Лекарственная форма
Капсулы 50 мг, 100 мг и 150 мг
Состав
Одна капсула содержит
активное вещество - флуконазол (в пересчете на 100 % вещество) – 50 мг, 100 мг, 150 мг,
вспомогательные вещества: кальция стеарат, натрия крахмалгликолят (тип А).
состав корпуса капсулы: патентованный синий V (Е 131), хинолиновый желтый (Е 104), титана диоксид (Е 171), желатин;
состав крышечки капсулы: азорубин, кармоизин (Е 122), титана диоксид (Е 171), желатин – для дозировки 50 мг;
азорубин, кармоизин (Е 122), индигокармин FD&C синий 2, титана диоксид (Е 171), желатин – для дозировки 100 мг;
патентованный синий V (Е 131), хинолиновый желтый (Е 104), желатин – для дозировки 150 мг.
Описание
Твердые желатиновые капсулы № 1, корпус бирюзового цвета, крышка розового цвета - для дозировки 50 мг; корпус бирюзового цвета, крышка синего цвета - для дозировки 100 мг; корпус бирюзового цвета, крышка зеленого цвета - для дозировки 150 мг.
Содержимое капсул – порошок белого или почти белого цвета, без запаха
Фармакотерапевтическая группа
Противогрибковые препараты для системного применения.
Производные триазола. Флуконазол.
Код АТХ J02AC01
Фармакологические свойства
Фармакокинетика.
Фармакокинетика флуконазола сходна при внутривенном введении и при приеме внутрь.
Всасывание
После приема внутрь флуконазол хорошо абсорбируется и его концентрация в плазме крови (и общая биодоступность) составляет более 90% его концентрации в плазме крови после внутривенного введения. Одновременный прием пищи не влияет на всасывание препарата при его пероральном применении. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 0,5-1,5 часа после приема препарата натощак. Концентрации флуконазола в плазме крови пропорциональны принятой дозе препарата. Равновесная концентрация (на уровне 90%) достигается к 4-5 дню лечения при многократном приеме препарата 1 раз в сутки. Прием препарата в 1-й день в нагрузочной дозе, в два раза превышающей среднюю суточную дозу, позволяет достичь равновесной концентрации (на уровне 90 %) ко 2-му дню лечения.
Распределение.
Кажущийся объем распределения приближается к общему содержанию воды в организме. Связывание флуконазола с белками плазмы крови низкое (11 – 12%).
Флуконазол хорошо проникает во все исследуемые жидкости организма. Концентрации флуконазола в слюне и мокроте сходны с его концентрациями в плазме крови. У пациентов с грибковым менингитом уровни флуконазола в спинномозговой жидкости составляют примерно 80 % от его уровней в плазме крови.
Биотрансформация
Флуконазол в незначительной степени подвергается метаболизму. При введении дозы, меченной радиоактивными изотопами, лишь 11% флуконазола экскретируется с мочой в измененном виде. Флуконазол является селективным ингибитором изоферментов СYР2С9 и СYРЗА4 (см. раздел «Взаимодействия с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия»), а также ингибитором изофермента СYР2С19.
Выведение
Период полувыведения флуконазола из плазмы составляет примерно 30 часов. Основным путем выведения препарата является почечная экскреция, причем примерно 80% принятой дозы обнаруживается в моче в неизменном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующие метаболиты не обнаружены.
Длительный период полувыведения препарата из плазмы крови позволяет принимать флуконазол однократно для лечения вагинального кандидоза и один раз в сутки или один раз в неделю для лечения других заболеваний.
Фармакокинетика при нарушении функции почек
У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (СКФ <20 мл/мин) период полувыведения препарата увеличивался с 30 до 98 часов. В связи с чем, этой категории пациентов необходимо снижать дозу препарата. Флуконазол удаляется путем гемодиализа и в меньшей степени - перитонеального диализа. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 часа снижает уровень флуконазола в плазме крови приблизительно на 50%.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
У детей были определены следующие фармакокинетические параметры флуконазола:
|
Возраст детей |
Доза (мг/кг) |
Период полувыведения (час) |
AUC (мкг. ч/мл) |
|
11 дней – 11 месяцев |
Одноразовая доза - 3 мг/кг |
23 |
110.1 |
|
9 месяцев – 13 лет |
Одноразовая доза - внутрь 2 мг/кг |
25.0 |
94.7 |
|
9 месяцев – 13 лет |
Одноразовая доза - внутрь 8 мг/кг |
19.5 |
362.5 |
|
5 лет-15 лет |
Многоразовая доза - 2 мг/кг |
17.4 |
67.4 |
|
5 лет-15 лет |
Многоразовая доза- 4 мг/кг |
15.2 |
139.1 |
|
5 лет-15 лет |
Многоразовая доза - 8 мг/кг |
17.6 |
196.7 |
|
Средний возраст 7 лет |
Многоразовая доза - внутрь 3 мг/кг |
15.5 |
41.6 |
У пожилых пациентов (65 лет и старше)
Значения фармакокинетических параметров у пожилых пациентов выше, чем у молодых пациентов. Совместный прием с диуретиками незначительно изменяет AUC или Cmax. Кроме того значения клиренса креатинина (74 мл/минуту), процента лекарства восстановленного в неизменном виде в моче (0-24 часа, 22%) и почечного клиренса флуконазола (0.124 мл/мин/кг) для пожилых больных обычно ниже, чем у молодых. Более высокие значения фармакокинетических параметров у пожилых пациентов, принимающих флуконазол, вероятно, связаны с пониженной почечной функцией, характерной для пожилого возраста.
Фармакодинамика.
Механизм действия
Флуконазол — это противогрибковый препарат группы триазолов. Основной механизм действия флуконазола заключается в ингибировании реакции 14α-ланостерол-деметилирования, (неотъемлемого этапа биосинтеза грибкового эргостерола), опосредуемой цитохромом Р450. Аккумуляция 14α-метилстеролов коррелирует с последующей потерей эргостерола мембраной грибковой клетки и может лежать в основе противогрибкового действия флуконазола. Установлено, что флуконазол обладает большей селективностью к грибковым ферментам цитохрома Р450, чем к различным системам ферментов цитохрома Р450 млекопитающих.
Применение флуконазола в дозе 50 мг/сутки в течение 28 дней не оказывало влияния на уровень тестостерона в плазме крови у мужчин или на уровень стероидов в плазме крови у женщин репродуктивного возраста. Флуконазол в дозе 200-400 мг/сутки не проявляет клинически значимого влияния на уровень эндогенных стероидов или ответа на стимуляцию АКТГ у здоровых добровольцев мужского пола. Исследования взаимодействия с антипирином продемонстрировали, что применение флуконазола в дозе 50 мг разово или многократно не влияет на метаболизм антипирина.
Чувствительность in vitro:
Флуконазол in vitro проявляет противогрибковую активность в отношении наиболее распространенных в клинической практике видов грибка рода Candida (включая С. albicans, С. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata демонстрирует широкий диапазон чувствительности к флуконазолу, тогда как C. krusei является к нему резистентной.
Флуконазол также проявляет активность in vitro в отношении Cryptococcus neoformans и Cryptococcus gattii, а также эндемичных плесневых грибков Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum и Paracoccidioides brasiliensis.
Зависимость параметров фармакокинетики и фармакодинамики
Согласно результатам экспериментальных исследований на животных, существует корреляция между значениями МИК и эффективностью в отношении экспериментальных моделей микозов, вызванных грибками рода Candida. По данным клинических исследований, существует практически линейная (практически 1:1) зависимость между AUC и дозой флуконазола. Также существует прямая, но недостаточная связь между AUC или дозой и положительным клиническим ответом на лечение орального кандидоза и, в меньшей степени, кандидемии. Аналогично, лечение инфекций, вызванных штаммами, к которым флуконазол демонстрирует более высокую МИК, менее эффективно.
Механизмы развития резистентности
Грибки рода Candida реализуют многочисленные механизмы развития резистентности к противогрибковым средствам из группы азолов. Известно, что штаммы грибов, использующие 1 или более механизм развития резистентности, демонстрируют высокую минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) флуконазола, что оказывает негативное влияние на эффективность препарата in vivo и в клинической практике.
Сообщалось о случаях развития суперинфекции, вызванной грибками рода Candida помимо С. albicans, которые зачастую по своей природе являются нечувствительными к флуконазолу (например, Candida krusei). В таких случаях требуется применение альтернативной антигрибковой терапии.
Показания к применению
Лечение таких заболеваний у взрослых как:
- криптококковый менингит;
- кокцидиоидомикоз;
- инвазивные кандидозы;
- кандидозы слизистых оболочек, включая кандидоз ротоглотки и кандидоз пищевода, кандидурия, хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек;
- хронический атрофический кандидоз полости рта (кандидоз, вызванный использованием зубных протезов) при недостаточной эффективности гигиены полости рта или местного лечения;
- вагинальный кандидоз, острый или рецидивирующий, когда местная терапия не уместна;
- кандидозный баланит, когда местная терапия не уместна;
- дерматомикозы, включая микоз стоп, микоз гладкой кожи, паховый дерматомикоз, разноцветный лишай и кандидозные инфекции кожи, когда системная терапия не уместна;
- дерматофитный онихомикоз, когда применение других лекарственных средств не является уместным.
Профилактика таких заболеваний у взрослых как:
- рецидив криптококкового менингита у пациентов с высоким риском его развития;
- рецидив кандидоза ротоглотки или пищевода у пациентов с ВИЧ с высоким риском его развития;
- снижение частоты рецидивов вагинального кандидоза (4 или более случая в год);
- профилактика кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией (например, пациентов со злокачественными заболеваниями крови, которые получают химиотерапию или пациентов при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток).
Способ применения и дозы
Капсулы предназначены для приема внутрь. Капсулы проглатывают целиком.
Терапию можно начинать до получения результатов посева и других лабораторных исследований. Однако противоинфекционную терапию необходимо изменить соответствующим образом, когда результаты этих исследований станут известными.
Выбор лекарственной формы флуконазола зависит от клинического состояния больного. При переводе пациента с внутривенного на пероральный прием препарата изменения суточной дозы не требуется.
Суточная доза Дифлюзола зависит от характера и тяжести грибковой инфекции.
Терапия для видов инфекций, требующих лечение многоразовыми дозами, должна продолжаться пока клинические показатели лабораторных тестов не покажут, что активная грибковая инфекция отсутствует. Неадекватный период лечения может привести к повтору активной инфекции.
Ежедневная доза флуконазола должна основываться на характере и степени тяжести грибковой инфекции.
Применение у взрослых
Криптококкоз.
- Лечение криптококкового менингита: нагрузочная доза составляет 400 мг в первый день. Поддерживающая доза – 200-400 мг/сутки. Продолжительность лечения обычно составляет не менее 6-8 недель. При инфекциях, угрожающих жизни, суточную дозу можно увеличить до 800 мг.
- Поддерживающая терапия для предупреждения рецидива криптококкового менингита у пациентов с высоким риском его развития: рекомендуемая доза составляет 200 мг/сутки в течение периода времени, установленного лечащим врачом.
Кокцидиоидомикоз. Рекомендуемая доза составляет 200-400 мг/сутки. Продолжительность лечения составляет 11-24 месяца или дольше в зависимости от состояния пациента. Для лечения некоторых форм инфекции, особенно для лечения менингита, может быть целесообразным применение дозы 800 мг/сутки.
Инвазивные кандидозы. Нагрузочная доза составляет 800 мг в первый день. Поддерживающая доза – 400 мг/сутки. Обычно рекомендуемая продолжительность лечения кандидемии составляет 2 недели после первых отрицательных результатов культуры крови и исчезновения признаков и симптомов кандидемии.
Кандидоз слизистых оболочек.
- Орофарингеальный кандидоз: нагрузочная доза составляет 200-400 мг в первый день, поддерживающая доза – 100-200 мг/сутки. Продолжительность лечения составляет 7-21 день (до достижения ремиссии), но может быть увеличена для пациентов с тяжелым иммунодефицитом.
- Кандидоз пищевода: нагрузочная доза составляет 200-400 мг в первый день, поддерживающая доза – 100-200 мг/сутки. Продолжительность лечения составляет 14-30 дней (до достижения ремиссии), но может быть увеличена для пациентов с тяжелым иммунодефицитом.
- Кандидурия: рекомендуемая доза составляет 200-400 мг/сутки в течение 7-21 дней. Для пациентов с тяжелым иммунодефицитом продолжительность лечения можно увеличить.
- Хронический атрофический кандидоз: рекомендуемая доза составляет 50 мг/сутки в течение 14 дней.
- Хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек: рекомендуемая доза составляет 50-100 мг/сутки. Продолжительность лечения составляет до 28 дней, но может быть увеличена в зависимости от тяжести и вида инфекции или снижения иммунитета.
Предупреждение рецидива кандидоза слизистых оболочек у пациентов с ВИЧ, которые имеют высокий риск его развития.
- Кандидоз ротоглотки (орофарингеальный кандидоз), кандидоз пищевода: рекомендуемая доза составляет 100-200 мг/сутки или 200 мг 3 раза в неделю. Продолжительность лечения в течение периода времени, установленного лечащим врачом для пациентов с подавленным иммунитетом.
Профилактика кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией. Рекомендуемая доза составляет 200-400 мг. Лечение следует начинать за несколько дней до ожидаемого развития нейтропении и продолжать в течение 7 дней после повышения числа нейтрофилов более 1000/мм3.
Генитальные кандидозы.
- Острый вагинальный кандидоз, кандидозный баланит: рекомендуемая доза составляет 150 мг однократно.
- Лечение и профилактика рецидивирующих вагинальных кандидозов (4 или более случаев в год): рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в 3 дня. Всего следует применить 3 дозы (1-й день, 4-й день и 7-й день). После этого следует применять поддерживающую дозу 150 мг 1 раз в неделю в течение 6 месяцев.
Дерматомикозы.
- Микоз стоп, микоз гладкой кожи, паховый дерматомикоз, кандидозные инфекции кожи: рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в неделю или 50 мг 1 раз в сутки. Продолжительность лечения составляет 2-4 недели. Лечение микоза стоп может длиться до 6 недель.
- Разноцветный лишай: рекомендуемая доза составляет 300-400 мг 1 раз в неделю в течение 1-3 недель.
- Дерматофитный онихомикоз: рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в неделю. Лечение следует продолжать до тех пор, пока на месте инфицированного ногтя отрастет здоровый. Для отрастания здоровых ногтей на руках и на больших пальцах ног обычно необходимо 3-6 месяцев и 6-12 месяцев соответственно. Однако скорость роста ногтей у пациентов может быть разной и зависеть от возраста. После успешного лечения длительных хронических инфекций форма ногтя иногда остается измененной.
Пациенты пожилого возраста.
Дозу необходимо подбирать в зависимости от состояния функции почек (см. ниже).
Пациенты с почечной недостаточностью.
При разовом применении корректировать дозу флуконазола не нужно. Пациентам с нарушением функции почек при необходимости многократного применения препарата в первый день лечения следует применять начальную дозу 50-400 мг в зависимости от показаний. После этого суточную дозу (в зависимости от показаний) следует рассчитывать в соответствии с нижеследующей таблицей:
|
Клиренс креатинина, мл/мин |
Процент рекомендуемой дозы |
|
> 50 |
100 % |
|
≤ 50 (без диализа) |
50 % |
|
Больные, находящиеся на регулярном диализе |
100 % после каждого сеанса диализа |
Пациенты, находящиеся на регулярном диализе, должны получать 100 % рекомендуемой дозы после каждого диализа. В день, когда диализ не проводится, пациент должен получать дозу, откорректированную в зависимости от клиренса креатинина.
Пациенты с нарушением функции печени.
Флуконазол следует применять с осторожностью пациентам с нарушениями функции печени, поскольку информации по применению флуконазола этой категории пациентов недостаточно.
Побочные действия
Чаще всего (< 1/10) сообщалось о таких побочных реакциях: головная боль, боль в животе, диарея, тошнота, рвота, сыпь, повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и щелочной фосфатазы крови.
Для оценки частоты возникновения побочных реакций используют следующую классификацию: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до <1/1000), очень редко (< 1/10000) и частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).
Со стороны системы крови и лимфатической системы.
Нечасто: анемия.
Редко: агранулоцитоз, лекопения, нейтропения, тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы.
Редко: анафилаксия.
Со стороны обмена веществ и питания.
Нечасто: снижение аппетита.
Редко: гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гипокалиемия.
Психические нарушения.
Нечасто: бессонница, сонливость.
Со стороны нервной системы.
Часто: головная боль.
Нечасто: судороги, головокружение, парестезии, нарушение вкуса.
Редко: тремор.
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата.
Нечасто: вертиго.
Нарушение со стороны сердца.
Редко: пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт», удлинение интервала QT.
Со стороны желудочно-кишечного тракта.
Часто: боль в животе, диарея, тошнота, рвота.
Нечасто: запор, диспепсия, метеоризм, сухость во рту.
Со стороны печени и желчевыводящих путей.
Часто: повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы.
Нечасто: холестаз, желтуха, повышение уровня билирубина.
Редко: печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярный некроз, гепатиты, гепатоцеллюлярное поражение.
Со стороны кожи и подкожной ткани.
Часто: сыпь.
Нечасто: зуд, лекарственная сыпь, крапивница, повышенное потоотделение.
Редко: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, эксфолиативный дерматит, ангионевротический отек, отек лица, алопеция.
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани.
Нечасто: миалгия.
Общие расстройства и реакции в месте введения.
Нечасто: повышенная утомляемость, недомогание, астения, лихорадка.
У больных со СПИДом или раком при лечении Дифлюзолом препаратами со сходной флуконазолу структурой наблюдались изменения показателей крови, функции почек и печени, однако клиническое значение этих изменений и их связь с лечением не установлены.
Противопоказания
- повышенная чувствительность к флуконазолу, другим компонентам препарата или азольным веществам со сходной флуконазолу структурой;
- одновременный прием терфенадина во время многократного применения Дифлюзола в дозе 400 мг/сутки и более;
- одновременный прием лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT и метаболизирующихся посредством фермента CYP3A4, такие как цизаприд, астемизол, эритромицин, пимозид и хинидин;
- беременность и период лактации;
- детский возраст до 18 лет;
Лекарственные взаимодействия
Противопоказано совместное применение флуконазола и нижеуказанных лекарственных средств.
Цизаприд: сообщалось о развитии побочных реакций со стороны сердца, в том числе о пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт» у пациентов, которые одновременно применяли флуконазол и цизаприд. Исследования продемонстрировали, что одновременное применение 200 мг флуконазола 1 раз в сутки и 20 мг цизаприда 4 раза в сутки приводило к значительному повышению уровня цизаприда в плазме крови и к удлинению интервала QTс. Одновременное применение флуконазола и цизаприда противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Терфенадин: из-за случаев развития тяжелых сердечных аритмий, вызванных удлинением интервала QTс у пациентов, которые принимали азольные противогрибковые лекарственные средства одновременно с терфенадином, были проведены исследования взаимодействия этих препаратов. В ходе одного исследования при применении флуконазола в дозах 200 мг в сутки не было выявлено удлинения интервала QTс. Другое исследование при применении флуконазола в дозах 400 мг и 800 мг в сутки продемонстрировало, что применение флуконазола в дозах 400 мг в сутки или выше значительно повышает уровень терфенадина в плазме крови при одновременном применении этих препаратов. Совместное применение флуконазола в дозах 400 мг или выше с терфенадином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). При применении флуконазола в дозах ниже 400 мг в сутки одновременно с терфенадином следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента.
Астемизол: совместное применение флуконазола и астемизола может снизить клиренс астемизола. Вызванное этим повышение концентрации астемизола в плазме крови может привести к удлинению интервала QT и редко – к пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт». Одновременное применение флуконазола и астемизола противопоказано.
Пимозид и хинидин: совместное применение флуконазола и пимозида или хинидина может привести к угнетению метаболизма пимозида или хинидина, хотя соответствующих исследований in vitro и in vivo не проводили. Повышение концентрации пимозида или хинидина в плазме крови может вызывать удлинение интервала QT и редко привести к развитию пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт». Одновременное применение флуконазола и пимозида или хинидина противопоказано.
Эритромицин: одновременное применение эритромицина и флуконазола потенциально может приводить к повышению риска развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт») и, как следствие, к внезапному сердечному летальному исходу. Применение комбинации данных лекарственных средств противопоказано.
Не рекомендуется одновременное применение флуконазола и нижеуказанных лекарственных средств.
Галофантрин: флуконазол может вызвать повышение концентрации галофантрина в плазме крови за счет угнетения CYP3A4. Одновременное применение этих лекарственных средств потенциально может приводить к повышению риска развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт»), и, как следствие, к внезапному сердечному летальному исходу. Следует избегать применения комбинации данных лекарственных средств.
Одновременное применение флуконазола и нижеуказанных лекарственных средств требует осторожности и коррекции дозы.
Влияние других лекарственных средств на флуконазол.
Гидрохлортиазид: одновременное применение гидрохлортиазида и флуконазола повышает концентрацию флуконазола в плазме на 40 %. Эффект этого увеличения не требует изменений дозировки флуконазола у пациентов, получающих сопутствующие диуретики.
Исследования взаимодействия продемонстрировали, что одновременное употребление пищи, циметидина, антацидов или дальнейшее облучение всего тела для пересадки костного мозга, не имеет клинически значимого влияния на абсорбцию флуконазола при его пероральном применении.
Рифампицин: одновременное применение флуконазола и рифампицина приводило к снижению AUC на 25 % и сокращало период полувыведения флуконазола на 20 %. Поэтому для пациентов, которые применяют рифампицин, следует рассмотреть целесообразность повышения дозы флуконазола.
Влияние флуконазола на другие лекарственные средства.
Флуконазол является мощным ингибитором изофермента 2С9 цитохрома Р450 (CYP) и умеренным ингибитором CYP3А4. Флуконазол является ингибитором CYP2С19. В придачу к наблюдаемым/документально подтвержденным взаимодействиям, описанным ниже, при одновременном применении с флуконазолом существует риск повышения в плазме крови концентраций других соединений, которые метаболизируются CYP2С9, CYP2С19 и CYP3А4. Поэтому применять такие комбинации препаратов следует с осторожностью; при этом необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов. Угнетающее действие флуконазола на ферменты сохраняется в течение 4-5 суток после его применения в связи с его длительным периодом полувыведения.
Альфентанил: во время одновременного применения альфентанила в дозе 20 мкг/кг и флуконазола в дозе 400 мг здоровым добровольцам наблюдалось двукратное увеличение AUC10, возможно из-за ингибирования CYP3А4. Может быть необходима коррекция дозы альфентанила.
Амитриптилин, нортриптилин: флуконазол усиливает действие амитриптилина и нортриптилина. Рекомендуется измерять концентрации S-нортриптилина и/или S-амитриптилина в начале комбинированной терапии и через 1 неделю. В случае необходимости следует откорригировать дозу амитриптилина/нортриптилина.
Амфотерицин В: одновременное применение флуконазола и амфотерицина В инфицированным мышам с нормальным иммунитетом и инфицированным мышам со сниженным иммунитетом привело к таким результатам: небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции C. аlbicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции Cryptococcus neoformans и антагонизм двух препаратов при системной инфекции Aspergillus fumigatus. Клиническое значение результатов, полученных в ходе этих исследований, неизвестно.
Антикоагулянты: как и при применении других азольных противогрибковых средств, при одновременном применении флуконазола и варфарина сообщалось о случаях развития кровотечений (гематом, носового кровотечения, желудочно-кишечных кровотечений, гематурии и мелены) в сочетании с удлинением протромбинового времени. При одновременном применении флуконазола и варфарина наблюдалось двукратное повышение протромбинового времени, вероятно, вследствие угнетения метаболизма варфарина через CYP2С9. Следует тщательно контролировать протромбиновое время у пациентов, которые одновременно применяют кумариновые антикоагулянты. При необходимости следует откорректировать дозу варфарина.
Бензодиазепины короткого действия, например мидазолам, триазолам: назначение флуконазола после перорального применения мидазолама приводило к значительному повышению концентрации мидазолама и усилению психомоторных эффектов. Одновременное применение флуконазола в дозе 200 мг и мидазолама в дозе 7,5 мг перорально приводило к повышению AUC и периода полувыведения в 3,7 и 2,2 раза соответственно. Применение флуконазола в дозе 200 мг/сутки и 0,25 мг триазолама перорально приводило к повышению AUC и периода полувыведения в 4,4 и 2,3 раза соответственно. При одновременном применении флуконазола и триазолама наблюдалось потенциирование и пролонгация эффектов триазолама.
Если пациенту, который проходит курс лечения флуконазолом, следует одновременно назначить терапию бензодиазепинами, дозу последних следует снизить и установить надлежащее наблюдение за состоянием пациента.
Карбамазепин: флуконазол угнетает метаболизм карбамазепина и вызывает повышение уровня карбамазепина в сыворотке крови на 30 %. Существует риск развития проявлений токсичности со стороны карбамазепина. Может быть необходима коррекция дозы карбамазепина в зависимости от уровня его концентрации и действия препарата.
Блокаторы кальциевых каналов: некоторые антагонисты кальция (нифедипин, исрадипин, амлодипин и фелодипин) метаболизируются ферментом CYP3А4. Флуконазол потенциально может повышать системную экспозицию блокаторов кальциевых каналов. Рекомендован тщательный мониторинг относительно развития побочных реакций.
Целекоксиб: при одновременном применении флуконазола (200 мг в сутки) и целекоксиба (200 мг) Сmax и AUC целекоксиба повышались на 68 % и 134 % соответственно. При одновременном применении целекоксиба и флуконазола может быть необходимым снижение дозы целекоксиба в два раза.
Циклофосфамид: одновременное применение циклофосфамида и флуконазола приводит к повышению уровня билирубина и креатинина в сыворотке крови. Комбинация может быть использована, при постоянном контроле уровня билирубина и креатинина в сыворотке крови, в случае если отсутствует увеличение билирубина и креатинина.
Фентанил: сообщалось об одном летальном случае интоксикации фентанилом вследствие возможного взаимодействия фентанила и флуконазола. Исследования продемонстрировали, что флуконазол значительно замедлял элиминацию фентанила. Повышение концентрации фентанила может привести к угнетению дыхания, поэтому следует тщательно контролировать состояние пациента. Может потребоваться коррекция дозы фентанила.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: совместное применение флуконазола и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, которые метаболизируются CYP3А4 (аторвастатин и симвастатин), или ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, которые метаболизируются CYP2С9 (флувастатин), повышает риск развития миопатии и рабдомиолиза. В случае необходимости одновременного применения этих препаратов следует тщательно наблюдать за пациентом относительно возникновения симптомов миопатии и рабдомиолиза и проводить мониторинг уровня креатинкиназы. В случае значительного повышения уровня креатинкиназы, а также при диагностировании или подозрении на миопатию/рабдомиолиз применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить.
Иммуносупрессоры (например, циклоспорин, эверолимус, сиролимус и такролимус).
Циклоспорин: флуконазол значительно повышает концентрацию и AUC циклоспорина. При одновременном применении флуконазола в дозе 200 мг/сутки и циклоспорина в дозе 2,7 мг/кг/сутки наблюдалось увеличение AUC циклоспорина в 1,8 раза. Эти препараты можно применять одновременно при условии уменьшения дозы циклоспорина в зависимости от его концентрации.
Эверолимус: хотя исследования in vitro и in vivo не проводили, флуконазол может повышать концентрацию эверолимуса в сыворотке крови из-за угнетения CYP3А4.
Сиролимус: флуконазол повышает концентрацию сиролимуса в плазме крови, вероятно, путем угнетения метаболизма сиролимуса ферментом CYP3А4 и Р-гликопротеином. Эти препараты можно применять одновременно при условии корректирования дозы сиролимуса в зависимости от уровня концентрации и эффектов препарата.
Такролимус: флуконазол может повышать концентрации такролимуса в сыворотке крови до 5 раз при его пероральном применении из-за угнетения метаболизма такролимуса ферментом CYP3А4 в кишечнике. При внутривенном применении такролимуса не наблюдалось значительных изменений фармакокинетики. Повышенные уровни такролимуса ассоциируются с нефротоксичностью. Дозу такролимуса для перорального применения следует снижать в зависимости от концентрации такролимуса.
Лозартан: флуконазол угнетает метаболизм лозартана до его активного метаболита (Е-3174), что обусловливает большую часть антагонизма к рецепторам ангиотензина II во время применения лозартана. Рекомендуется осуществлять постоянный мониторинг артериального давления у пациентов.
Метадон: флуконазол может повышать концентрацию метадона в сыворотке крови. При одновременном применении метадона и флуконазола может быть необходима коррекция дозы метадона.
Нестероидные противовоспалительные препараты: при одновременном применении с флуконазолом, Сmax и AUC флурбипрофена повышались на 23 % и 81 % соответственно в сравнении с соответствующими показателями при применении только флурбипрофена. Аналогично при одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг), Сmax и AUC фармакологически активного изомера S-(+)-ибупрофена повышались на 15 % и 82 % соответственно в сравнении с такими показателями при применении только рацемического ибупрофена.
Хотя специальных исследований не проводили, флуконазол потенциально способен повышать системную экспозицию других НПВП, которые метаболизируются CYP2С9 (например, напроксена, лорноксикама, мелоксикама, диклофенака). Рекомендовано периодически осуществлять мониторинг побочных реакций и токсических проявлений, связанных с НПВП. Может потребоваться коррекция дозы НПВП.
Фенитоин: флуконазол угнетает метаболизм фенитоина в печени. Одновременное многократное применение 200 мг флуконазола и 250 мг фенитоина внутривенно приводит к повышению AUC24 фенитоина на 75 % и Сmin на 128 %. При одновременном применении этих лекарственных средств следует проводить мониторинг концентрации фенитоина в сыворотке крови во избежание развития токсического действия фенитоина.
Преднизон: сообщалось о случае, когда у пациента после трансплантации печени на фоне применения преднизона развилась острая недостаточность коры надпочечных желез, которая возникла после прекращения трехмесячного курса терапии флуконазолом. Прекращение применения флуконазола, вероятно, вызвало усиление активности CYP3А4, что привело к ускорению метаболизма преднизона. Следует тщательно следить за пациентами, которые на протяжении длительного времени одновременно применяют флуконазол и преднизон, с целью предупреждения развития недостаточности коры надпочечных желез после прекращения применения флуконазола.
Рифабутин: флуконазол повышает концентрацию рифабутина в сыворотке крови, что приводит к увеличению AUC рифабутина до 80 %. При одновременном применении флуконазола и рифабутина сообщалось о случаях развития увеита. При применении такой комбинации лекарственных средств следует принимать во внимание симптомы токсического действия рифабутина.
Саквинавир: флуконазол повышает AUC и Сmax саквинавира приблизительно на 50 % и 55 % соответственно из-за угнетения метаболизма саквинавира в печени ферментом CYP3А4 и из-за ингибирования Р-гликопротеина. Взаимодействия между флуконазолом и саквинавиром/ритонавиром не исследовались, поэтому они могут быть более выраженными. Может потребоваться коррекция дозы саквинавира.
Препараты сульфонилмочевины: при одновременном применении флуконазол пролонгирует период полувыведения пероральных производных сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и толбутамида) при их применении здоровым добровольцам. Рекомендуется проводить частый контроль сахара в крови и соответственным образом понижать дозу производных сульфонилмочевины при одновременном применении с флуконазолом.
Теофиллин: в исследованиях взаимодействия препаратов применение флуконазола по 200 мг в течении 14 дней привело к снижению среднего клиренса теофиллина в плазме крови на 18 %. За пациентами, которые применяют теофиллин в высоких дозах или которые имеют повышенный риск развития токсических проявлений теофиллина по другим причинам, следует установить наблюдение по выявлению признаков развития токсического действия теофиллина. Терапию следует изменить при появлении признаков токсичности.
Алкалоиды барвинка: хотя соответствующие исследования не проводились, флуконазол, вероятно, из-за ингибирования СУРЗА4 может вызывать повышение концентрации алкалоидов барвинка в плазме крови (например, винкристина и винбластина), что приводит к развитию нейротоксических эффектов.
Витамин А: сообщалось, что у пациента, который одновременно применял трансретиноевую кислоту (кислотная форма витамина А) и флуконазол, наблюдались побочные реакции со стороны ЦНС в форме псевдотумора головного мозга; данный эффект исчез после отмены флуконазола. Эти лекарственные средства можно применять одновременно, но следует помнить о риске возникновения побочных реакций со стороны ЦНС.
Вориконазол (ингибитор CYP2С9, CYP2С19 и СУРЗА4): одновременное применение вориконазола перорально (по 400 мг каждые 12 часов на протяжении 1 дня, потом по 200 мг каждые 12 часов на протяжении 2,5 дня) и флуконазола перорально (400 мг в первый день, потом по 200 мг каждые 24 часа на протяжении 4 дней) 8 здоровым добровольцам мужского пола привело к повышению Сmax и AUCτ вориконазола в среднем до 57 % (90 % ДИ: 20 %, 107 %) и 79 % (90 % ДИ: 40 %, 128 %) соответственно. Неизвестно, приводит ли снижение дозы и/или частоты применения вориконазола или флуконазола к устранению такого эффекта. При применении вориконазола после флуконазола следует проводить наблюдение по развитию побочных эффектов, ассоциированых с вориконазолом.
Зидовудин: флуконазол повышает Сmax и AUC зидовудина на 84 % и 74 % соответственно, что обусловлено снижением клиренса зидовудина приблизительно на 45 % при его пероральном применении. Период полувыведения зидовудина был также продлен приблизительно на 128 % после применения комбинации флуконазола и зидовудина. За пациентами, которые применяют такую комбинацию лекарственных средств, следует наблюдать касательно развития побочных явлений, связанных с применением зидовудина. При необходимости возможно снижение дозы зидовудина.
Азитромицин: в исследованиях по оценке влияния азитромицина и флуконазола на фармакокинетику друг друга при их одновременном пероральном разовом применении в дозах 1200 мг и 800 мг соответственно, никаких значимых фармакокинетических взаимодействий не было выявлено.
Пероральные контрацептивы: при применении флуконазола в дозе 50 мг влияния на уровень гормонов не было, тогда как при применении флуконазола в дозе 200 мг в сутки наблюдалось увеличение AUC этинилэстрадиола на 40 % и левоноргестрела – на 24 %. Это свидетельствует о том, что многоразовое применение флуконазола в указанных дозах вряд ли может влиять на эффективность комбинированного перорального контрацептива.
Ивакафтор: сопутствующее применение с ивакафтором, усилителем муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости (CFTR), повышает экспозицию ивакафтора в 3 раза, а гидроксиметиливакафтора (M1) – в 1,9 раза. Для пациентов, которые одновременно применяют умеренные ингибиторы CYP3A, такие как флуконазол и эритромицин, рекомендуется снижение дозы ивакафтора до 150 мг один раз в сутки.
Особые указания
Криптококкоз. Доказательств эффективности флуконазола для лечения криптококкоза других локализаций (например, легочного криптококкоза и криптококкоза кожи) недостаточно, поэтому рекомендаций по поводу режима дозирования для лечения таких заболеваний нет.
Глубокие эндемические микозы. Доказательств эффективности флуконазола для лечения других форм эндемических микозов, таких как паракокцидиоидомикоз, гистоплазмоз и кожно-лимфатический споротрихоз, недостаточно, поэтому рекомендаций по поводу режима дозирования для лечения таких заболеваний нет.
Почечная система. Пациентам с нарушением функции почек препарат следует применять с осторожностью (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Гепатобилиарная система. Пациентам с нарушением функции печени препарат следует применять с осторожностью. Применение флуконазола ассоциировалось с возникновением редких случаев развития тяжелой гепатотоксичности, включая летальные случаи, главным образом у пациентов с тяжелыми основными заболеваниями. В случаях, когда развитие гепатотоксичности ассоциировалось с применением флуконазола, не было отмечено ее явной зависимости от общей суточной дозы препарата, длительности терапии, пола и возраста пациента. Обычно гепатотоксичность, вызванная флуконазолом, обратима, а ее проявления исчезают после прекращения терапии.
За пациентами, у которых при применении флуконазола наблюдаются отклонения результатов функциональных проб печени, следует установить тщательное наблюдение касательно развития более тяжелого поражения печени.
Пациентов следует проинформировать о симптомах, которые могут свидетельствовать о серьезном влиянии на печень (выраженная астения, анорексия, постоянная тошнота, рвота и желтуха). В таком случае применение флуконазола следует немедленно прекратить и проконсультироваться с врачом.
Сердечно-сосудистая система. Некоторые азолы, в том числе и флуконазол, ассоциируются с удлинением интервала QT на электрокардиограмме. Сообщалось об очень редких случаях удлинения интервала QT и пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт» при применении флуконазола. Такие сообщения касались пациентов с тяжелыми заболеваниями при сочетании многих факторов риска, таких как структурные заболевания сердца, нарушение электролитного обмена и одновременное применение других лекарственных средств, которые влияют на интервал QT.
Флуконазол следует с осторожностью применять пациентам с риском развития аритмий. Одновременное применение вместе с лекарственными средствами, которые пролонгируют интервал QT и метаболизируются с помощью фермента CYP3A4 цитохрома Р450, противопоказано.
Галофантрин. Галофантрин является субстратом фермента CYP3A4 и пролонгирует интервал QTс при применении в рекомендованных терапевтических дозах. Одновременное применение галофантрина и флуконазола не рекомендуется.
Дерматологические реакции. Во время применения флуконазола редко сообщалось о развитии таких эксфолиативных кожных реакций как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Пациенты со СПИДом более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих лекарственных средств. Если у пациента с поверхностной грибковой инфекцией появляется сыпь, которою можно связать с применением флуконазола, дальнейшее применение препарата следует прекратить. Если у пациента с инвазивной/системной грибковой инфекцией появляется сыпь на коже, за его состоянием нужно тщательно наблюдать, а в случае развития буллезной сыпи или мультиформной эритемы применение флуконазола следует прекратить.
Гиперчувствительность. В редких случаях сообщалось о развитии анафилактических реакций.
Цитохром Р450. Флуконазол является мощным ингибитором фермента CYP2C9 и умеренным ингибитором фермента CYP3A4. Также флуконазол является ингибитором фермента CYP2C19. Следует наблюдать за состоянием пациентов, которые одновременно применяют флуконазол и препараты с узким терапевтическим окном, которые метаболизируются при участии CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4.
Терфенадин. Следует тщательно наблюдать за состоянием пациента при одновременном применении терфенадина и флуконазола в дозе меньше 400 мг в сутки.
Беременность и период лактации
Данные, полученные при однократном или повторном применении флуконазола в обычных дозах (< 200 мг/сутки) нескольким сотням беременных женщин в течение I триместра беременности, не продемонстрировали нежелательных эффектов на плод. Сообщалось о многочисленных врожденных патологиях у новорожденных (включая брадифрению, дисплазию ушной раковины, чрезмерное увеличение переднего темечка, искривление бедра, плечелоктевой синостоз), матери которых принимали высокие дозы флуконазола (400-800 мг/сутки) в течение, по крайней мере, трех или более месяцев для лечения кокцидиоидоза. Связь между применением флуконазола и этими случаями не установлена.
Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность.
Не следует применять обычные дозы флуконазола и краткосрочные курсы лечения флуконазолом в период беременности, за исключением крайней необходимости.
Не следует применять высокие дозы флуконазола и/или длительные курсы лечения флуконазолом в период беременности, за исключением лечения инфекций, которые потенциально угрожают жизни.
Флуконазол проникает в грудное молоко и достигает концентрации ниже, чем в плазме крови.
Кормление грудью можно продолжать после однократного применения обычной дозы флуконазола, которая составляет 200 мг или меньше.
Кормить грудью не рекомендуется при многократном применении флуконазола или при применении высоких доз флуконазола.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Исследования влияния флуконазола на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами не проводили.
Пациентов следует проинформировать о возможности развития головокружения или судорог во время применения флуконазола. При развитии таких симптомов не рекомендуется управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.
Передозировка
Симптомы: усиление побочных действий препарата, сопровождавшихся галлюцинациями и параноидальным поведением.
Лечение - симптоматическое (в том числе поддерживающие меры и промывание желудка).
Дифлюзол® выводится, в основном, с мочой, поэтому форсированный диурез может ускорить выведение препарата.
Сеанс гемодиализа длительностью 3 часа снижает уровень Дифлюзола в плазме примерно на 50%.
Форма выпуска и упаковка
Упаковка. По 7 капсул (для дозировки 50 мг и 100 мг) в контурной ячейковой упаковке из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой с печатью, лакированной.
По 1 контурной ячейковой упаковке вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.
По 1 капсуле (для дозировки 150 мг) в контурной ячейковой упаковке из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой с печатью, лакированной.
По 1 или 2 контурных ячейковых упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.
Условия хранения
Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25°С.
Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения
4 года
Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Производитель
ПАО «Киевмедпрепарат»
Украина, 01032, г. Киев, ул. Саксаганского, 139