Микосист раствор для инфузий для инфузий 200 мг x1

Лекарственная форма

Раствор для инфузий, 2 мг/мл, 100 мл

Состав

100 мл раствора содержат

активное вещество - флуконазол 200 мг,

вспомогательные вещества: натрия хлорид, вода для инъекций.

Описание

Бесцветный или слегка окрашенный прозрачный раствор.

Фармакотерапевтическая группа

Противогрибковые препараты для системного использования. Производные триазола. Флуконазол

Код АТХ  J02AC01

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

После внутривенного введения препарата биодоступность составляет 90 %. Через 1-2 часа достигает максимального уровня в плазме крови, время полувыведения составляет 30 часов, которое при нарушении функции почек удлиняется (до 98 часов, если СКФ < 20/мин).

Состояние 90 % равновесного насыщения наступает после приёма 4-5 одноразовых доз. В случае приёма двойной обычной дозы, концентрация в плазме крови достигает состояния 90 % равновесного насыщения уже на второй день.

11-12 % флуконазола связываются с белками плазмы. Флуконазол легко проникает в биологические жидкости. При грибковом менингите концентрация в спинномозговой жидкости составляет 80 % от концентрации в крови. Концентрация флуконазола в слюне, мокроте и плазме здоровых добровольцев почти равна с концентрацией в крови. Концентрация во всех слоях кожи превышает концентрацию в крови. В ходе ежедневного приёма 50 мг доз уровень флуконазола в роговом слое через 12 дней составляет 73 мкг/г, а через 7 дней после окончания лечения - 5,8 мкг/г. После двухнедельного курса, состоящего из еженедельного приёма 150 мг препарата, концентрация флуконазола в роговом слое составляет 23,4 мкг/г, а ещё через 7 дней - 7,1мкг/г.

При грибковых поражениях ногтей по окончании 4-месячного курса с еженедельными приёмами 150 мг доз концентрация флуконазола в здоровых ногтях добровольцев составляет 4,05 мкг/г, в то время как в поражённых - 1,8 мкг/г. Наличие флуконазола в ногтевых пластинках можно обнаружить и по истечении 6 месяцев с момента окончания терапии.

Флуконазол выводится главным образом через почки, при этом в моче обнаруживается 80 % препарата в неизменном состоянии и 11% в виде  метаболитов.

Благодаря  продолжительному периоду полувыведения, однократный приём препарата обеспечивает санацию вагинального кандидоза, а при некоторых других грибковых поражениях оказывается достаточным приём флуконазола один раз в неделю.

Фармакодинамика

По своей химической структуре флуконазол относится к триазолам и является противогрибковым препаратом системного действия. В чувствительных к нему грибах флуконазол блокирует цитохром Р450-зависимые энзимы, приводя к нарушению синтеза эргостерола в клеточных мембранах грибов.

Являясь противогрибковым средством широкого спектра действия, флуконазол эффективен при системных инфекциях, вызванных Candida и Cryptococcus neoformans. Проникая через гематоэнцефалический барьер, обеспечивает эффективное лечение внутричерепных инфекций.

Кроме того, эффективен против инфекций, вызванных Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis, Coccidioides immitis (в том числе и интракраниальных инфекциях), а так же штаммами Microsporum и Trichophyton.

В испытаниях на животных флуконазол был эффективен при лечении эндемических инфекций, вызванных Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, включая и интракраниальные инфекции, а так же Histoplasma capsulatum у особей с нормальным  и компромитированным иммунитетом.

Candida krusei является резистентной к флуконазолу. 40 % Candida glabrata является первично резистентной к флуконазолу.

Показания к применению

- кандидозы у больных с продолжительной нейтропенией (в том числе получающих цитостатики или лучевую терапию) или у пациентов  после трансплантации гематопоэтических стволовых клеток.

- рецидив орофарингеального или эзофагеального кандидоза у пациентов с ВИЧ инфекцией , у которых  риск их развития повышен.

Микосист® показан  для применения у новорожденных, младенцев, детей ясельного возраста, детей и подростков в возрасте от 0 до 17 лет:
Микосист® используется для лечения кандидоза слизистых оболочек (орофарингеальный, эзофагеальный), инвазивного кандидоза, криптококкового менингита и профилактики кандидозной инфекции у пациентов с иммуносупрессией. Микосист® может  быть использован в качестве поддерживающей терапии для предотвращения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском  его развития.

Способ применения и дозы

Микосист® может применяться перорально или внутривенно, способ применения зависит от состояния больного.

Переход от внутривенного на пероральный способ введения и наоборот осуществляется без изменения суточной дозы, т.е. суточная доза не зависит от способа введения препарата. В 100 мл инфузионного раствора содержится 200 мг флуконазола в 0,9 % растворе хлорида натрия с ионным составом, соответствующим 15 ммоль Nа+ и 15 ммоль Сl‾. При состояниях, требующих ограничения поступления в организм натрия или жидкости, следует учитывать ионный состав инфузии.

Суточная доза флуконазола зависит от вида инфекции и её тяжести. Лечение следует продолжать до полного исчезновения симптомов и нормализации лабораторных показателей. Преждевременное прекращение лечения приводит к рецидиву.Дети, младенцы и дети ясельного возраста (возрастом от 28 дней до 11 лет):

Показания		Дозы	Продолжительность лечения
Криптококковые инфекции	- Лечение криптококкового менингита	Доза насыщения: 400 мг в первый день, затем 200-400 мг один раз в день	Обычно не менее 6-8 недель. При  жизнеугрожающих состояниях  суточная доза может быть повышена до 800 мг
	- Поддерживаю щая терапия для профилактики рецидива криптококкового менингита у больных с высоким риском его  развития	200 мг в день	Неограничена с суточной дозой 200 мг
Кокцидиоидомикоз		от 200 до 400 мг	От 11  до 24 месяцев  и дольше в зависимости от состояния пациента. Может использоваться доза 800 мг в сутки для лечения  некоторых видов инфекций, в  особенности инфекций с поражением мозговых оболочек
Инвазивный кандидоз		Доза насыщения: 400 мг в первый день, затем 400 мг один раз в день	Обычно рекомендуемая продолжительность лечения  кандидемии составляет  2 недели после  первого негативного результата посева и разрешения симптомов  кандидемии
Кандидозы слизистых оболочек	- Орофаринге- альный кандидоз	Доза насыщения: 200-400 мг в первый день, затем 100-200 мг один раз в день	7-21 день до  ремиссии орофарингеального кандидоза. У пациентов с  тяжелой иммуносупрессией препарат можно назначать более длительное время
	- Эзофагиальный кандидоз	Доза насыщения: 200-400 мг в первый день, затем 100-200 мг один раз в день	14-30 дней до  ремиссии эзофагиального кандидоза. У пациентов с  тяжелым иммунодефицитом препарат можно назначать более длительное время
	- Кандидурия	200-400 мг в сутки	7-21 день. У пациентов с  тяжелым  иммунодефицитом препарат можно назначать более длительное время
	- Хронический атрофический кандидоз ротовой полости	50 мг в день	14  дней
	- Хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек	50-100 мг в сутки	До 28 дней.  Продолжительность лечения более длительное время  зависит от  тяжести  инфекции  или  иммунодефицита   и вызванной им инфекции
Профилактика рецидива кандидоза слизистых оболочек у пациентов с ВИЧ инфекцией, у которых  риск их развития повышен	- Орофаринге- альный кандидоз	100-200 мг в сутки  или  200 мг 3 раза в неделю	Неограниченный период лечения для пациентов  с хроническим иммунодефицитом
	- Эзофагиальный кандидоз	100-200 мг в сутки  или  200 мг 3 раза в неделю	Неограниченный период лечения для пациентов  с хроническим иммунодефицитом
Профилактика кандидозных инфекций		200-400 мг	Препарат назначают за несколько дней до вероятного появления нейтропении, а после того, как число нейтрофилов возрастёт до 1000/мм³, продолжают лечение флуконазолом ещё в течение 7 дней

 

Дозировку и длительность курса, как и для взрослых, устанавливают индивидуально в зависимости от клинической картины и результата микобиологического исследования. Обычно флуконазол принимают один раз в день. Детям нельзя назначать дозу, превышающую 400 мг в сутки.

- при кандидозе слизистых оболочек в первый день 6 мг/кг веса, далее по 3 мг/кг веса в день

- при системном кандидозе или криптококковой инфекции в зависимости от тяжести заболевания требуется 6-12 мг/кг веса в день.

Профилактика

- при иммуннодефицитных состояниях для профилактики кандидозной инфекции назначают 3-12 мг/кг веса в день в зависимости от степени тяжести нейтропении

- для профилактики  рецидива  криптококкового менингита  у пациентов с высоким риском его развития: 6 мг/кг веса (в зависимости от тяжести заболевания).

- редуцированная суточная доза для детей с нарушенной функцией почек рассчитывается по той же схеме, что и для взрослых

Дозы для подростков (12-17 лет) рассчитываются в зависимости от веса и степени пубертатного развития. Назначающий препарат врач должен  определить, какой режим дозирования (для взрослых или для детей) является более подходящим. Клинические данные показывают, что у детей  клиренс флуконазола выше, чем у взрослых. Доза 100, 200 и 400 мг у взрослых  соответствует 3, 6 и 12 мг/кг веса у детей для достижения сопоставимого системного воздействия.

Новорожденным в возрасте до 4-х недель

В первые две недели жизни препарат следует назначать в вышеуказанной дозировке каждый третий день, т.е. каждые 72 часа (максимальная доза 12 мг/кг каждые 72 часа не должна быть превышена) из-за медленного выведения флуконазола из организма новорожденных. На третьей и четвёртой неделе жизни ту же дозу назначают через день, т.е. каждые 48 часов (максимальная доза 12 мг/кг веса каждые 48 часов не должна быть превышена).

Лицам пожилого возраста

При нормальной функции почек назначают обычные дозы. При снижении почечной функции, когда клиренс креатинина < 50 мл/мин, дозы необходимо снизить.

При снижении функции почек (взрослые и дети)

Дозы должны быть уменьшены в зависимости от степени нарушения почечной функции. При однодневном курсе лечения (в случае вагинального кандидоза) дозу не изменяют.

В остальных случаях лечение следует начать с насыщающей дозы, т.е. с приёма внутрь 50-400 мг препарата, далее, в зависимости от клиренса креатинина, дозу или частоту приёма рассчитывают по следующей схеме:

Клиренс креатинина (мл/мин)	Дозировка
> 50	Обычная доза, один раз в сутки.
< 50	Половина обычной дозы, один раз в сутки.
При систематическом диализе	Одна обычная доза после каждого сеанса диализа. В дни, когда диализ не проводится, пациенты должны получать  меньшую дозу в зависимости от  клиренса креатинина

При печеночной недостаточности

Имеются ограниченные данные о применении у пациентов с нарушением функции печени, поэтому флуконазол следует назначать с осторожностью пациентам с нарушением функции печени.

Способ применения

Флуконазол назначают внутривенно в виде инфузии (максимальная скорость инфузии 10 мл/мин).

Раствор для инфузий предназначен для для одноразового использования.

Разведение можно проводить в асептических условиях. Перед использованием раствор должен быть визуально проверен на предмет отсутствия твердых частиц и изменения цвета. Раствор может быть использован только в случае, если он визуально чист и свободен от твердых частиц.

Побочные действия

Часто(>1/100 – <1/10)

- головная боль

- тошнота, рвота, боли в животе, диарея

- высыпания

- повышение активности печеночных ферментов (АЛАТ, АСАТ, щелочной фосфатазы)

Не часто(>1/1000 – <1/100)

- анемия

- снижение аппетита,

- нарушение ощущения вкуса, извращенное чувствительность, судороги, сонливость, бессонница

- вертиго

- запоры, сухость во рту, нарушение пищеварения, метеоризм

- холестаз, желтуха, повышение уровня билирубина

- кожный зуд, крапивница, повышенное потоотделение

- лекарственная сыпь (включая стойкую медикаментозную сыпь),

- мышечные боли

- усталость,недомогание, слабость, повышение температуры 

Редко(>1/10000 – <1/1000)

- агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения

- анафилактическая реакция

- гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гипокалиемия

- тремор

- мерцание/трепетание желудочков, увеличение интервала QT

- печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярный некроз, гепатит, гепатоцеллюлярные повреждения

- токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, эксфолиативный дерматит, отек лица, отек Квинке, алопеция

Противопоказания

- повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата

- повышенная чувствительность к другим производным триазола в анамнезе

- одновременный прием с терфенадином (во время применения высоких доз флуконазола от 400 мг и выше)

- одновременный прием с препаратами, удлиняющими интервал QT (пимозид, хинидин, цизаприд, амиодарон, астемизол, эритромицин). Одновременное применение с галофантрином также может повысить риск кардиотоксичности (удлинение интервала QT, мерцание/трепетание желудочков)

- беременность и период лактации

С осторожностью

Нарушение показателей функции печени на фоне применения флуконазола; появление сыпи на фоне применения флуконазола у больных с поверхностной грибковой инфекцией и инвазивными/системными грибковыми инфекциями; одновременное применение терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг/сут; потенциально проаритмические состояния у больных с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия).

Лекарственные взаимодействия 

Совместное применение со следующими препаратами противопоказано:

- Цизаприд 
У тех больных, которых одновременно лечили цизапридом и флуконазолом, отмечали кардиальные состояния, включая приступы мерцания/трепетания желудочков. Лицам, получившим флуконазол, применять цизаприд нельзя.

- Терфенадин (при применении доз флуконазола более 400 мг; субстрат фермента CYP 3A4) 
Так, как при совместном применении терфенадина и производных азолов отмечались тяжелые нарушения ритма, которые сопровождались удлинением интервала QT, проводили испытание совместного действия терфенадина и флуконазола. В одном испытании, с применением флуконазола в дозе по 200 мг не доказали удлинение интервала QT. В другом испытании, в котором флуконазол применяли в дозе по 400 и 800 мг, доказали, что флуконазол в дозе по 400 мг и выше достоверно увеличивает концентрацию одновременно примененного терфенадина в плазме крови. Противопоказано применять терфенадин совместно с флуконазолом в дозе по 400 мг и выше. При совместном применении терфенадина с флуконазолом в дозе ниже 400 мг, необходимо строго контролировать больного.

- Астемизол (субстрат фермента CYP 3A4) 
Передозировка астемизолом сопровождается удлинением интервала QT, с тяжелыми сердечными аритмиями, включая приступы мерцания/трепетания желудочков или с остановкой сердца. Совместное применение астемизола с флуконазолом противопоказано из-за возможности тяжелого, иногда смертельного воздействия на сердце.

- Пимозид

Несмотря на то, что исследования in vitro или in vivo не проводились, совместный прием флуконазола и пимозида может приводить к ингибированию метаболизма пимозида. Повышение концентрации пимозида в плазме крови может приводить к удлинению интервала QT и, в редких случаях, развитию мерцания/трепетания желудочков. Совместный прием флуконазола и пимозида противопоказан.

- Хинидин

Несмотря на то, что исследования in vitro и in vivo не проводились, совместный прием флуконазола и хинидина может приводить к ингибированию метаболизма хинидина. Применение хинидина сопровождалось удлинением интервала QT и редкими случаями развития мерцания/трепетания желудочков. Совместный прием флуконазола с хинидином противопоказан.

 - Амиодарон

Одновременное применение флуконазола с амиодароном может приводить к ингибированию метаболизма амиодарона. Применение амиодарона сопровождалось удлинением интервала QT. Одновременное применение флуконазола с амиодароном противопоказано.

- Эритромицин

Совместный прием флуконазола и эритромицина может увеличивать риск кардиотоксичности (удлинение интервала QT, мерцание/трепетание желудочков и, следовательно, внезапной коронарной смерти. Совместный прием флуконазола и эритромицина противопоказан.

Совместное применение со следующими препаратами не рекомендуется:

Препараты, влияющие на метаболизм флуконазола

- Гидрохлоротиазид
У здоровых добровольцев, гидрохлоротиазид увеличивал концентрацию флуконазола на 40 %. При совместном применении флуконазола и производных тиазидов необходимо знать об этом взаимодействии, но нет необходимости в изменении дозы или режима приема флуконазола.

- Рифампицин (индуктор фермента CYP450) 
При применении флуконазола у больных, получавших продолжительную терапию рифампицином, площадь под кривой всасывания флуконазола снизилась на 25 %, период полувыведения снизился на 20 %. При совместном применении этих препаратов может стать необходимым увеличение дозы флуконазола.

Действие флуконазола на метаболизм других препаратов

Флуконазол в значительной степени блокирует действие изофермента цитохрома P450, CYP 2C9 и в меньшей степени CYP 3A4. Флуконазол также является ингибитором изофермента CYP2C19.

Из-за этого, кроме перечисленных интеракций может наблюдаться увеличение концентрации в плазме крови других лекарств, которые метаболизируются ферментами CYP 2C9 или CYP 3A4 (например: алкалоиды спорыньи, хинидин), при совместном применении их с флуконазолом. Из-за этого, необходимо с осторожностью применять эти препараты совместно, и необходимо наблюдать за больным.

Ингибирующее ферменты действие флуконазола может наблюдаться еще  в течение 4-5 дней после прерывания курса терапии, из-за длительного периода полусуществования флуконазола.

- Алфентанил (субстрат фермента CYP 3A4) 
При совместном введении 400 мг флуконазола и 20 мкг/кг алфентанила, внутривенно, площадь под кривой всасывания алфентанила увеличивалась на 50 %, а клиренс снизился на 55 %, по вероятности из-за ингибирования фермента CYP 3A4. При совместном применении этих двух препаратов может стать необходимым изменение дозы препаратов.

- Амитриптилин, нортриптилин

Флуконазол усиливает действие амитриптилина и нортриптилина: 5-нортриптилин и/или S-амитриптилин могут быть измерены в начале комбинированной терапии и через неделю. Если необходимо, дозы амитриптилина/нортриптилина должны быть скорректированы.

- Азитромицин

В открытом рандомизированном трехстороннем перекрестном исследовании 18 здоровых добровольцев производилась оценка влияния азитромицина при однократном приеме внутрь в дозе 1200 мг на фармакокинетику флуконазола при однократном приеме в дозе 800 мг, а также оценка влияния флуконазола на фармакокинетику азитромицина. Значимого фармакинетического взаимодействия между флуконазолом и азитромицином обнаружено не было.

- Бензодиазепины (короткого времени действия) (субстрат фермента CYP 3A4), например мидазолам,триазолам

При совместном пероральном применении 7,5 мг мидазолама и 400 мг флуконазола отмечали значительное увеличение площади под кривой всасывания и психомоторные действия мидазолама. Совместное применение 100 мг флуконазола и 0,25 мг триазолама увеличивало площадь под кривой триазолама и период полусуществования. Отмечали более выраженное и продолженное действие триазолама при совместном его применении с флуконазолом.  
Если больному, получившему флуконазол, необходимо применять бензодиазепины, надо подумать о снижении дозы бензодиазепина и необходимо следить за больным.

- Карбамазепин:

флуконазол ингибирует метаболизм карбамазепина и повышает концентрацию последнего в сыворотке на 30%. Существует риск развития карбамазепиновой токсичности. Может потребоваться коррекция дозы карбамазепина в зависимости от измерений концентрации/ эффекта.

- Блокаторы кальциевых каналов (антагонист кальция) (субстрат фермента CYP 3A4) 
Некоторые антагонисты кальция, производные дигидропиридинов (нифедипин, израпидин, никардипин, верапамил, амлодипин и фелодипин) метаболизируются ферментом CYP 3A4. В научной литературе сообщали о периферических отеках, и увеличении концентрации антагонистов кальция при совместном применении итраконазола с фелодипином, израпидином или с нифедипином. Это взаимодействие может наблюдаться также, при применении флуконазола с антагонистами кальция.

- Целекоксиб (субстрат фермента CYP 2C9) 
В одном клиническом испытании, при совместном применении 200 мг целекоксиба и 200 мг флуконазола отмечали увеличение максимальной концентрации  на 68% и увеличение площади под кривой целекоксиба на 134 %. Это взаимодействие отмечалось из-за блокировки действия фермента CYP 2C9 и таким образом, уменьшением расщепления целекоксиба. При совместном применении этих препаратов дозу целекоксиба необходимо снизить на 50 %.

- Циклоспорин (субстрат фермента CYP 3A4) 
Флуконазол значительно увеличивает концентрацию и AUC циклоспорина. В течение совместного применения флуконазола в дозе 200 мг в сутки и циклоспорина (2,7 мг/кг/сутки) AUC циклоспорина увеличивалась в 1,8 раз.  Эта комбинация может быть использована путем снижения дозы циклоспорина в зависимости от его концентрации.

- Циклофосфамид: комбинированная терапия циклофосфамида и флуконазола приводит к повышению уровней билирубина и креатинина в сыворотке крови. Комбинация может быть использована до того, как появится риск  увеличения уровней билирубина и креатинина в сыворотке крови.

- Фентанил

Был зарегистрирован один фатальный случай вероятного взаимодействия фентанила и флуконазола. Кроме того, в рандомизированном перекрестном исследовании с двенадцатью здоровыми добровольцами было продемонстрировано, что флуконазол существенно замедлял элиминацию фентанила. Повышение концентрации фентанила может вызвать угнетение дыхания. Пациенты должны тщательно наблюдаться из-за  потенциального риска угнетения дыхания. Может понадобиться коррекция дозы фентанила.

- Галофантрин (субстрат фермента CYP 3A4)  
Препараты, блокирующие фермент CYP 3A4, могут привести к блокировке расщепления галофантрина. Совместное применение флуконазола и галофантрина может увеличить риск кардиотоксичности (удлинение интервала QT, мерцание/трепетание желудочков, и, соответственно, риск внезапной сердечной смерти. Данной комбинации следует избегать.

- Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (субстрат фермента CYP 2C9 или CYP 3A4) 
При совместном применении флуконазола с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизирующихся ферментом CYP 3A4 (напр.: симвастатин, аторвастатин) или ферментом CYP 2C9 (флувастатин) увеличивается риск миопатии и рабдомиолиза. Необходимо следить за больными, для обнаружения признаков миопатии или острого некроза скелетных мышц (рабдомиолиз), и необходимо регулярно контролировать уровень креатинкиназы в плазме крови. Курс терапии ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы надо прервать, если уровень креатинкиназы значительно увеличивается или отмечаются признаки миопатии или рабдомиолиза.

- Антикоагулянты (субстраты фермента CYP 2C9) 
Протромбиновое время может увеличиваться (в 2 раза, вероятно вследствие ингибирования метаболизма варфарина при участии CYP2C9), поэтому необходимо регулярно контролировать протромбиновое время. На основе имеющегося опыта, могут отмечаться геморрагические осложнения, такие, как синяки, кровотечение из носа, желудочно-кишечные кровотечения, гематурия, мелена. Может потребоваться коррекция дозы антикоагулянтов у пациентов, получающих производные кумарина или инданедиона совместно с флуконазолом.

 Лозартан (субстрат фермента CYP 2C9) 
Флуконазол тормозит превращение лозартана в активный метаболит, который в большой степени отвечает за антагонизм рецептора ангиотензина II. Поэтому при совместном применении этих препаратов, необходимо наблюдать за больными, и регулярно контролировать артериальное давление.

- Метадон

Флуконазол может увеличивать сывороточную концентрацию метадона. Может потребоваться коррекция дозы метадона.

- Пероральные контрацептивные средства 
При исследовании здоровых женщин 50 мг флуконазола не влияло на уровень действующих веществ, пероральных комбинированных, контрацептивных средств. 200 мг флуконазола увеличивал площадь под кривой концентрации-времени (AUC) этинилэстрадиола и левоноргестрела на 40% и 24 %, соответственно. На основании этих исследований, повторные дозы флуконазола не влияют на действие пероральных контрацептивных средств.

- Ивакафтор:  одновременное применение с ивакафтором, стимулятором гена регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR), повышает уровень воздействия ивакафтора в 3 раза, а уровень воздействия гидроксиметил - ивакафтора (M1) - в 1,9 раза. Снижение дозы ивакафтора до 150 мг один раз в сутки рекомендовано пациентам, одновременно принимающим умеренные ингибиторы CYP3A, такие как флуконазол и эритромицин.

- Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

Cmax и AUC флурбипрофена при одновременном назначении с флуконазолом увеличивались на 23% и 81% соответственно. Подобным образом Cmax и AUC фармакологически активного изомера [S-(+)-ибупрофен] увеличивались на 15% и 82% соответственно, когда флуконазол назначался одновременно с рацемическим ибупрофеном (400 мг).

Хотя специальных исследований не проводилось, флуконазол может увеличивать системные эффекты других НПВС, метаболизирующихся при участии CYP2C9 (например, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Рекомендуется тщательный мониторинг побочных реакций и токсических явлений, связанных с НПВС. Может потребоваться коррекция дозы НПВС.

- Фенитоин (субстрат фермента CYP 2C) 
При совместном повторном введении внутривенно 200 мг флуконазола и 250 мг фенитоина отмечали увеличение площади под кривой концентрации-времени фенитоина на 75 %, а максимальную концентрацию на 128 %. При необходимости совместного применения этих препаратов, уровень фенитоина надо регулярно контролировать и дозу фенитоина надо снижать во избежание передозировки фенитоина.

- Преднизолон (субстрат фермента CYP 3A4) 
У одного пациента, получавшего преднизолон после пересадки почки, отмечали кризис Аддисоновой болезни при завершении трехмесячной терапии флуконазолом. Отнятие флуконазола, вероятно, вызывало повышение активности фермента CYP 3A4. Больных, которым проводят продолжительный совместный курс терапии флуконазолом и преднизолоном, надо контролировать на появление признаков недостаточности коры надпочечников, при отнятии флуконазола.

- Рифабутин (субстрат фермента CYP 3A4) 
При совместном применении флуконазола и рифабутина, концентрация рифабутина увеличивается на 80 %. У больных, получавших совместно рифабутин и флуконазол, отмечали увеит, поэтому этих больных необходимо строго контролировать. При совместном применении следует учитывать симптомы токсичности рифабутина.

- Саквинавир

Вследствие ингибирования метаболизма саквинавира в печени посредством влияния на СУРЗА4 и ингибирования Р-гликопротеина, флуконазол повышает AUC саквинавира приблизительно на 50%, Cmax саквинавира приблизительно на 55% и снижает его клиренс приблизительно на 50%. Может понадобиться коррекция дозировки саквинавира.

- Пероральные антидиабетические средства, производные сульфонилмочевины (субстрат фермента CYP 2C)  
При совместном применении флуконазола и производных сульфонилмочевины (хлорпропамид, глибенкламид, глипизид и толбутамид), у здоровых добровольцев отмечали увеличение времени полусуществования. Эти препараты можно применять совместно, но надо учитывать возможность гипогликемии. Рекомендуется соответствующее снижение дозы препаратов сульфонилмочевины.

- Такролимус и сиролимус (субстрат фермента CYP 3A4) 
При совместном применении такролимуса и флуконазола отмечали увеличение концентрации в плазме крови такролимуса в 5 раз. Нефротоксичность также отмечали при совместном применении флуконазола и такролимуса. Доза назначаемого перорально такролимуса должна быть уменьшена  в зависимости от его концентрации. Флуконазол увеличивает сывороточную концентрацию сиролимуса предположительно ингибируя его метаболизм через  CYP3A4 и P-гликопротеин. Эта комбинация может применяться с коррекцией дозы сиролимуса в зависимости от эффекта / измерения концентрации.

- Теофиллин 
В испытаниях совместного действия, контролированных плацебо, 200 мг флуконазола в сутки, примененного в течение 14 дней, снизило клиренс теофиллина на 18 %. Поэтому, при применении больших доз теофиллина совместно с флуконазолом необходимо тщательно контролировать больных, и при появлении признаков передозировки или токсичности теофиллина, его дозу необходимо снизить.

- Алкалоиды барвинка

Несмотря на то, что данный аспект не подвергался изучению, флуконазол может повышать уровни алкалоидов барвинка в плазме крови (например, винкристина и винбластина) и вызывать развитие нефротоксичности, что вероятно связано с ингибирующим влиянием на СУРЗА4.

- Витамин А

Был зарегистрирован один отчет о случае, имевшем место у пациента, находившегося на сочетанной терапии транс-ретиноидной кислотой (кислотная форма витамина А) и флуконазолом. У пациента развились нежелательные проявления в форме ложной опухоли головного мозга, которая исчезла после прекращения приема флуконазола. Можно применять данную комбинацию препаратов, но необходимо помнить о возможности возникновения нежелательных эффектов, связанных с ЦНС.

- Вориконазол (ингибитор СУР2С9, СУР2С19 и СУРЗА4)

Совместный прием вориконазола (400 мг внутрь каждые 12 часов в 1 день, затем 200 мг каждые 12 часов в течение 2,5 дней) и флуконазола (400 мг внутрь в 1 день, затем 200 мг каждые 24 часа в течение 4 дней) у 6 здоровых мужчин приводил к повышению Cmax и AUC вориконазола в среднем на 57% (90% ДИ: 20%, 107%) и 79% (90% ДИ: 40%, 128%) соответственно. В последующем клиническом исследовании, включавшем 8 здоровых мужчин, прием вориконазола и флуконазола в меньшей дозировке/ или с меньшей частотой не приводил к устранению или ослаблению данного эффекта. Рекомендуется наблюдение в отношении развития побочными рекций на вориконазол, если  вориконазол применяется  после применения флуконазола.

- Зидовудин 
Флуконазол увеличивает Cmax и AUC зидовудина на 84% и 74% соответственно вследствие приблизительно 45% снижения клиренса перорально принятого зидовудина. Период полужизни зидовудина увеличивается приблизительно на 128% при совместном назначении с флуконазолом. Таким образом, пациенты получающие такую комбинацию должны находится под наблюдением в отношении развития побочных реакций на зидовудин. Может также потребоваться снижение дозы зидовудина. 

Фармакодинамическое взаимодействие

Препараты, вызывающие удлинение интервала QT: В отдельных случаях отмечали, что флуконазол может вызывать удлинение интервала QT, вызывая этим тяжелые аритмии сердца. Поэтому, больных, принимающих препараты, удлиняющие интервал QT, совместно с флуконазолом, необходимо строго контролировать, потому что нельзя исключить аддитивное действие.

Амфотерицин Б: По данным исследований in vitro и in vivo, на животных, наблюдается антагонизм между азолами и амфотерицином Б, но клиническое значение этого неизвестно.

На всасывание флуконазола не влияли ни прием пищи, ни циметидин, ни антацидные средства и ни облучение всего тела у пациентов, перед пересадкой костного мозга.

Кроме перечисленных выше исследований не проводились другие исследования взаимодействия, но лечащий врач должен подумать о возможной интеракции.

Раствор флуконазола для внутривенной инфузии совместим со следующими растворами: 

20% глюкозы;

Раствор Рингера;

Inf. glucosi cum kalio (1000 мл воды для инъекций, 3,8 г хлористого калия, 33,75 г безводной глюкозы, 5 г  0,1 N соляной кислоты);

Inf. natrii hydrogencarbonici (1000 мл воды для инъекций, 13 г натрия бикарбоната);

Infusamin;

Inf. natrii chlorati (изотонический раствор натрия хлорида).

Dialaflex ( перитонеальный диализ Soln 6.36%)

Aminosyn 3.5%.

Флуконазол можно вводить в ту же вену, куда вводится один из вышеперечисленных растворов.

Несмотря на тот факт, что выраженной несовместимости не наблюдалось, не рекомендуется смешивать флуконазол с  прочими растворами

Особые указания

Микосист® должен применяться с осторожностью у пациентов  с нарушением функции печени.

В отдельных случаях, при наличии тяжелого основного заболевания, при применении флуконазола отмечали тяжелую, в некоторых случаях, смертельную гепатотоксичность. Однако не удалось определить связь применяемой дозы препарата, с продолжительностью терапии, с полом или возрастом больного. Гепатотоксический эффект флуконазола обычно обратим с прерыванием курса терапии. Тех больных, у которых по ходу курса терапии флуконазолом отмечают ухудшение функциональных тестов печени, надо держать под более строгим наблюдением. Если продолжение терапии необходимо, ожидаемую пользу необходимо сопоставлять с риском токсической печеночной недостаточности. При появлении признаков заболевания печени (особенно астении, анорексии, стойкой тошноты, рвоты и желтухи) курс терапии флуконазолом необходимо прервать  и пациента необходимо проконсультировать  у терапевта.

Применение некоторых производных азолов,включая флуконазол связывали с удлинением интервала QT на электрокардиограмме. При применении флуконазола в очень редких случаях отмечали приступы мерцания/трепетания желудочков. Несмотря на то, что флуконазол не связывали с удлинением интервала QT, флуконазол надо применять с осторожностью у больных, у которых имеется предрасположенность к аритмиям:

- врожденное (конгенитальное) или зарегистрированное удлинение интервала QT

- кардиомиопатия, особенно если сопровождается с сердечной недостаточностью

- синусовая брадикардия

- наличие симптоматической аритмии

- совместное применение с препаратами, которые могут вызывать удлинение интервала QT, и которые не расщепляются ферментом CYP 3A4

Перед началом курса терапии флуконазолом необходимо откорректировать электролитный дисбаланс (гипокалиемия, гипомагниемия, гипокальциемия).

В редких случаях  во время лечения флуконазолом, могут развиться  такие эксфолиативные кожные рекции, как  синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. У больных с приобретенным иммунным дефицитом чаще встречаются тяжелые кожные реакции на многие лекарственные препараты. Если у пациента с поверхностной грибковой инфекцией во время терапии  появляется сыпь,  которая может быть связана с применением флуконазола, курс терапии следует прервать. В случае если сыпь развивается у пациента, леченного от инвазивного или системного микоза, необходимо строго наблюдать за пациентом, а при появлении пузырчатых поражений кожи или мультиформной эритемы, курс терапии флуконазолом необходимо прервать.

Если у больного, леченного от инвазивного кожного микоза, во время терапии появляется сыпь, необходимо тщательное наблюдение за пациентом, а при ухудшении клинической картины курс терапии необходимо прервать.

Очень редко отмечались анафилактические реакции.

Флуконазол не должен применяться для лечения стригущего лишая. Доказательства эффективности флуконазола при лечении криптококкоза других локализаций (например легочного и кожного криптококкоза) ограничены. Доказательства эффективности флуконазола при лечении других форм эндемических микозов, таких как паракокцидиомикоз, лимфатический и

кожный  споротрихоз и гистоплазмоз ограничены.
Флуконазол следует назначать с осторожностью пациентам с почечной дисфункцией.

Недостаточность коры надпочечников

Кетоконазол известен как агент, способный вызвать надпочечниковую недостаточность, и это может относиться,  хотя и в меньшей мере, и к флуконазолу.

Надпочечниковая недостаточность, связанная с совместным применением с преднизолоном, описана в подразделе Действие флуконазола на метаболизм других препаратов раздела «Лекарственные взаимодействия». 

У женщин в репродуктивном возрасте, при длительном курсе терапии, необходимо использовать надежный метод защиты от беременности.

Беременность и период лактации

Флуконазол в обычных дозах и в коротких курсах не следует использовать во время беременности без необходимости. Флуконазол в высоких дозах и / или в длительных курсах не следует использовать во время беременности  кроме потенциально опасных для жизни инфекций.

Флуконазол проникает в грудное молоко в меньшей  концентрации, чем в  сыворотку крови. Грудное вскармливание можно продолжать после однократного использования стандартной дозы 200 мг флуконазола или менее (например, вагинальный кандидоз). Грудное вскармливание не рекомендуется после многократного использования или после применения в высокой дозе.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Исследований влияния флуконазола на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами не проводилось. Пациенты должны быть предупреждены о возможном возникновении головокружения и судорог во время применения флуконазола, также о том, что они должны воздержаться от  управления транспортным средством или потенциально опасными механизмами при появлении таких симптомов.

Передозировка

Симптомы: галлюцинации, параноидное поведение.

Лечение: симптоматическое лечение и промывание желудка. Форсированный диурез повышает степень элиминации через почки, трёхчасовой гемодиализ снижает концентрацию в плазме на 50 %.

Форма выпуска и упаковка

100 мл препарата помещают во флаконы из бесцветного стекла, укупоренные пробкой резиновой и крышкой комбинированной.

По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в картонную коробку.

Условия хранения

Хранить при температуре от 15 °C до 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

2 года

Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Предназначен для применения в стационаре.

Производитель

ОАО «Гедеон Рихтер»

1103 Будапешт, ул. Дёмрёи, 19-21, Венгрия