применимо
– дерматомикозы, в том
числе, дерматомикоз стоп, дерматомикоз туловища, паховый дерматомикоз,
отрубевидный лишай и другие кожные инфекции, когда показано системное лечение
– дерматофитный онихомикоз
(онихомикоз), в случае, если другие варианты лечения признаны неподходящими
– рецидив криптококкового
менингита у пациентов с высоким риском рецидива
– рецидив кандидоза
ротоглотки или пищевода у пациентов, инфицированных ВИЧ, входящих в группу
высокого риска возникновения рецидива
– для уменьшения частоты
обострений у пациентов с рецидивирующим вагинальным кандидозом (4 или более
обострений в год)
– профилактика кандидозных
инфекций у пациентов с продолжительной нейтропенией (например, пациенты с
злокачественными гематологическими заболеваниями, получающие химиотерапию, или
пациенты, перенесшие трансплантацию костного мозга)
Детям в возрасте от 6 лет и подросткам в возрасте до 18
лет:
– лечение кандидоза
слизистых оболочек (кандидоз ротоглотки, пищевода), инвазивного кандидоза,
криптококкового менингита и профилактики кандидозных инфекций у пациентов с
ослабленным иммунитетом
– применение в качестве
поддерживающей терапии для предотвращения рецидива криптококкового менингита у
детей с высоким риском рецидива.
Лечение может
начинаться еще до тех пор, пока станут известны культуры возбудителей или
результаты других лабораторных исследований; однако, тогда, когда данные
результаты станут известны, антибактериальная терапия должна быть
скорректирована соответствующим образом.
Следует учитывать официальные руководства по надлежащему использованию
противогрибковых средств.
Противопоказания
– повышенная чувствительность к лекарственному
средству или близким по структуре азольным соединениям, а также вспомогательным
веществам лекарственного средства
– совместное применение с терфенадином, в
случае если доза флуконазола превышает 400 мг/сут
– совместный прием флуконазола и цизаприда,
астемизола, эритромицина, пимозида, хинидина, галофантрина, а также других
средств, удлиняющих интервал QT на ЭКГ и метаболизирующихся через систему цитохрома
CYP3A4 (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особые
указания»)
- противопоказано лицам с наследственной непереносимостью
фруктозы, дефицитом фермента Lapp-лактазы, мальабсорбцией глюкозы-галактозы
- детский возраст до 6 лет
Необходимые меры предосторожности при применении
С осторожностью: болезни печени и почек, беременность.
Взаимодействия с другими лекарственными препаратами
Однократное
или многократное применение флуконазола в дозе 50 мг не влияет на метаболизм
феназона (Антипирина) при их одновременном применении.
Одновременное применение
флуконазола со следующими
препаратами противопоказано:
Цизаприд: при одновременном применении флуконазола
и цизаприда возможны нежелательные реакции со стороны сердца, в т.ч. аритмия
желудочковая тахисистолическая типа «пируэт» (torsade de pointes).
Применение флуконазола в дозе 200 мг 1 раз в сутки и цизаприда в дозе 20 мг 4
раза в сутки приводит к выраженному увеличению плазменных концентраций
цизаприда и увеличению интервала QT на ЭКГ. Одновременное применение цизаприда и флуконазола
противопоказано.
Терфенадин: при одновременном применении
азольных противогрибковых средств и терфенадина возможно возникновение
серьезных аритмий в результате увеличения интервала QT. При применении флуконазола в
дозе 200 мг/сут увеличения интервала QT не установлено, однако, применение флуконазола в дозах 400
мг/сут и выше вызывает значительное увеличение концентрации терфенадина в
плазме крови. Одновременное применение флуконазола в дозах 400 мг/сут и более с
терфенадином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Лечение флуконазолом
в дозах менее 400 мг/сут в сочетании с терфенадином следует проводить под
тщательным контролем.
Астемизол: одновременное применение
флуконазола с астемизолом или другими препаратами, метаболизм которых
осуществляется системой цитохрома Р450, может сопровождаться повышением
сывороточных концентраций этих средств. Повышенные концентрации астемизола в
плазме крови могут приводить к удлинению интервала QT и в некоторых случаях к развитию
аритмии желудочковой тахисистолической типа «пируэт» (torsade de pointes).
Одновременное применение астемизола и флуконазола противопоказано.
Пимозид: несмотря на то, что не
проводилось соответствующих исследований in vitro или
in vivo, одновременное применение флуконазола и
пимозида может приводить к угнетению метаболизма пимозида. В свою очередь
повышение плазменных концентраций пимозида может приводить к удлинению
интервала QT и в
некоторых случаях к развитию аритмии желудочковой тахисистолической типа
«пируэт» (torsade de pointes). Одновременное применение пимозида и
флуконазола противопоказано.
Хинидин: несмотря на то, что не
проводилось соответствующих исследований in vitro или
in vivo, одновременное применение флуконазола и
хинидина может также приводить к угнетению метаболизма хинидина. Применение
хинидина связано с удлинением интервала QT и в некоторых случаях с развитием аритмии желудочковой
тахисистолической типа «пируэт» (torsade de pointes). Одновременное применение
хинидина и флуконазола противопоказано.
Эритромицин: одновременное применение
флуконазола и эритромицина потенциально приводит к повышенному риску развития
кардиотоксичности (удлинение интервала QT, torsade de pointes) и, вследствие этого, внезапной
сердечной смерти. Одновременное применение флуконазола и эритромицина
противопоказано.
Не рекомендуется использовать
следующие лекарственные средства:
Галофантрин: флуконазол может увеличивать
концентрацию галофантрина в плазме крови в связи с ингибированием изофермента CYP3A4. Возможно развитие аритмии желудочковой
тахисистолической типа «пируэт» (torsade de pointes) при одновременном применении с
флуконазолом, как и с другими противогрибковыми препаратами азолового ряда,
поэтому совместное применение их не рекомендуется.
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с
флуконазолом:
Амиодарон: Применение амиодарона
ассоциировалось с удлинением интервала QT. Следует соблюдать осторожность при
одновременном применении флуконазола и амиодарона, в особенности при
приеме высокой дозы флуконазола (800 мг).
Следует соблюдать осторожность
и, возможно, корректировать дозы при одновременном применении следующих
препаратов и флуконазола:
Препараты, влияющие на флуконазол:
Гидрохлоротиазид: многократное применение
гидрохлоротиазида одновременно с флуконазолом приводит к увеличению
концентрации флуконазола в плазме крови на
40%. Эффект такой степени выраженности не требует изменения режима
дозирования флуконазола у пациентов, получающих одновременно диуретики, однако
врачу следует это учитывать.
Рифампицин: одновременное применение
флуконазола и рифампицина приводит к снижению AUC на 25% и длительности периода
полувыведения флуконазола на 20%. У пациентов,
одновременно принимающих рифампицин,
необходимо учитывать целесообразность увеличения дозы флуконазола.
Препараты, на которые влияет флуконазол:
Флуконазол
является умеренным ингибитором изоферментов 2С9 и ЗА4 цитохрома Р450 (CYP). Флуконазол также является
ингибитором изофермента CYP2C19. Кроме
того, помимо перечисленных далее эффектов, существует риск повышения в плазме
крови концентрации и других лекарственных средств, метаболизируемых
изоферментами CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 при
одновременном применении с флуконазолом. В связи с этим, следует соблюдать
осторожность при одновременном применении перечисленных препаратов, а при
необходимости подобных комбинаций пациенты должны находиться под тщательным
медицинским наблюдением. Следует учитывать, что ингибирующий эффект флуконазола
сохраняется в течение 4-5 дней после отмены препарата в связи с длительным
периодом полувыведения.
Алфентанил: отмечается уменьшение клиренса и
объема распределения, увеличение периода полувыведения
алфентанила. Возможно, это
связано с ингибированием изофермента CYP3A4 флуконазолом. Может потребоваться коррекция дозы алфентанила.
Амитриптилин, нортриптилин: увеличение эффекта. Концентрацию
5-нортриптилина и/или S-амитриптилина можно измерить в начале комбинированной терапии с флуконазолом и
через неделю после начала. При необходимости следует корректировать дозу амитриптилина/нортриптилина.
Амфотерипин
В: в
исследованиях на мышах (в том числе, с иммуносупрессией) были отмечены
следующие результаты: небольшой аддитивный противогрибковый эффект при
системной инфекции, вызванной С.
albicans, отсутствие взаимодействия при
внутричерепной инфекции, вызванной Cryptococcus neoformans и антагонизм при системной инфекции,
вызванной A. fumigatus. Клиническое значение данных результатов не
ясно.
Антикоагулянты: как и другие противогрибковые
средства (производные азола), флуконазол, при одновременном применении с
варфарином, повышает протромбиновое время (на 12%), в связи с чем, возможно
развитие кровотечений (гематомы, кровотечения из носа и желудочно-кишечного
тракта, гематурия, мелена). У пациентов, получающих антикоагулянты кумаринового
и индандионового ряда и флуконазол, необходимо постоянно контролировать
протромбиновое время в период терапии и в течение 8 дней после одновременного
применения. Также следует оценить целесообразность коррекции дозы данных
антикоагулянтов.
Азитромицин: при одновременном применении
внутрь флуконазола в однократной дозе 800 мг с азитромицином в однократной дозе
1200 мг выраженного фармакокинетического взаимодействия между обоими
препаратами не установлено.
Бензодиазепины
(короткого действия): после приема внутрь мидазолама, флуконазол существенно
увеличивает концентрацию мидазолама и психомоторные эффекты, причем это влияние
более выражено после приема флуконазола внутрь, чем при его применении
внутривенно. При необходимости сопутствующей терапии бензодиазепинами
пациентов, принимающих флуконазол, следует наблюдать с целью оценки
целесообразности соответствующего снижения дозы бензодиазепина.
При
одновременном применении однократной дозы триазолама, флуконазол увеличивает AUC триазолама приблизительно на 50%, Сmах - на 20-32% и период полувыведения на 25-50% благодаря угнетению
метаболизма триазолама. Может понадобиться коррекция дозы триазолама.
Карбамазепин: флуконазол угнетает метаболизм
карбамазепина и повышает сывороточную концентрацию карбамазепина на 30%.
Необходимо учитывать риск развития токсичности карбамазепина. Следует оценить
необходимость коррекции дозы карбамазепина в зависимости от
концентрации/эффекта.
Блокаторы
кальциевых каналов:
некоторые антагонисты кальциевых каналов (нифедипин, иерадипин, амлодипин,
верапамил и фелодипин)
метаболизируются изоферментом CYP3A4. Флуконазол увеличивает системную экспозицию антагонистов
кальциевых каналов. Рекомендован контроль развития побочных эффектов.
Невирапин: совместный прием флуконазола и
невирапина увеличивает приблизительно на 100% экспозицию невирапина по
сравнению с контрольными данными по отдельному применению невирапина. Из-за
риска повышенного выделения невирапина при сопутствующем применении
лекарственных препаратов необходимы некоторые предосторожности и тщательное
наблюдение за пациентами.
Циклоспорин: у пациентов с трансплантированной ночкой, применение флуконазола
в дозе 200 мг/сут приводит к медленному повышению концентрации циклоспорина.
Однако при многократном применении флуконазола в дозе 100 мг/сут изменения
концентрации циклоспорина у реципиентов костного мозга не наблюдалось. При
одновременном применении флуконазола и циклоспорина рекомендуется
контролировать концентрацию циклоспорина в крови.
Циклофосфамид: при одновременном применении
циклофосфамида и флуконазола отмечается увеличение сывороточных концентраций
билирубина и креатинина. Данная комбинация допустима с учетом риска увеличения
концентраций билирубина и креатинина.
Фентанил: имеется сообщение об одном
летальном исходе, возможно связанном с одновременным применением фентанила и
флуконазола. Предполагается, что нарушения связаны с интоксикацией фентанилом.
Было показано, что флуконазол значительно удлиняет время выведения фентанила.
Следует учитывать, что повышение концентрации фентанила может привести к
угнетению дыхательной функции.
Ингибиторы
ГМГ-КоА-редуктазы:
при одновременном применении флуконазола с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы,
метаболизируемыми изоферментом CYP3A4 (такими
как, аторвастатин и симвастатин) или изоферментом CYP2D6 (такими как, флувастатин), риск развития
миопатии и рабдомиолиза увеличивается. В случае необходимости одновременной
терапии указанными препаратами, следует наблюдать пациентов с целью выявления
симптомов миопатии и рабдомиолиза. Необходимо контролировать концентрацию
креатининкиназы. В случае значительного увеличения концентрации креатининкиназы
или если диагностируется или имеется подозрение на развитие миопатии или
рабдомиолиза, терапию ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить.
Ибрутиниб: умеренные ингибиторы изофермента
CYP3A4, такие как флуконазол, увеличивают
концентрацию ибрутиниба в плазме и могут повышать риск токсичности. Если
применения препаратов в комбинации не удается избежать, необходимо уменьшить дозу
ибрутиниба, как указано в инструкции по медицинскому применению ибрутиниба, и
обеспечить тщательное клиническое наблюдение.
Лозартан: флуконазол угнетает метаболизм
лозартана до его активного метаболита (Е-31 74), который отвечает за большую
часть эффектов, связанных с антагонизмом ангиотензин-II рецепторов. Необходим
регулярный контроль артериального давления.
Метадон: флуконазол может увеличивать
плазменную концентрацию метадона. Может понадобиться коррекция дозы метадона.
Нестероидные противовоспалительные
препараты (НПВП): Сmах и AUC
флурбипрофена увеличиваются на 23% и 81%, соответственно. Аналогично Сmах
и AUC фармакологически активного
изомера [S-(+)-ибупрофен]
повышались на 15% и 82%, соответственно при одновременном применении
флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг). При одновременном применении
флуконазола в дозе 200 мг/сут и целекоксиба в дозе 200 мг Сmax и AUC целекоксиба увеличиваются на 68% и 134%
соответственно. В данной комбинации возможно снижение дозы целекоксиба вдвое.
Несмотря на отсутствие
целенаправленных исследований флуконазол может увеличивать системную экспозицию
других НПВП, метаболизируемых изоферментом CYP2C9 (например, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак).
Может понадобиться коррекция дозы НПВП.
При одновременном применении НПВП и
флуконазола пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением с
целью выявления и контроля нежелательных явлений и проявления токсичности,
связанных с НПВП.
Олапариб: умеренные ингибиторы
изофермента CYP3A4, такие как флуконазол, повышают
концентрацию олапариба в плазме крови. Их одновременное применение не
рекомендовано. Если невозможно избежать одновременного применения, необходимо
сократить дозу олапариба до 200 мг два раза в сутки.
Пероральные контрацептивы: при
одновременном применении комбинированного перорального контрацептива с
флуконазолом в дозе 50 мг существенного влияния на уровень гормонов не установлено,
тогда как при ежедневном применении 200 мг флуконазола AUC этинилэстрадиола и
левоноргестрела увеличиваются на 40% и 24% соответственно, а при применении
300 мг флуконазола один раз в неделю AUC этинилэстрадиола и норэтиндрона возрастают на 24% и 13%
соответственно. Таким образом, многократное применение флуконазола в указанных
дозах вряд ли может оказать влияние на эффективность комбинированного
перорального противозачаточного средства.
Фенитоин: одновременное
применение флуконазола и фенитоина может сопровождаться клинически значимым
повышением концентрации фенитоина. В случае необходимости одновременного
применения обоих препаратов следует контролировать концентрацию фенитоина и
соответствующим образом скорректировать его дозу с целью обеспечения
терапевтической концентрации в сыворотке крови.
Ивакафтор: при одновременном
применении с ивакафтором, стимулятором муковисцидозного регулятора
трансмембранной проводимости (CFTR), наблюдалось увеличение экспозиции ивакафтора в 3 раза и
экспозиции гидроксиметил-ивакафтора (Ml) в 1,9 раза. Пациентам, одновременно принимающим умеренные
ингибиторы изофермента CYP3A, такие как
флуконазол и эритромицин, рекомендуется снижение дозы ивакафтора до 150 мг один
раз в сутки.
Преднизон: имеется сообщение о
развитии острой недостаточности коры надпочечников у пациента после
трансплантации печени на фоне отмены приема флуконазола после трехмесячного
курса терапии. Предположительно, прекращение терапии флуконазолом вызвало
повышение активности изофермента CYP3A4, что привело к увеличенному метаболизму преднизона.
Пациенты, получающие комбинированную
терапию преднизоном и флуконазолом должны находиться под тщательным медицинским
наблюдением при отмене приема флуконазола с целью оценки состояния коры
надпочечников.
Рифабутин: одновременное
применение флуконазола и рифабутина может привести к повышению сывороточных
концентраций последнего до 80%. При одновременном применении флуконазола и
рифабутина описаны случаи увеита. Пациентов, одновременно получающих рифабутин
и флуконазол, необходимо тщательно наблюдать.
Саквинавир: AUC повышается приблизительно на 50%, Сmax - на 55%, клиренс саквинавира уменьшается приблизительно на
50% в связи с ингибированием печеночного метаболизма изофермента CYP3A4 и ингибированием Р-гликопротеина. Может
понадобиться коррекция дозы саквинавира.
Сиролимус: повышение
концентрации сиролимуса в плазме крови, предположительно в связи с
ингибированием метаболизма сиролимуса через угнетение изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина. Данная комбинация
может применяться с соответствующей коррекцией дозы сиролимуса в зависимости от
эффекта/концентрации.
Препараты сульфонилмочевины:
флуконазол, при одновременном применении, приводит к увеличению периода
полувыведения пероральных препаратов сульфонилмочевины (хлорпропамида,
глибенкламида, глипизида и толбутамида). Больным сахарным диабетом можно
назначать совместное применение флуконазола и пероральных препаратов
сульфонилмочевины, но при этом следует учитывать возможность развития
гипогликемии, кроме того, необходим регулярный контроль глюкозы крови и, при
необходимости, коррекция дозы препаратов сульфонилмочевины.
Такролимус: одновременное
применение флуконазола и такролимуса (внутрь) приводит к повышению сывороточных
концентраций последнего в 5 раз за счет ингибирования метаболизма такролимуса,
происходящего в кишечнике посредством изофермента CYP3A4. Значительных изменений фармакокинетики
препаратов не отмечено при применении такролимуса внутривенно. Описаны случаи
нефротоксичности. Пациентов, одновременно принимающих такролимус внутрь и
флуконазол, следует тщательно наблюдать. Дозу такролимуса следует
корректировать в зависимости от степени повышения его концентрации в крови.
Теофиллин: при одновременном
применении с флуконазолом в дозе 200 мг в течение 14 дней средняя скорость
плазменного клиренса теофиллина снижается на 18%. При назначении флуконазола
пациентам, принимающим теофиллин в высоких дозах, или пациентам с повышенным
риском развития токсического действия теофиллина, следует наблюдать за
появлением симптомов передозировки теофиллина и, при необходимости,
скорректировать терапию соответствующим образом.
Тофацитиниб: экспозиция
тофацитиниба увеличивается при его совместном применении с препаратами, которые
являются одновременно умеренными ингибиторами изоферментов CYP3A4 и CYP2C19 (например, флуконазол). Возможно, может понадобиться коррекция
дозы тофацитиниба.
Толваптан: экспозиция
толваптана значительно увеличивается (AUC на 200%, Сmax на 80%) при совместном применении
толваптана, субстрата CYP3A4, и
флуконазола, умеренного ингибитора CYP3A4. При этом существует риск значительного увеличения частоты
развития нежелательных явлений, в частности, таких как повышенный диурез,
дегидратация и острая почечная недостаточность. При одновременном применении
данных препаратов следует уменьшить дозу толваптана и внимательно наблюдать за
состоянием пациента.
Алкалоид барвинка: несмотря на
отсутствие целенаправленных исследований, предполагается, что флуконазол может
увеличивать концентрацию алкалоидов барвинка (например, винкристина и
винбластина) в плазме крови и, таким образом, приводить к нейротоксичности,
что, возможно, может быть связано с угнетением изофермента CYP3A4.
Витамин А: имеется сообщение об
одном случае развития нежелательных реакций со стороны центральной нервной
системы (ЦНС) в виде псевдоопухоли мозга при одновременном применении полностью
транеретиноевой кислоты и флуконазола, которые исчезли после отмены
флуконазола. Применение данной комбинации возможно, но следует помнить о
возможности возникновения нежелательных реакций со стороны ЦНС.
Зидовудин: при одновременном
применении с флуконазолом отмечается повышение Сmax и AUC зидовудина на 84% и 74%,
соответственно. Данный эффект, вероятно, обусловлен снижением метаболизма
последнего до его главного метаболита. До и после терапии с применением
флуконазола в дозе 200 мг/сут в течение
15 дней больным СПИДом и ARC (комплекс, связанный со СПИДом) установлено значительное
увеличение AUC зидовудина
(20%).
За
пациентами, получающими такую комбинацию, следует наблюдать с целью выявления
побочных эффектов зидовудина.
Ворикопазол (ингибитор изоферментов
CYP2C9. CYP2C19 и CYP3A4): одновременное применение вориконазола (по
400 мг 2 раза в сутки в первый день, затем по 200 мг два раза в сутки в течение
2,5 дней) и флуконазола (400 мг в первый день, затем по 200 мг в сутки в
течение 4 дней) у 8 здоровых испытуемых мужского пола привело к увеличению Сmax
и AUC вориконазола на 57% и 79%,
соответственно. Было показано, что данный эффект сохраняется при уменьшении
дозы и/или уменьшении кратности приема любого из препаратов. Одновременное
применение вориконазола и флуконазола не рекомендуется.
Исследования взаимодействия
пероральных форм флуконазола при его одновременном приеме с пищей, циметидином,
антацидами, а также после тотального облучения тела для подготовки к пересадке
костного мозга показали, что эти факторы не оказывают клинически значимого
влияния на всасывание флуконазола.
Перечисленные взаимодействия установлены
при многократном применении флуконазола; взаимодействия с лекарственными
средствами в результате однократного приема флуконазола не известны.
Врачам следует учитывать, что
взаимодействие с другими лекарственными средствами специально не изучалось, но
оно возможно.
Специальные предупреждения
Сообщалось о случаях
суперинфекции, вызванной отличными от Candida albicans штаммами Candida,
которые часто обладают природной резистентностью к флуконазолу (например,
Candida krusei). В подобных случаях может потребоваться альтернативная
противогрибковая терапия.
Во время беременности применения
флуконазола следует избегать, за исключением случаев тяжелых и потенциально
угрожающих жизни грибковых инфекций, когда ожидаемая польза лечения для матери
превышает возможный риск для плода. Необходимо рассмотреть эффективные методы
контрацепции у женщин детородного возраста в течение всего периода лечения и
приблизительно в течение недели (5-6 периодов полувыведения) после принятия
последней дозы препарата (см. раздел «Фертильность, беременность и период
лактации»).
В редких случаях применение
флуконазола сопровождалось токсическими изменениями печени, в том числе с
летальным исходом, главным образом, у пациентов с серьезными сопутствующими
заболеваниями. В случае гепатотоксических эффектов, связанных с применением
флуконазола, не отмечено их явной зависимости от общей суточной дозы препарата,
длительности терапии, пола и возраста пациента. Гепатотоксическое действие
препарата обычно было обратимым; признаки его исчезали после прекращения
терапии. Пациентам, у которых во время лечения препаратом нарушаются показатели
функции печени, необходимо наблюдать с целью выявления признаков более
серьезного поражения печени. При появлении клинических признаков или симптомов поражения
печени, которые могут быть связаны с применением флуконазола, препарат следует
отменить.
Как и при применении других
азолов, флуконазол в редких случаях может вызывать анафилактические реакции.
Во время лечения флуконазолом у
пациентов в редких случаях развивались эксфолиативные поражения кожи, такие как
синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Больные СПИДом
более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих
препаратов. При появлении у пациента во время лечения поверхностной грибковой
инфекции сыпи, которую можно связать с применением флуконазола, препарат
следует отменить. При появлении сыпи у пациентов с инвазивными или системными
грибковыми инфекциями их следует тщательно наблюдать и отменить препарат при
появлении буллезных поражений или многоформной экссудативной эритемы.
Одновременное применение флуконазола в дозах менее 400 мг/сут и терфенадина
следует проводить под тщательным контролем (см. раздел «Взаимодействие с
другими лекарственными препаратами»).
Как и другие азолы, флуконазол
может вызывать увеличение интервала QT на ЭКГ. Флуконазол вызывает увеличение
интервала QT посредством ингибирования тока калиевых каналов внутреннего
выпрямления. Увеличение интервала QT, вызванное другими лекарственными
препаратами (такими как амиодарон), может быть усилено ингибиторами изофермента
ЗА4 цитохрома Р450 (CYP) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными
препаратами»). При применении флуконазола увеличение интервала QT и мерцание
или трепетание желудочков отмечали очень редко у пациентов с тяжелыми
заболеваниями с множественными факторами риска, такими как органические
заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и способствующая развитию
подобных нарушений сопутствующая терапия. Повышенный риск развития угрожающей
жизни желудочковой аритмии и полиморфной желудочковой тахикардии может
возникнуть у пациентов с гипокалиемией и прогрессирующей сердечной
недостаточностью. Поэтому таким пациентам с потенциально проаритмическими
состояниями применять флуконазол следует с осторожностью.
Пациентам с заболеваниями печени,
сердца и почек перед применением препарата рекомендуется проконсультироваться с
врачом. При применении флуконазола 150 мг по поводу вагинального кандидоза
пациенты должны быть предупреждены, что улучшение симптомов обычно наблюдается
через 24 ч, но для их полного исчезновения иногда требуется несколько дней. При
сохранении симптомов в течение нескольких дней, следует обратиться к врачу.
Доказательства эффективности
флуконазола при лечении других видов эндемичных микозов, таких как
паракокцидиоидомикоз, споротрихоз и гистоплазмоз ограничены, что не позволяет
определить конкретные рекомендации по дозированию. Флуконазол является
умеренным ингибитором изофермента CYP2C9 и умеренным ингибитором изофермента
CYP3A4. Флуконазол также является ингибитором изофермента CYP2C19. При
одновременной терапии лекарственными препаратами с узким терапевтическим
профилем, метаболизирующимися изоферментами CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4,
рекомендуется соблюдать осторожность (см. раздел «Взаимодействие с другими
лекарственными препаратами).
Сообщалось о развитии
недостаточности коры надпочечников у пациентов, получающих терапию другими
азолами (например, кетоконазолом). У пациентов, получающих флуконазол,
наблюдались обратимые случаи недостаточности коры надпочечников.
Беременность и период лактации
Беременность
Результаты обсервационного исследования показали
повышенный риск спонтанных абортов у женщин, принимающих флуконазол во время
первого триместра беременности.
Описаны случаи множественных врожденных пороков
развития у новорожденных (включая брахицефалию, дисплазию ушных раковин,
чрезмерное увеличение переднего родничка, искривление бедра, плечелоктевой
синостоз), матери которых в течение трех и более месяцев принимали флуконазол в
высоких дозах (400-800 мг/сут) для лечения кокцидиоидомикоза, хотя
причинно-следственная связь этих случаев с приемом флуконазола неясна.
Данные нескольких тысяч беременных женщин, получавших
кумулятивную дозу флуконазола ≤ 150 мг, введенную в первом триместре, не показывают
увеличения общего риска пороков развития плода. В одном крупном наблюдательном
когортном исследовании воздействие перорального флуконазола в первом триместре
было связано с небольшим повышенным риском развития пороков развития
опорно-двигательного аппарата, что соответствует примерно 1 дополнительному
случаю на 1000 женщин, получавших кумулятивное лечение дозы ≤150 мг по
сравнению с женщинами, получавшими топические азолы, и примерно в 4
дополнительных случаях на 1000 женщин, получавших кумулятивные дозы свыше 450
мг. Скорректированный относительный риск составил 1,29 (95% ДИ 1,05–1,58) для
150 мг перорального флуконазола и 1,98 (95 % ДИ 1,23-3,17) для доз более 450 мг флуконазола.
Флуконазол в стандартных дозах и для краткосрочного лечения
не должен использоваться при беременности, за исключением случаев, когда
ожидаемая польза существенно превышает риск.
Флуконазол в высоких дозах и/или для
длительного применения не следует использовать во время беременности, за
исключением случаев потенциально жизнеугрожающих инфекций.
Лактация
Флуконазол проникает в грудное молоко, при
этом его концентрация в грудном молоке ниже, чем в плазме крови. Можно
продолжать грудное вскармливание после разового применения флуконазола в
стандартной дозе 200 мг или меньше. Не рекомендуется кормить грудью при
многократном применении флуконазола или при его применении в высоких дозах.
Фертильность
Флуконазол не оказывал влияние на
фертильность.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и потенциально опасными механизмами
Исследования влияния препарата на способность к вождению автотранспорта
и обслуживанию механического оборудования не проводились.
Однако следует учитывать возможность развития головокружения или
судорог при применении препарата. При развитии любого из этих симптомов не следует
садиться за руль автомобиля и не следует приступать к работе с механическим
оборудованием.
Рекомендации по применению
Режим дозирования
Капсулы принимают внутрь целиком,
вне зависимости от приема пищи.
Суточная доза зависит от природы и тяжести грибковой инфекции и определяется
индивидуально. Длительность лечения зависит от клинического и микологического
эффекта.
Неверно подобранная длительность лечения может привести к развитию рецидива
инфекции.
Взрослые
| Показания | Дозы | Продолжительность лечения | |
| Криптококкоз |
Лечение
криптококкового
менингита |
Нагрузочная
доза: 400 мг в первый день
Последующие дозы: от 200 мг до 400 мг в сутки |
Как правило, в
течение не менее 6-8 недель
В случае угрожающих жизни инфекционных заболеваний дневная доза может быть увеличена до 800 мг |
| Поддерживающая терапия для предотвращения рецидива криптококкового менингита у пациентов с высоким риском рецидива | 200 мг в сутки | Без ограничений, в суточной дозе 200 мг | |
| Кокцидиоидомикоз | От 200 мг до 400 мг | От 11 до 24 месяцев или дольше, в зависимости от состояния пациента. При некоторых инфекциях, особенно при менингите, доза может быть увеличена до 800 мг в сутки | |
| Инвазивный кандидоз |
Нагрузочная
доза: 800 мг в первый день
Последующие дозы: 400 мг в сутки |
Как правило, терапию кандидемии рекомендуется продолжать в течение 2 недель после получения отрицательного результата анализа крови на наличие грибковой инфекции и исчезновения клинических признаков и симптомов, присущих кандидемии | |
|
Лечение
кандидоза слизистых
оболочек |
Кандидоз ротоглотки |
Нагрузочная
доза: от 200 мг до 400 мг в первый
день
Последующие дозы: от 100 мг до 200 мг в сутки |
От 7 до 21 дня
(до исчезновения симптомов кандидоза ротоглотки)
У пациентов с сильно ослабленным иммунитетом может быть использован более длительный период лечения |
| Кандидоз пищевода |
Нагрузочная
доза: от 200 мг до 400 мг в первый
день
Последующие дозы: от 100 мг до 200 мг в сутки |
От 14 до 30
дней (до исчезновения симптомов кандидоза пищевода).
У пациентов с сильно ослабленным иммунитетом период лечения может быть удлинен |
|
| Кандидурия | От 200 мг до 400 мг в сутки | От 7 до 21 дня. У пациентов с сильно ослабленным иммунитетом период лечения может быть удлинен | |
| Хронический атрофический кандидоз | 50 мг в сутки | 14 дней | |
| Хронический кандидоз, поражающий кожу и слизистые оболочки | От 50 мг до 100 мг в сутки | До 28 дней. Период лечения может быть удлинен в зависимости от серьезности инфекции либо сопутствующего инфекции снижения иммунного статуса | |
| Профилактика рецидивов кандидоза слизистой оболочки у пациентов, инфицированных ВИЧ, входящих в группу высокого риска возникновения рецидива | Кандидоз ротоглотки | От 100 мг до 200 мг в сутки или 200 мг три раза в неделю | Срок применения препарата у пациентов с хроническим иммунодепрессивным состоянием не ограничен |
| Кандидоз пищевода | От 100 мг до 200 мг в сутки или 200 мг три раза в неделю | Срок применения препарата у пациентов с хроническим иммунодепрессивным состоянием не ограничен | |
| Генитальный кандидоз |
Острый
вагинальный кандидоз
Кандидозный баланит |
150 мг | Однократно |
| Лечение и профилактика обострений у пациентов с рецидивирующим вагинальным кандидозом (4 или более обострений в год) | По 150 мг каждые три дня, всего 3 дозы (в 1, 4 и 7 день), в дальнейшем принимают поддерживающую дозу 150 мг один раз в неделю | Поддерживающая доза: 6 месяцев | |
| Дерматомикозы |
Дерматофития
стоп
Дерматомикоз туловища Дерматомикоз паховой области Инфекции, вызванные грибами рода Candida |
150 мг один раз в неделю или 50 мг один раз в сутки | От 2 до 4 недель, дерматофития стоп может потребовать лечения вплоть до 6 месяцев |
| Отрубевидный лишай | От 300 мг до 400 мг один раз в неделю | От 1 до 3 недель | |
| 50 мг один раз в сутки | От 2 до 4 недель | ||
| Дерматофитный онихомикоз | 150 мг один раз в неделю | Лечение должно продолжаться вплоть до замещения инфицированного ногтя (до вырастания неинфицированного ногтя). До вырастания новой ногтевой пластины на пальцах рук и стоп в норме требуется 3-6 и 6-12 месяцев, соответственно. Однако скорость роста может широко варьироваться в зависимости от особенностей организма и от возраста. После успешного лечения длительных хронических инфекций, иногда ногти могут оставаться искривленными | |
| Профилактика кандидозных инфекций у пациентов с продолжительной нейтропенией | От 200 мг до 400 мг | Лечение следует начинать за несколько дней до предполагаемого наступления нейтропении и продолжать в течение 7 дней после нормализации уровня нейтрофилов, после достижения уровня нейтрофилов 1000 клеток в мм3 | |
Пациенты пожилого возраста
Доза препарата должна быть скорректирована с учетом
почечной функции пациента.
Почечная недостаточность
В случае однократного приема коррекция дозы не требуется.
У пациентов с почечной недостаточностью (в том числе у пациентов детского
возраста), у которых планируется терапия с многократным приемом флуконазола,
начальная доза препарата, основанная на рекомендованной суточной дозе для
конкретного показания, должна составлять от 50 мг до 400 мг. После начальной нагрузочной
дозы, дневная доза (в соответствии с показаниями) должна быть рассчитана на
основании информации в приведенной ниже таблице:
| Клиренс креатинина (мл/мин) | Процент рекомендованной дозы |
| >50 | 100% |
| ≤50 (без диализа) | 50% |
| Постоянный диализ | 100% после каждого диализа |
Пациенты, находящиеся на постоянном диализе,
должны получать 100% рекомендованной дозы после каждого диализа. В те дни,
когда диализ не проводится, пациенты должны получать сниженную в соответствии с
их уровнем клиренса креатинина дозу препарата.
Печеночная недостаточность
Недостаточно информации о применении препарата у
пациентов с нарушением функции печени, поэтому следует соблюдать осторожность
при назначении флуконазола пациентам с печеночной недостаточностью.
Дети младшего и старшего возраста (от 6 до 12
лет)
Максимальная суточная доза для детей не должна превышать
400 мг.
Аналогично инфекциям у взрослых, длительность терапии
должна основываться на клиническом ответе и чувствительности грибковой инфекции
к препарату. Препарат следует принимать один раз в сутки.
Фармакокинетика флуконазола у пациентов детского возраста
с почечной недостаточностью не изучалась.
| Показание | Дозы | Рекомендации |
| Кандидоз слизистых оболочек |
Начальная доза: 6 мг/кг
Последующие дозы: 3 мг/кг один раз в сутки |
Начальная доза может быть принята в первый день для более быстрого достижения устойчивых уровней препарата в крови |
|
Инвазивный
кандидоз
Криптококковый менингит |
Доза: от 6 до 12 мг/кг один раз в сутки | В зависимости от тяжести заболевания |
| Поддерживающая терапия для предотвращения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском рецидива | Доза: 6 мг/кг один раз в сутки | В зависимости от тяжести заболевания |
| Профилактика кандидоза у пациентов с иммунодепрес-сивным состоянием | Доза: от 3 до 12 мг/кг один раз в сутки | В зависимости от степени и длительности индуцированной нейтропении |
Подростки (от 12 до 18 лет)
В зависимости от массы и пубертатного развития,
необходимо определить, какой режим дозирования (взрослым или детям) наиболее
подходит для конкретного пациента. Клинические данные свидетельствуют о том,
что у детей флуконазол выводится быстрее, чем у взрослых. Для получения
сопоставимого системного воздействия доза 100 мг, 200 мг и 400 мг у взрослых
должна соответствовать дозе 3 мг/кг, 6
мг/кг и 12 мг/кг у детей.
Безопасность и эффективность
применения препарата у детей для лечения генитального кандидоза не установлена.
В случае, если требуется лечение генитального кандидоза у подростков (от 12 до
18 лет), препарат следует назначать согласно режиму дозирования, который
используется для взрослых пациентов.
Передозировка
Имеются сообщения о передозировке, сопровождавшейся
галлюцинациями и параноидальным поведением.
В случае передозировки может быть достаточно
проведения симптоматической терапии (в том числе поддерживающих мер и промывания
желудка).
Флуконазол выводится в основном с мочой, поэтому
форсированный диурез, вероятно, может ускорить его выведение. Сеанс гемодиализа
длительностью 3 часа снижает уровень флуконазола в плазме
крови примерно на 50%.
Рекомендуется
обращаться за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа
применения лекарственного препарата
Побочное действие
Побочные действия классифицированы по частоте следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1 000 до <1/100); редко (≥1/10 000 до <1/1 000); очень редко (<1/10 000), неизвестно (невозможно оценить на основе имеющихся данных).
| Система органов | Часто | Нечасто | Редко | Неизвестно |
| Со стороны системы крови и лимфатической системы | Анемия | Агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения | ||
| Нарушения со стороны иммунной системы | Анафилаксия | |||
| Нарушения метаболизма и расстройства питания | Снижение аппетита |
Гиперхолестеринемия,
гипертриглицеридемия,
гипокалиемия |
||
| Психические расстройства | Сонливость, бессоница | |||
| Нарушения со стороны нервной системы | Головная боль | Конвульсии, парестезия, головокружение, извращение вкуса | Тремор | |
| Нарушения со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата | Головокружение | |||
| Нарушения со стороны сердечной системы | Пируэтная желудочковая тахикардия, увеличение интервала QT | |||
| Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта | Боли в животе, рвота, тошнота, диарея | Запоры, нарушение пищеварения, чувство вздутия живота, сухость во рту | ||
| Нарушения гепатобилиарной системы | Увеличение активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы в крови | Холестаз, желтуха, увеличение концентрации билирубина | Печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярный некроз, гепатит, гепатоцеллюлярные повреждения | |
| Заболевания кожи и подкожной ткани | Сыпь | Медикаментозная сыпь*, крапивница, зуд, гипергидроз, аллергические реакции замедленного типа** | Токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, эксфолиативный дерматит, отек Квинке, отек лица, алопеция. | Лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями |
| Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани | Мышечные боли | |||
| Общие нарушения и реакции в месте введения | Повышенная утомляемость, плохое самочувствие, слабость, повышение температуры |
**в связи с наличием в препарате метилпарагидроксибензоата (Е 218) и пропилпарагидроксибензоата (Е 216).
Дети
Профиль и частота
развития нежелательных явлений и лабораторных отклонений, зафиксированных в
ходе клинических исследований у детей, за исключением случаев применения
препарата для лечения генитального кандидоза, сопоставимы с таковыми у
взрослых.
При возникновении нежелательных
лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому
работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям
(действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности
лекарственных препаратов
РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и
медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства
здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz
Форма выпуска и упаковка
1 капсула (для дозировки 150 мг) или 7 капсул (для дозировки 50 мг) в
контурной ячейковой упаковке из пленки поливинилхлоридной или пленки из
непластифицированного ПВХ и гибкой упаковки на основе алюминиевой фольги, или
фольги алюминиевой печатной лакированной, или материала комбинированного.
1 контурную ячейковую
упаковку вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и
русском языках помещают в пачку из картона.
Срок хранения
2 года
Не применять по истечении срока годности.
Условия хранения
Хранить в сухом, защищенном от света месте, при
температуре не выше 25ºС.
Хранить в недоступном для детей месте!
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Сведения
о производителе
Открытое акционерное общество «Борисовский завод медицинских препаратов»,
Республика Беларусь, Минская область, г.Борисов, ул.Чапаева 64,
тел/факс +375(177)734043
Е-mail: market@borimed.com
Держатель
регистрационного удостоверения
Открытое акционерное общество «Борисовский завод медицинских
препаратов», Республика Беларусь.г.
Борисов, ул. Чапаева, 64,
тел/факс +375(177)734043
Е-mail:market@borimed.com
Наименование, адрес и
контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организациина территории Республики Казахстан,
принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от
потребителей и ответственной за пострегистрационное наблюдение
за безопасностью лекарственного средства
Республика
Казахстан, 050026. г. Алматы, ул. Нурмакова 26/195, кв.39, ИП «МедФарм»,
тел/факс: +7 (727)
2911 198, тел: +7 777 7040709, +7 777 2306494
Е-mail: pvqa-bzmp-kz@mail.ru