Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг, 20 мг
Состав
Одна таблетка содержит:
активное вещество: кальция аторвастатина 10,34 мг и 20,68 мг (в пересчете на аторвастатин 10 мг и 20 мг),
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, кальция карбонат, повидон, кремния диоксид коллоидный, натрия кроскармеллоза, магния стеарат,
оболочка: гидроксипропилметилцеллюлоза (5 cps), полиэтиленгликоль 6000, титана диоксид Е171, тальк, железа оксид красный Е172 (для дозировки 10 мг), железа оксид желтый Е172 (для дозировки 20 мг).
Описание
Таблетки круглой формы, с двояковыпуклой поверхностью, покрытые плёночной оболочкой, тёмно - розового цвета. На изломе видны два слоя; ядро – от белого до почти белого цвета (для дозировки 10 мг).
Таблетки круглой формы, с двояковыпуклой поверхностью, покрытые плёночной оболочкой, жёлтого цвета. На изломе видны два слоя; ядро – от белого до почти белого цвета (для дозировки 20 мг).
Фармакотерапевтическая группа
Гиполипидемические препараты. Гипохолестеринемические и гипотриглицеридемические препараты.
ГМГ КоА-редуктазы ингибиторы. Аторвастатин.
Код АТХ С10АА 05
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Всасывание
Аторвастатин быстро всасывается после приема внутрь: время достижения его максимальной концентрации (Cmax) в плазме крови составляет 1-2 часа. Степень всасывания и концентрация в плазме крови повышаются пропорционально дозе. Биодоступность аторвастатина в форме таблеток составляет 95 – 99 % по сравнению с аторвастатитном в виде раствора. Абсолютная биодоступность - около 12 %, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы - около 30 %. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным метаболизмом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и/или «первичным прохождением» через печень. Прием пищи несколько снижает скорость и степень абсорбции препарата (на 25 % и 9 %, соответственно, о чем свидетельствуют результаты определения Сmax и AUC), однако снижение ХС -ЛПНП сходно с таковым при приеме аторвастатина натощак. Несмотря на то, что после приема аторвастатина в вечернее время его концентрация в плазме крови ниже (Cmax и AUC) примерно на 30 %, чем после приема в утреннее время, снижение концентрации ХС -ЛПНП не зависит от времени суток, в которое принимают препарат.
Распределение
Средний объем распределения аторвастатина составляет около 381 л. Связь с белками плазмы крови не менее 98 %. Отношение содержания в эритроцитах/плазме крови составляет около 0,25, т.е. аторвастатин плохо проникает в эритроциты.
Метаболизм
Аторвастатин в значительной степени метаболизируется с образованием орто- и пара-гидроксилированных производных и различных продуктов β-окисления. In vitro орто- и парагидроксилированные метаболиты оказывают ингибирующее действие на ГМГ-КоА-редуктазу, сопоставимое с таковым аторвастатина. Примерно 70 % снижения активности ГМГ-КоА-редуктазы происходит за счет действия активных циркулирующих метаболитов. Результаты исследований in vitro дают основания предположить, что изофермент CYP3А4 печени играет важную роль в метаболизме аторвастатина. В пользу этого факта свидетельствует повышение концентрации аторвастатина в плазме крови при одновременном приеме эритромицина, который является ингибитором этого изофермента. Исследования in vitro также показали, что аторвастатин является слабым ингибитором изофермента CYP3А4. Аторвастатин не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию в плазме крови терфенадина, который метаболизируется, главным образом, изоферментом CYP3А4, поэтому его существенное влияние на фармакокинетику других субстратов изофермента CYP3А4 маловероятно (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
Выведение
Аторвастатин и его метаболиты выводятся, главным образом, с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма (аторвастатин не подвергается выраженной кишечно-печеночной рециркуляции). Период полувыведения (Т1/2) составляет около 14 ч, при этом полупериод ингибирующего действия в отношении ГМГ-КоА-редуктазы составляет около 20−30 часов, что объясняется действием активных метаболитов. После приема внутрь в моче обнаруживается менее 2 % от принятой дозы препарата.
Особые группы пациентов
Пожилые пациенты
Концентрации аторвастатина и его активных метаболитов в плазме крови выше у здоровых пожилых людей, чем у молодых взрослых. Различий в эффективности и безопасности препарата, или достижении целей гиполипидемической терапии у пожилых пациентов по сравнению с общей популяцией не выявлено.
Применение у детей
В открытом 8-недельном исследовании дети с 1-й стадией полового развития по Таннеру (N=15) и стадией ≥ 2 по Таннеру (N=24) (в возрасте 6-17 лет) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией и исходной концентрацией ХС-ЛПНП ≥ 4 ммоль/л получали жевательные таблетки аторвастатина 5 мг или 10 мг или покрытые пленочной оболочкой таблетки аторвастатина 10 мг или 20 мг один раз в сутки соответственно. Масса тела была единственным значимым параметром в модели популяционной фармакокинетики аторвастатина. Клиренс аторвастатина при приеме внутрь у детей был сходным с таковым у взрослых при аллометрическом масштабировании массы тела. Последовательное снижение концентраций ХС-ЛПНП и общего ХС наблюдалось в диапазоне экспозиций аторвастатина и о-гидроксиаторвастатина.
Пол
Концентрации аторвастатина и его активных метаболитов в плазме крови у женщин и мужчин различаются (у женщин Cmax примерно на 20% выше, а AUC примерно на 10% ниже по сравнению с мужчинами). Эти различия не были клинически значимыми и не приводили к клинически значимым различиям во влиянии на концентрации липидов у мужчин и женщин.
Нарушение функции почек
Заболевания почек не влияют на концентрации аторвастатина и его активных метаболитов в плазме крови или на их воздействие на концентрации липидов.
Нарушение функции печени
Концентрации аторвастатина и его активных метаболитов в плазме крови заметно увеличивалась (примерно 16-кратное увеличение Cmax и 11-кратное увеличение AUC) у пациентов с хроническим алкогольным поражением печени (класс B по Чайлд-Пью).
Генетический полиморфизм
Захват гепатоцитами всех ингибиторов ГМГ – КоА - редуктазы, в том числе аторвастатина, происходит с участием белка-транспортера OATP1B1. У пациентов с полиморфизмом SLCO1B1 существует риск увеличения экспозиции аторвастатина, что может привести к повышенному риску рабдомиолиза. У лиц с полиморфизмом гена, кодирующего OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC), наблюдается повышение экспозиции аторвастатина (AUC) в 2,4 раза по сравнению с лицами без этого варианта генотипа (c.521TT). У таких пациентов также возможно генетически обусловленное нарушение захвата аторвастатина гепатоцитами, поэтому эффективность аторвастатина у пациентов с полиморфизмом SLCO1B1 неизвестна.
Фармакодинамика
Аторвастатин – селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, ключевого фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглютарил-КоА в мевалонат – предшественник стероидов, включая холестерин. Синтетическое гиполипидемическое средство.
У пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемией аторвастатин снижает концентрацию в плазме крови общего холестерина (ХС), холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП) и аполипопротеина В (апо-В), а также холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ХС-ЛПОНП) и триглицеридов (ТГ), вызывает повышение концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП).
Аторвастатин снижает концентрацию ХС и ХС-ЛПНП в плазме крови, ингибируя ГМГ-КоА-редуктазу и синтез ХС в печени и увеличивает число «печеночных» рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма ХС-ЛПНП.
Аторвастатин уменьшает образование ХС-ЛПНП и число частиц ЛПНП, вызывает выраженное и стойкое повышение активности ЛПНП-рецепторов в сочетании с благоприятными качественными изменениями ЛПНП-частиц, а также снижает концентрацию ХС-ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, которая обычно не поддается терапии гиполипидемическими средствами.
Аторвастатин в дозах от 10 мг до 80 мг снижает концентрацию ХС на 30-46 %, ХС-ЛПНП - на 41-61 %, апо-В - на 34-50 % и ТГ - на 14-33 %. Результаты терапии сходны у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемией, в том числе, у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.
У пациентов с изолированной гипертриглицеридемией аторвастатин снижает концентрацию общего ХС, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПОНП, апо-В и ТГ и повышает концентрацию ХС-ЛПВП. У пациентов с дисбеталипопротеинемией аторвастатин снижает концентрацию холестерина липопротеинов промежуточной плотности (ХС-ЛППП).
У пациентов с гиперлипопротеинемией типа IIa и IIb по классификации Фредриксона среднее значение повышения концентрации ХС-ЛПВП при лечении аторвастатином (10-80 мг) по сравнению с исходным показателем составляет 5,1-8,7 % и не зависит от дозы. Имеется значительное дозозависимое снижение величины соотношений: общий ХС/ХС-ЛПВП и ХС-ЛПНП/ ХС-ЛПВП на 29-44 % и 37-55 %, соответственно.
Аторвастатин в дозе 80 мг статистически значимо снижает риск развития ишемических осложнений и смертность на 16 % после 16-недельного курса, а риск повторной госпитализации по поводу стенокардии, сопровождающейся признаками ишемии миокарда, на 26 % (исследование уменьшения выраженности ишемии миокарда на фоне интенсивной гиполипидемической терапии (MIRACL)). У пациентов с различными исходными концентрациями ХС-ЛПНП аторвастатин вызывает снижение риска ишемических осложнений и смертность (у пациентов с инфарктом миокарда без зубца Q и нестабильной стенокардией у мужчин, женщин и у пациентов в возрасте моложе и старше 65 лет).
Снижение концентрации в плазме крови ХС-ЛПНП лучше коррелирует с дозой аторвастатина, чем с его концентрацией в плазме крови. Дозу подбирают с учетом терапевтического эффекта (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Терапевтический эффект достигается через 2 недели после начала терапии, достигает максимума через 4 недели и сохраняется в течение всего периода терапии.
Профилактика сердечно-сосудистых осложнений
Аторвастатин в дозе 10 мг в сутки снижает риск фатального и нефатального инфаркта миокарда в сравнении с плацебо у пациентов с артериальной гипертензией и тремя и более факторами риска.
Аторвастатин в дозе 10 мг снижает риск развития следующих осложнений: коронарные осложнения (ишемическая болезнь сердца (ИБС) с летальным исходом и нефатальный инфаркт миокарда (ИМ)), общие сердечно-сосудистые осложнения и процедуры реваскуляризации, общие сердечно-сосудистые осложнения, инсульт (фатальный и нефатальный).
Сахарный диабет
У пациентов с сахарным диабетом терапия аторвастатином снижает риск развития следующих сердечно-сосудистых осложнений вне зависимости от пола, возраста пациента или исходной концентрации ХС-ЛПНП: основные сердечно-сосудистые осложнения (фатальный и нефатальный ИМ, безболевая ишемия миокарда, летальный исход в результате обострения ИБС, нестабильная стенокардия, шунтирование коронарных артерий, чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика, процедуры реваскуляризации, инсульт), ИМ (фатальный и нефатальный, безболевая ишемия миокарда), инсульт (фатальный и нефатальный).
Атеросклероз
У пациентов с ИБС аторвастатин в дозе 80 мг в сутки приводит к уменьшению общего объема атеромы на 0,4 % за 18 месяцев терапии.
Повторный инсульт
Аторвастатин в дозе 80 мг в сутки уменьшает риск повторного фатального или нефатального инсульта у пациентов, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА) без ИБС в анамнезе на 16 % по сравнению с плацебо. При этом значительно снижается риск основных сердечно-сосудистых осложнений и процедур реваскуляризации. Сокращение риска сердечно-сосудистых нарушений при терапии аторвастатином отмечается у всех групп пациентов, кроме той, куда вошли пациенты с первичным или повторным геморрагическим инсультом.
Вторичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений
У пациентов с ИБС аторвастатин в дозе 80 мг, по сравнению с 10 мг, достоверно снижает развитие следующих осложнений (по данным исследования TNT -лечение до достижения новых целевых концентраций липидов): сердечно-сосудистые осложнения (ИБС с летальным исходом и нефатальный ИМ), ИМ нефатальный, не связанный с процедурой, инсульт (фатальный и нефатальный), госпитализация по поводу застойной сердечной недостаточности, шунтирование коронарных артерий или другие процедуры реваскуляризации, документированная стенокардия.
Показания к применению
1. Гиперхолестеринемия:
*- в качестве дополнения к диете для снижения повышенной концентрации ХС, ХС-ЛПНП, аполипопротеина В и триглицеридов у взрослых, подростков и детей в возрасте 10 лет или старше с первичной гиперхолестеринемией, включая семейную гиперхолестеринемию (гетерозиготный вариант) или комбинированную (смешанную) гиперлипидемию (тип IIа и тип IIb по классификации Фредриксона), когда ответ на диету и другие немедикаментозные методы лечения недостаточен;
*- для снижения повышенного общего ХС и ХС-ЛПНП у взрослых с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, в качестве дополнения к другим гиполипидемическим методам лечения (например, ЛПНП - аферез) или если такие методы лечения недоступны.
2. Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний:
*- профилактика сердечно-сосудистых событий у взрослых пациентов, имеющих высокий риск развития первичных сердечно-сосудистых событий, в качестве дополнения к коррекции других факторов риска;
*- вторичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ИБС с целью снижения смертности, инфарктов миокарда, инсультов, повторных госпитализаций по поводу стенокардии и необходимости в процедуре реваскуляризации.
Способ применения и дозы
Перед назначением препарата Вазатор больному необходимо рекомендовать стандартную гиполипидемическую диету, которую он должен продолжать соблюдать в течение всего периода терапии.
Дозу подбирают с учетом исходных уровней холестерина-ЛПНП, цели терапии и индивидуального эффекта.
Начальная доза составляет 10 мг один раз в сутки. В начале лечения и/или во время повышения дозы аторвастатина необходимо каждые 2-4 недели контролировать концентрации липидов в плазме крови и соответствующим образом корригировать дозу. Изменять дозу следует с интервалом не менее 4 недель. Максимальная доза составляет 80 мг 1 раз в сутки.
Первичная гиперхолестеринемия и смешанная гиперлипидемия
В большинстве случаев бывает достаточно назначения дозы 10 мг препарата 1 раз в сутки. Существенный терапевтический эффект наблюдается через 2 недели и максимальный терапевтический эффект обычно наблюдается уже через 4 недели. При длительном лечении этот эффект сохраняется.
Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия
Пациентам следует начинать назначать с 10 мг ежедневно. Доза должна быть подобрана индивидуально и ее необходимо увеличивать каждые 4 недели, до 40 мг в сутки. Затем, либо эта доза может быть увеличена до максимальной - 80 мг в сутки, либо 40 мг препарата назначается один раз в сутки в комбинации с препаратами, усиливающими экскрецию желчи.
Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия
Доза аторвастатина у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет от 10 до 80 мг в сутки. Аторвастатин следует применять у этих пациентов в качестве дополнения к другим видам гиполипидемической терапии (например, аферез ЛПНП) или если данные виды терапии недоступны.
Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний
В исследованиях по первичной профилактике доза составляла 10 мг/сут. Для достижения уровня холестерина (ЛПНП) всоответствии с действующими нормами, при необходимости, можно увеличить дозу.
Почечная недостаточность
Применение препарата у больных с почечной недостаточностью и заболеваниями почек не оказывает влияние на уровень аторвастатина в плазме крови или степень снижения содержания холестерина-ЛПНП при его применении, поэтому изменение дозы препарата не требуется.
Печеночная недостаточность
Следует использовать с осторожностью у больных с нарушениями функции печени. Противопоказан больным с активным заболеванием печени.
Применение у пожилых пациентов
При применении препарата у пожилых пациентов различий в безопасности, эффективности или достижении целей гиполипидемической терапии в сравнении с общей популяцией не отмечалось.
Применение в педиатрии
Рекомендуемая начальная доза в этой группе населения составляет 10 мг аторвастатина в сутки под контролем врача. Доза может быть увеличена до 80 мг в день, в зависимости от реакции организма и переносимости. У детей опыт применения аторвастатина в дозе 80 мг/сут. ограничен. Контролируемые исследования у детей не проведены.
Способ применения
Внутрь, принимать в любое время дня, независимо от приема пищи.
Побочные действия
Частота побочных реакций, приведенных ниже, определялась по следующим градациям: часто (≥1/100, < 1/10); нечасто (≥1/1,000, < 1/100); редко (≥1/10,000, < 1/1,000); очень редко (≤1/10,000).
Инфекции и инвазии:
Часто: назофарингит.
Кровь и лимфатическая система
Редко: тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы
Часто: аллергические реакции.
Очень редко: анафилаксии.
Метаболизм и расстройства питания
Часто: гипергликемия.
Нечасто: гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия.
Психические расстройства
Нечасто: кошмар, бессонница.
Со стороны нервной системы
Часто: головная боль.
Нечасто: головокружение, парестезии, гипестезия, дисгевзия, амнезия.
Редко: периферическая невропатия.
Глазные болезни
Нечасто: амблиопия.
Редко: нарушения зрения.
Ушные и лабиринтные расстройства
Нечасто: звон в ушах.
Очень редко: потеря слуха.
Расстройства дыхательной системы:
Часто: фаринголариенгиальная боль, эпитаксис.
Желудочно-кишечные расстройства
Часто: запор, метеоризм, диспепсия, тошнота, диарея.
Нечасто: рвота, боль в животе, отрыжка, панкреатит.
Гепатобилиарные расстройства
Нечасто: гепатит.
Редко: холестаз.
Очень редко: печеночная недостаточность.
Заболевания кожи и подкожной клетчатки
Нечасто: крапивница, кожная сыпь, зуд, алопеция.
Редко: ангионевротический отек, буллезная сыпь, мультиформная экссудативная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).
Нарушения опорно-двигательной системы и соединительной ткани
Часто: миалгия, артралгия, боль в конечности, мышечные спазмы, артрит, боли в спине.
Нечасто: боль в шее, усталость мышц.
Редко: миопатия, миозит, рабдомиолиз, тендинопатия, иногда осложняется разрывом.
Нарушения репродуктивной системы и заболевания молочной железы
Очень редко: гинекомастия.
Общие нарушения
Нечасто: недомогание, астения, боль в груди, периферические отеки, усталость, гипертермия.
Лабораторные показатели
Общие: нарушения функциональных печеночных проб, повышение сывороточной креатинфосфокиназы (КФК).
Нечасто: лейкоцитурия.
Как и у других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у пациентов, получавших аторвастатин, были зарегистрированы повышенные уровни трансаминаз. Эти изменения, как правило, незначительные, переходные, и не требуют прерывания лечения. Клинически важные (более чем в 3 раза выше верхнего предела нормы) повышения уровней трансаминаз в сыворотке произошли у 0,8% пациентов, принимавших аторвастатин. Повышение уровня трансаминаз сыворотки крови были зависимы от дозы и обратимы для всех пациентов.
Повышение уровня креатинкиназы в сыворотке более, чем в 3 раза выше верхней границы нормы отмечено у 2,5% пациентов, принимавших аторвастатин, как и в клинических испытаниях с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы; повышение уровня креатинкиназы более, чем в 10 раз от допустимого предела, отмечено у 0,4% пациентов.
Имеются единичные сообщения о следующих побочных действиях некоторых статинов:
- сексуальные расстройства,
- сахарный диабет: частота будет зависеть от наличия или отсутствия факторов риска (глюкоза в крови натощак ≥5.6 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м2, повышенные уровни триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе),
- депрессия,
- исключительные случаи интерстициального заболевания легких, особенно при длительной терапии.
Сообщения о предполагаемых побочных реакциях
Предоставление данных о предполагаемых побочных реакциях препарата является очень важным моментом, позволяющим осуществлять непрерывный мониторинг соотношения риск/польза лекарственного средства. Медицинским работникам следует предоставлять информацию о любых предполагаемых неблагоприятных реакциях по указанным в конце инструкции контактам, а также через национальную систему сбора информации.
Противопоказания
- повышенная чувствительность к компонентам препарата,
- активные заболевания печени или повышение активности трансаминаз сыворотки (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы),
- пациенты с наследственной непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы, мальабсорбцией глюкозы-галактозы,
- беременность и период лактации,
- женщины детородного возраста, не применяющие надежные методы контрацепции,
- детский и подростковый возраст до 18 лет.
Лекарственные взаимодействия
Влияние совместного применения лекарственных препаратов на аторвастатин
Вазатор метаболизируется цитохромом P450 3A4 (CYP3A4) и является субстратом для транспортировки белка, например OATP1B1, который усваивается в печени. Одновременное применение лекарственных средств, ингибиторов CYP3A4 или транспортеров белков может привести к увеличению плазменной концентрации аторвастатина и повышенному риску развития миопатии. Риск также повышается при одновременном применении Вазатора с другими лекарственными средствами, которые могутвлиять на развитие миопатии, такие как фибраты и эзетимиб.
Ингибиторы CYP3A4: Было показано, что мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 приводят к значительному повышению концентрации аторвастатина в плазме крови. По возможности следует избегать одновременного применения мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, циклоспорина, телитромицина, кларитромицина, делавирдина, стирипентола, кетоконазола, вориконазола, итраконазола, позаконазола и ингибиторов протеазы ВИЧ, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир и т.д.). В случаях, когда нельзя избежать одновременного применения этих лекарственных препаратов и аторвастатина, рекомендуется применять более низкие начальные и максимальные дозы аторвастатина. При применении суточной дозы препарата Вазатор 40 мг и более рекомендуется проводить тщательное клиническое наблюдение за состоянием пациентов.
Умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут увеличивать плазменные концентрации аторвастатина. Повышение риска развития миопатии наблюдается при использовании эритромицина в комбинации со статинами. Исследование влияния амиодарона или верапамила на аторвастатин не проводилось. Амиодарон и верапамил ингибируют активность CYP3A4 и одновременное применение с препаратом Вазатор может привести к усилению действия аторвастатина. Таким образом, при одновременном применении Вазатора с умеренными ингибиторами CYP3A4, необходимо назначать более низкие максимальные дозы аторвастатина и рекомендуется соответствующее клиническое наблюдение за пациентом, особенно в начале лечения и при следующей коррекции дозы.
Индукторы CYP3A4: одновременное применение Вазатора с индукторами цитохрома Р450 3А (например, эфавиренз, рифампицин, зверобой) может привести к снижению переменной концентрации аторвастатина в плазме крови.
В связи с двойным механизмом взаимодействия рифампицина (индукция цитохрома Р450 3А и торможение гепатоцитов, транспортирующих OATP1B1), не рекомендуется одновременное совместное применение рифампицина с препаратом Вазатор, так как задерживается поглощение аторвастатина после приема рифампицина, которое связано со значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме. Эффект рифампицина на концентрацию аторвастатина в гепатоцитах неизвестен, и если требуется одновременное их применение, необходим тщательный мониторинг эффективности.
Ингибиторы транспорта белка: ингибиторы транспорта белков (например, циклоспорин) могут повышать системное воздействие аторвастатина. Эффект ингибирования печеночного поглощения переносчиков на концентрацию аторвастатина в гепатоцитах, неизвестен. При одновременном применении необходимо снизить дозы и рекомендуется клинический мониторинг эффективности.
Производные гемфиброзола и фибраты, эзетимиб: фибраты и эзетимиб при раздельном приеме могут оказывать воздействие на мышцы, которое может привести к рабдомиолизу. Риск развития таких воздействий может быть увеличен при одновременном применении фиброевой кислоты с препаратом Вазатор. Если одновременное применение не может быть предотвращено, то для достижения терапевтических целей должны быть использованы самые низкие дозы Вазатора и такие пациенты должны находиться под надлежащим контролем.
Колестипол: плазменные концентрации аторвастатина и его активных метаболитов снижаются (примерно на 25 %) при одновременном применении с колестиполом. Тем не менее, липидный эффект был больше при их совместном применении, чем при приме только одного из них.
Фузидиевая кислота: исследования взаимодействия аторвастатина и фузидиевой кислоты не проводились. Как и с другими статинами, в постмаркетинговый период сообщалось о воздействии на мышцы, связанном в том числе и с рабдомиолизом, при их одновременном применении. Механизм этого взаимодействия неизвестен. Пациенты должны находиться под тщательным контролем и, при необходимости, лечение препаратом Вазатор должно быть временно приостановлено.
Колхицин: При одновременном применении аторвастатина и колхицина были зарегистрированы случаи развития миопатии. При совместном назначении аторвастатина с колхицином следует соблюдать осторожность.
Влияние аторвастатина на совместно принимаемые лекарственные средства
Дигоксин: при одновременном приеме многократных доз дигоксина и препарата Вазатор в дозировке 10 мг концентрация дигоксина увеличивается незначительно. Пациенты, принимающие дигоксин должны быть под соответствующим контролем.
Оральные контрацептивы: одновременное назначение аторвастатина с оральными контрацептивами приводит к увеличению концентрации норэтиндрона, этинилэстрадиола и эстрадиола в плазме.
Варфарин: одновременный прием препарата Вазатор в дозе 80 мг может вызвать небольшое снижение (около 1,7 секунды) протромбинового времени в течение первых 4 дней применения, которое возвращается к нормальному в течение 15 дней лечения Вазатором. Хотя не наблюдалось клинически значимого взаимодействия с антикоагулянтами, у пациентов, принимающих кумарин, др. антикоагулянты, протромбиновое время должно быть определено до начала лечения препаратом Вазатор, в начале терапии, после стабилизации и периодически в последующем, чтобы не допустить существенного его изменения. Если доза Вазатора изменена или лечение прекращено, ту же процедуру следует повторить. Терапия Вазатором не влияет на время кровотечения или протромбиновое время у пациентов, не принимавших антикоагулянты.
Особые указания
Воздействия на печень
Пациентам, у которых имеются какие-либо симптомы поражения печени, следует провести функциональные печеночные пробы. Пациентов, у которых повышается уровень трансаминаз, следует контролировать до тех пор, пока нарушение не нормализуется. Если отмечается повышение уровня трансаминаз более 3-х раз выше верхней границы нормы, рекомендуется снизить дозу или отменить Вазатор.
Вазатор следует применять с осторожностью у пациентов, потребляющих чрезмерное количество алкогольных напитков и/или имеющих заболевания печени в анамнезе.
Профилактика инсульта при резком снижении уровня холестерина
При ретроспективном анализе подтипов инсульта у пациентов без ИБС, перенесших недавно инсульт или ТИА, была выявлена более высокая частота возникновения геморрагического инсульта у пациентов, получавших аторвастатин в дозе 80 мг, по сравнению с плацебо. Повышенный риск был отмечен в начале исследования у пациентов, ранее перенесших геморрагический инсульт или лакунарный инфаркт головного мозга. Соотношение риска и пользы при приеме аторвастатина в дозе 80 мг пациентами, перенесшими геморрагический инсульт или лакунарный инфаркт головного мозга, не определено, и следует тщательно оценить потенциальный риск геморрагического инсульта перед началом лечения препаратом Вазатор.
Воздействия на скелетные мышцы
Вазатор, аналогично другим 3-гидрокси-3-метил-глутарил ингибиторам КоА-редуктазы (ГМГ-КоА), в редких случаях, может влиять на скелетные мышцы и вызывать миалгию, миозит и миопатию, которые могут прогрессировать до рабдомиолиза, заболевания, потенциально угрожающего жизни, характеризующегося явно повышенным уровнем креатининфосфокиназы (в 10 раз выше верхней границы нормы), миоглобинемии и миоглобинурии, что может привести к развитию почечной недостаточности.
Перед началом лечения
Вазатор следует назначать с осторожностью пациентам с предрасполагающими факторами развития рабдомиолиза. Уровень креатининфосфокиназы (КФК) до начала статиновой терапии следует измерять в следующих ситуациях:
- почечная недостаточность,
- гипотиреоз;
- наследственные мышечные расстройства в личном или семейном анамнезе;
- случай мышечной токсичности, вызванной статином или фибратом в анамнезе;
- заболевание печени в анамнезе и/или употребление алкогольных напитков в значительном количестве;
- у пациентов пожилого возраста (возраст > 70 лет);
- необходимость этого исследования следует рассматривать с учетом наличия других предрасполагающих факторов развития рабдомиолиза ситуации, когда может произойти увеличение концентрации препарата в плазме крови, например, при лекарственном взаимодействии.
В таких ситуациях риск лечения следует рассматривать относительно возможной пользы и рекомендуется проводить клинический мониторинг. Терапию не следует начинать, если уровни КФКзначительно выше (в 5 раз выше верхней границы) нормы.
Исследования креатининкиназы
Не следует определять уровень КФК после интенсивной физической нагрузки или при наличии вероятной альтернативной причины повышения КФК, так как это усложняет интерпретацию значений. Если уровни КФК значительно превышают исходный уровень (в 5 раз выше верхней границы нормы), для подтверждения результата следует повторить исследования спустя 5 - 7 дней.
В период лечения
Следует предупредить пациентов о необходимости немедленно сообщать о возникновении мышечной боли, судорогах или слабости, особенно, если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.
Если эти симптомы возникали в период лечения препаратом Вазатор, то следует измерить уровень КФК. Если выявленный уровень значительно повышен (в 5 раз выше верхней границы нормы), лечение препаратом нужно прекратить.
Если симптомы преходящие и уровень КФК возвращается к норме, следует рассмотреть вопрос о повторном применении Вазатора или применении альтернативного статина в более низких дозах при тщательном мониторинге.
Вазатор следует отменить, если произошло клинически значимое повышение уровня КФК (> 10 раз выше верхней границы нормы) или установлен диагноз рабдомиолиза, или имеются подозрения на его наличие.
Сопутствующее лечение другими лекарственными средствами
Риск развития рабдомиолиза повышается в случае одновременного применения Вазатора с препаратами, повышающими концентрацию аторвастатина в плазме крови, таких мощных ингибиторов CYP3A4 или переносчиков белка, как циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол и ингибиторы ВИЧ-протеазы, включая ритонавир, лопинавир, анатазнавир, дарунавир и др.
Риск развития миопатии увеличивается при совместном применении с гемфиброзилом и другими фибратами, эритромицином, ниацином и эзетимибом.
При необходимости, следует рассмотреть возможность применения альтернативных (невзаимодействующих) лекарственных средств.
В тех случаях, когда совместное применение этих лекарственных средств с препаратом Вазатор необходимо, то соотношение польза/риск одновременного лечения должно быть тщательно продумано. Когда необходим одновременный прием лекарственных средств, повышающих концентрацию аторвастатина в плазме, рекомендуется снизить дозу Вазатора ниже максимально рекомендованной.
Кроме того, в случае применения мощных ингибиторов изофермента CYP3A4, рекомендуется применять минимальную начальную дозу препарата Вазатор и установить клиническое наблюдение за состоянием этих пациентов.
Одновременное применение Вазатора и фузидиевой кислоты не рекомендуется, поэтому в ходе терапии фузидиевой кислотой необходимо временное приостановление приема препарата.
Интерстициальное поражение легких
Исключительные случаи интерстициального заболевания легких были зарегистрированы при применении некоторые статинов, особенно при длительном лечении. Характерные признаки могут включать в себя одышку, непродуктивный кашель и ухудшение здоровья в целом (усталость, потеря веса и лихорадка). При подозрении на развитие интерстициального заболевания легких, терапия статинами должна быть прекращена.
Сахарный диабет
Некоторые данные свидетельствуют о том, что статины способны повышать уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов с высоким уровнем риска развития сахарного диабета в будущем могут привести к уровню гипергликемии, при котором целесообразно начинать лечение сахарного диабета. Тем не менее, этот риск перевешивается пользой от снижения риска для сосудов при использовании статинов, и поэтому не должен являться причиной прекращения лечения статинами. Пациенты группы риска (уровень глюкозы натощак 5,6–6,9 ммоль/л, ИМТ> 30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия) должны находится под наблюдением как клинически, так и биохимически в соответствии с национальными рекомендациями.
Специальные предупреждения о наполнителях
Вазатор содержит лактозу. Пациенты с таким редким наследственным заболеванием, как непереносимость галактозы, недостаточность Lapp лактазы или мальабсорбция глюкозы-галактозы, не должны принимать препарат Вазатор.
Применение при беременности и кормлении грудью
Препарат Вазатор противопоказан при беременности.
Женщины репродуктивного возраста во время лечения должны пользоваться адекватными методами контрацепции. Применение препарата Вазатор противопоказано у женщин детородного возраста, не использующих адекватные методы контрацепции.
Безопасность применения аторвастатина у беременных женщин не установлена. Контролируемых клинических исследований с участием беременных не проводилось. Были получены редкие сообщения о врожденных аномалиях развития плода после воздействия ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Исследования, проведенные на животных, показали присутствие токсического воздействия аторвастатина на репродуктивную функцию.
Лечение матерей препаратом Вазатор может уменьшить образование мевалоната в клетках печени плода, который является предшественником холестерина. Атеросклероз является хроническим процессом, и обычно прекращение применения гиполипидемических лекарственных средств во время беременности должно оказывать незначительное влияние на отдаленный риск, связанный с первичной гиперхолестеринемией.
По этим причинам, препарат Вазатор не следует применять женщинам, которые планируют беременность и у которых не исключена беременность. Лечение препаратом Вазатор следует приостановить на период беременности или до тех пор, пока не будет установлено, что женщина не беременна.
Препарат Вазатор противопоказан в период кормления грудью. Неизвестно, секретируются ли аторвастатин или его метаболиты в грудное молоко. У крыс концентрации аторвастатина и его активных метаболитов в плазме крови аналогичны таковым в молоке. Из-за возможности развития серьезных нежелательных реакций у ребенка, женщины, принимающие препарат Вазатор, должны прекратить грудное вскармливание.
Фертильность
В исследованиях, проведенных на животных, аторвастатин не оказал влияния на фертильность особей мужского или женского пола.
Особенности влияния лекарственного средства наспособность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и занятии другими, потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Передозировка
Симптомы: усиление побочных действий.
Лечение: специфического антидота нет, проводится симптоматическая терапия.
Гемодиализ неэффективен.
Форма выпуска и упаковка
По 10 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из фольги алюминиевой или фольги алюминиевой и пленки поливинилхлоридной.
По 1 или 3 контурных упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку картонную.
По 14 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из фольги алюминиевой или фольги алюминиевой и пленки поливинилхлоридной.
По 1 или 2 контурных упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку картонную.
Условия хранения
Хранить в сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 30 °С.
Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения
3 года.
Не применять по истечении срока годности.
Условия отпуска из аптек
По рецепту.
Производитель
«Эдж Фарма Прайвет Лимитед»
166 Атланта Билдинг,
209 Нариман Пойнт,
Мумбай – 400021, Индия