Состав
Одна таблетка содержит
активное вещество - аторвастатина кальция 10.85 мг, 21.70 мг, 43.40 мг или 86.80 мг (эквивалентно аторвастатину 10.00 мг, 20.00 мг, 40.00 мг или 80.00 мг);
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, кальция карбонат, повидон (К 30), натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат;
оболочка: Опадрай 03F84827 розовый*;
*состав оболочки Опадрай 03F84827 розового: гипромеллоза, титана диоксид (Е171), полиэтиленгликоль, тальк, железа оксид красный (Е172).
Описание
Таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые оболочкой розового цвета, с маркировкой «10» на одной стороне (для дозировки 10 мг).
Таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые оболочкой розового цвета, с маркировкой «20» на одной стороне (для дозировки 20 мг).
Таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, гладкие с обеих сторон, покрытые оболочкой, розового цвета (для дозировки 40 мг).
Таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, гладкие с обеих сторон, покрытые оболочкой, розового цвета (для дозировки 80 мг).
Фармакотерапевтическая группа
Сердечно-сосудистая система. Липид-модифицирующие препараты. Липид-модифицирующие препараты, простые. HMg-CоА-редуктазы ингибиторы. Аторвастатин.
Код АТХ C10AA05.
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Абсорбция
Аторвастатин быстро абсорбируется после перорального приема и достигает максимальной концентрации в плазме через 1-2 часа. Уровень поглощения и концентрация аторвастатина в плазме крови зависит от дозы аторвастатина. Биодоступность аторвастатина в форме таблеток по сравнению с раствором составляет 95% и 99% соответственно. Абсолютная биодоступность аторвастатина составляет примерно 12%, а системная доступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы - около 30%. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным клиренсом в слизистой оболочке желудочного тракта и биотрансформацией во время первичного прохождения через печень.
Распределение
Средний объем распределения аторвастатина составляет около 381 л. Связывание с белками плазмы крови составляет ≥98%.
Метаболизм
Аторвастатин метаболизируется цитохромом P450 3A4, образуя при этом орто- и парагидроксилированные производные и разные продукты -окисления. Кроме других путей метаболизма эти продукты далее подлежат глюкуронизации. In vitro орто- и парагидроксилированные метаболиты проявляют ингибирующую активность в отношении ГМГ-КоА-редуктазы, эквивалентную действию аторвастатина. Ингибирующий эффект препарата в отношении ГМГ-КоА-редуктазы примерно на 70% определяется активностью циркулирующих метаболитов
Выделение
Аторвастатин и его метаболиты главным образом выводятся с желчью после печеночной и/или внепеченочной биотрансформации, однако не подвергаются желудочно-печеночной рециркуляции. Средний период полувыведения аторвастатина у людей составляет примерно 14 часов. Ингибирующая активность в отношении ГМГ-КоА-редуктазы сохраняется в течение 20-30 часов из-за присутствия активных метаболитов.
Аторвастатин является субстратом печеночных транспортеров, транспортера полипептида, транспортирующего органические анионы 1B1 (OATP1B1) и 1B3 (OATP1B3). Метаболиты аторвастатина являются субстратами OATP1B1. Аторвастатин также идентифицирован как субстрат белка множественной лекарственной устойчивости 1 (MDR1) и белка устойчивости рака молочной железы (BCRP), который может ограничивать кишечную абсорбцию и желчный клиренс аторвастатина.
Особые популяции пациентов
Люди пожилого возраста
Хотя концентрация аторвастатина и его активных метаболитов в плазме крови у здоровых пожилых людей (в возрасте >65 лет) выше, чем у лиц более молодого возраста, гиполипидемические эффекты у лиц обеих возрастных групп был сопоставим.
Дети
Клиренс аторвастатина при приеме внутрь у детей был сходным с таковым у взрослых при аллометрическом масштабировании массы тела, поскольку масса тела была единственным значимым параметром в модели популяционной фармакокинетики аторвастатина по данным, которые включали детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (в возрасте от 6 до 17 лет).
Пол
Концентрация аторвастатина и его активных метаболитов в плазме крови у женщин отличается от таковой у мужчин (максимальная концентрация выше примерно на 20%, а AUC ниже на 10%). Однако эти различия не имеют клинического значения, а гиполипидемический эффект препарата у мужчин и женщин почти одинаков.
Почечная недостаточность
Заболевания почек не влияют на концентрацию аторвастатина и его активных метаболитов в плазме крови и на его гиполипидемическое действие.
Печеночная недостаточность
У больных с хроническим алкогольным поражением печени (класс B по Чайлд-Пью) концентрация аторвастатина и его активных метаболитов в плазме крови значительно увеличена (максимальная концентрация - примерно в 16 раз, значение AUC - в 11 раз).
SLOC1B1 полиморфизм
Захват гепатоцитами всех ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе аторвастатина, происходит с участием белка-транспортера OATP1B1. У пациентов с полиморфизмом SLCO1B1 существует риск повышенной экспозиции аторвастатина, что может привести к увеличению риска развития рабдомиолиза. У лиц с полиморфизмом гена, кодирующего OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC), наблюдается повышение экспозиции аторвастатина (AUC) в 2,4 раза по сравнению с лицами без этого варианта генотипа (c.521TT). У таких пациентов также возможно генетически обусловленное нарушение захвата аторвастатина гепатоцитами, поэтому эффективность аторвастатина у пациентов с полиморфизмом SLCO1B1 неизвестна.
Фармакодинамика
ЭТСЭТ® содержит активное вещество аторвастатин. Аторвастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМК-КоА-редуктазы - фермента, определяющего скорость преобразования 3-гидрокси-3-метил-глютарил-коэнзима A в мевалонат, который является предшественником стеролов, в частности холестерина. Триглицериды (ТГ) и холестерин в печени встраиваются в молекулы липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), поступают в плазму крови и транспортируются к периферическим тканям. Липопротеин низкой плотности (ЛПНП) образуется из ЛПОНП и катаболизируется, главным образом, путем взаимодействия с высокоафинными рецепторами ЛПНП (ЛПНП-рецепторы).
Аторвастатин снижает концентрации холестерина в плазме крови и липопротеина в сыворотке крови путем ингибирования ГМК-КоА-редуктазы, а впоследствии - биосинтеза холестерина в печени, а также увеличивает количество печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма ЛПНП.
Аторвастатин снижает образование ЛПНП и число частиц ЛПНП. Аторвастатин вызывает выраженное и стойкое повышение активности ЛПНП-рецепторов в сочетании с благоприятными изменениями качества циркулирующих частиц ЛПНП. Аторвастатин эффективно снижает уровень холестерина (ХС) ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, а это группа, которая не всегда реагировала на терапию гиполипидемическими средствами.
Помимо влияния на липиды плазмы, аторвастатин имеет другие эффекты, которые усиливают его антиатеросклеротическое действие. Он подавляет синтез изопреноидов - веществ, которые действуют как факторы роста на пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов, уменьшает вязкость плазмы и активность некоторых факторов коагуляции и агрегации. Благодаря такому действию он улучшает гемодинамику и способствует нормализации процессов свертывания крови. Кроме того, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы влияют на метаболизм макрофагов и таким образом подавляют активацию, уменьшают риск разрыва атеросклеротических бляшек.
Было показано, что аторвастатин снижает концентрации общего холестерина (30-46%), ХС ЛПНП (41-61%), аполипопротеина B (34-50%) и триглицеридов (14-33%), вызывая вариабельное повышение уровня ХС ЛПВП и аполипопротеина А.
Показания к применению
Гиперхолестеринемия:
Аторвастатин показан в качестве дополнения к диете для снижения повышенного содержания общего холестерина, холестерина ЛПНП, аполипопротеина В и триглицеридов у взрослых пациентов, подростков и детей в возрасте от 10 лет и старше с первичной гиперхолестеринемией, включая семейную гиперхолестеринемию (гетерозиготная форма) или с комбинированной (смешанной) гиперлипидемией (соответствующей типам IIa и IIb по классификации Фредриксона), когда диета и другие нефармакологические методы лечения оказываются неэффективными;
Аторвастатин также показан для снижения содержания общего холестерина и холестерина ЛПНП у взрослых пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией в качестве дополнения к другим видам гиполипидемической терапии (например, ЛПНП-аферез), или если такие методы лечения недоступны.
Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний:
Профилактика сердечно-сосудистых событий у взрослых пациентов, имеющих высокий риск развития первичных сердечно-сосудистых событий, в качестве дополнения к коррекции других факторов риска.
Способ применения и дозы
До начала лечения препаратом ЭТСЭТ® пациент должен быть переведен на стандартную гиполипидемическую диету, которую необходимо соблюдать в течение всего периода лечения препаратом.
Доза должна подбираться индивидуально в зависимости от исходного уровня холестерина ЛПНП, цели терапии и ответной реакции пациента.
Стандартная начальная доза составляет 10 мг один раз в сутки. Корректировка дозы должна проводиться с интервалами 4 недели или более. Максимальная доза составляет 80 мг один раз в сутки.
Первичная гиперхолестеринемия и комбинированная (смешанная) гиперлипидемия
В большинстве случаев бывает достаточно дозы 10 мг один раз в сутки. Ответная реакция на терапию проявляется в течение 2 недель, а максимальный терапевтический эффект обычно достигается в течение 4 недель. Эффект сохраняется при длительной терапии.
Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия
Лечение следует начинать с дозы 10 мг в сутки. Дозу следует подбирать индивидуально и корректировать каждые 4 недели до 40 мг в сутки. После этого либо эта доза может быть увеличена до максимальной - 80 мг в сутки, либо 40 мг аторвастатина назначается один раз в сутки в комбинации с секвестрантами желчных кислот.
Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия
Доступны ограниченные данные при лечении данного заболевания. Доза аторвастатина для пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет от 10 до 80 мг в сутки. Аторвастатин следует применять у этих пациентов в качестве дополнения к другим видам гиполипидемической терапии (например, ЛПНП-аферез), или если данные виды терапии недоступны.
Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний
При первичной профилактике доза составляет 10 мг/сутки. Для достижения целевых уровней холестерина (ЛПНП) могут потребоваться более высокие дозы в соответствии с действующими рекомендациями.
Почечная недостаточность
Корректировки дозы не требуется
Печеночная недостаточность
ЭТСЭТ® следует использовать с осторожностью у пациентов с печеночной недостаточностью. Прием препарата противопоказан пациентам с заболеванием печени в активной стадии.
Совместное применение с другими препаратами
Для пациентов, принимающих элбасвир/гразопревир (противовирусные препараты для лечения гепатита С) одновременно с аторвастатином, доза аторвастатина не должна превышать 20 мг/сутки.
Пациенты пожилого возраста
По результатам исследований эффективности и безопасности препарата пациентам старше 70 лет рекомендуется использовать дозы, схожие с дозами, применяемыми для всех остальных категорий пациентов.
Применение в педиатрии
Гиперхолестеринемия
Применение в педиатрии должно проводиться только врачами, имеющими опыт лечения гиперлипидемии у детей, при этом пациенты должны регулярно наблюдаться для оценки достигнутого прогресса.
Для пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте 10 лет и старше, рекомендуемая начальная доза аторвастатина составляет 10 мг в сутки. Доза может быть увеличена до 80 мг в сутки, в зависимости от ответной реакции и переносимости. Дозы должны подбираться индивидуально в соответствии с рекомендуемой целью терапии. Корректировка дозы должна проводиться с интервалами 4 недели или более. Титрование дозы до 80 мг в сутки подтверждается данными исследований у взрослых и ограниченными клиническими данными исследований у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией.
Имеются ограниченные данные о безопасности и эффективности применения препарата у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте от 6 до 10 лет. Аторвастатин не показан для лечения детей младше 10 лет.
Другие лекарственные формы/концентрации могут быть более подходящими для данной группы пациентов.
Способ применения
ЭТСЭТ® предназначен для перорального приема. Каждая суточная доза препарата принимается целиком один раз в любое время суток, независимо от приема пищи.
Побочные действия
Частота неблагоприятных эффектов определена с использованием следующих критериев: часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), неизвестно (не может быть оценено по доступным данным).
Инфекции и инвазии:
Часто: назофарингит.
Со стороны крови и лимфатической системы:
Редко: тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы:
Часто: аллергические реакции.
Очень редко: анафилаксия.
Со стороны обмена веществ:
Часто: гипергликемия.
Нечасто: гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия.
Психические расстройства:
Нечасто: ночные кошмары, бессонница.
Со стороны нервной системы:
Часто: головная боль.
Нечасто: головокружение, парестезия, гипестезия, дисгевзия, амнезия.
Редко: периферическая нейропатия.
Со стороны органа зрения:
Нечасто: нечеткость зрения.
Редко: нарушения зрения.
Со стороны органов слуха и равновесия:
Нечасто: шум в ушах.
Очень редко: потеря слуха.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
Часто: боль в горле и гортани, носовое кровотечение.
Со стороны желудочно-кишечного тракта:
Часто: запор, метеоризм, диспепсия, тошнота, диарея.
Нечасто: рвота, боль в верхней и нижней части живота, отрыжка, панкреатит.
Гепатобилиарные расстройства:
Нечасто: гепатит.
Редко: холестаз.
Очень редко: печеночная недостаточность.
Со стороны кожи и подкожных тканей:
Нечасто: крапивница, кожные высыпания, зуд, алопеция.
Редко: ангионевротический отек, буллезный дерматит, в том числе мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани:
Часто: миалгия, артралгия, боль в конечностях, мышечные спазмы, припухлость суставов, боль в спине.
Нечасто: боль в шее, мышечная усталость.
Редко: миопатия, миозит, рабдомиолиз, тендинопатия, иногда осложненная разрывом.
Неизвестно: иммунологически опосредованная некротизирующая миопатия.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез:
Очень редко: гинекомастия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения:
Нечасто: недомогание, астения, боль в груди, периферические отеки, утомляемость, повышенная температура (пирексия).
Лабораторные и инструментальные данные:
Часто: изменение функциональных проб печени, повышение уровня креатининкиназы в крови.
Нечасто: лейкоцитурия.
Как и в случае приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у пациентов, получающих аторвастатин, отмечалось повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови. Эти изменения, как правило, были умеренными, кратковременными и не требовали прерывания лечения.
Побочные действия у детей
В группе детей в возрасте от 10 до 17 лет, принимающих аторвастатин, как и в группе детей, принимавших плацебо, наиболее часто встречающимся побочным действием была инфекция. На основе имеющихся данных предполагается, что частота, тип и тяжесть побочных реакций у детей, принимающих аторвастатин, такая же, как и у взрослых.
При применении некоторых статинов были зарегистрированы такие нежелательные явления: сексуальная дисфункция; депрессия; исключительные случаи интерстициального заболевания легких, особенно при длительной терапии; сахарный диабет: частота зависит от наличия или отсутствия факторов риска (уровень глюкозы в крови натощак ≥5,6 ммоль/л, индекс массы тела >30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, гипертоническая болезнь в анамнезе).
Противопоказания
- Повышенная чувствительность к аторвастатину или к любому другому компоненту препарата.
- Активные заболевания печени или персистирующее повышение активности печеночных трансаминаз (в 3 раза выше нормы).
- Беременные и кормящие женщины, а также женщины репродуктивного возраста, не пользующиеся адекватными методами контрацепции.
- Применение противовирусных препаратов глекапревир/пибрентасвир для лечения гепатита С
- Пациенты с наследственной непереносимостью фруктозы, дефицитом фермента Lapp-лактазы, мальабсорбцией глюкозы-галактозы.
Лекарственные взаимодействия
Влияние других препаратов на аторвастатин при совместном приеме
Аторвастатин метаболизируется цитохромом P450 3A4 (CYP3A4) и является субстратом печеночных транспортеров, транспортера полипептида, транспортирующего органические анионы 1B1 (OATP1B1) и 1B3 (OATP1B3).
Метаболиты аторвастатина являются субстратами OATP1B1. Аторвастатин также идентифицирован как субстрат белка множественной лекарственной устойчивости 1 (MDR1) и белка устойчивости рака молочной железы (BCRP), который может ограничивать кишечную абсорбцию и желчный клиренс аторвастатина. Одновременное применение лекарственных средств, являющихся ингибиторами CYP3A4 или транспортных белков может привести к повышению концентрации аторвастатина в плазме крови и повысить риск развития миопатии. Также риск миопатии может возрасти при одновременном приеме аторвастатина с другими лекарственными средствами, способными вызывать миопатию, такими как производные фиброевой кислоты и эзетимиб.
Ингибиторы CYP3A4
Известно, что мощные ингибиторы CYP3A4 приводят к значительному повышению концентрации аторвастатина (см. таблицу 1 и подробные данные ниже). По возможности следует избегать одновременного применения аторвастатина с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, с циклоспорином, телитромицином, кларитромицином, делавирдином, стирипентолом, кетоконазолом, вориконазолом, итраконазолом, посаконазолом, некоторыми противовирусными препаратами для лечения гепатита С (например, элбасвир/гразопревир) и ингибиторами протеаз ВИЧ, в том числе ритонавиром, лопинавиром, атазанавиром, индинавиром, дарунавиром и т.д.). Если невозможно избежать одновременного применения этих препаратов с аторвастатином, следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной и максимальной доз аторвастатина. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния пациента (см. таблицу 1).
Умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови (см. таблицу 1). Повышение риска развития миопатии наблюдается при одновременном применении эритромицина в комбинации со статинами. Исследование взаимодействия лекарственных средств с изучением влияния амиодарона или верапамила на аторвастатин не проводились. Установлено, что амиодарон и верапамил ингибируют активность CYP3A4, их одновременное применение с аторвастатином может привести к увеличению экспозиции аторвастатина. Таким образом, при одновременном применении с умеренными ингибиторами CYP3A4 следует рассмотреть вопрос о назначении аторвастатина в низкой максимальной дозе и провести соответствующее клиническое наблюдение за пациентом. Клинический мониторинг рекомендуется также после начала терапии или после коррекции дозы ингибитора.
Индукторы CYP3A4
Одновременное применение аторвастатина с индукторами цитохрома Р450 3А (например, эфавиренз, рифампицин, зверобой) может привести к вариабельному снижению концентрации аторвастатина в плазме крови. В связи с двойным механизмом взаимодействия рифампицина (индукция цитохрома Р450 3А и ингибирование фермента переносчика ОАТР1В1 в печени) рекомендуется применять его одновременно с аторвастатином, поскольку отсроченное применение аторвастатина после терапии рифампицином сопровождалось значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови. Однако влияние рифампицина на концентрацию аторвастатина в гепатоцитах не установлено, поэтому при необходимости одновременного их применения следует контролировать эффективность препарата.
Ингибиторы транспортных белков
Ингибиторы транспортных белков (например, циклоспорин) могут повышать системное действие аторвастатина (см. таблицу 1). Эффект ингибирования транспортеров поглощения препарата печенью на концентрацию аторвастатина в гепатоцитах неизвестен. При необходимости их одновременного применения рекомендуется снижение дозы и клинический мониторинг эффективности аторвастатина (см. таблицу 1).
Гемфиброзил/производные фиброевой кислоты
Монотерапия фибратами может оказывать негативное воздействие на мышцы, включая риск развития рабдомиолиза. Данный риск может возрастать при одновременном применении производных фиброевой кислоты и аторвастатина. Если сопутствующий прием неизбежен, для достижения терапевтической цели должны быть использованы самые низкие дозы аторвастатина и такие пациенты должны находиться под надлежащим контролем.
Эзетимиб
Монотерапия эзетимибом может оказывать негативное воздействие на мышцы, включая риск развития рабдомиолиза. Данный риск может возрастать при одновременном применении эзетимиба и аторвастатина. Рекомендуется проводить соответствующий клинический мониторинг таких пациентов.
Колестипол
При одновременном применении аторвастатина и колестипола плазматическая концентрация аторвастатина и его активных метаболитов снижалась примерно на 25%. В то же время гиполипидемический эффект при применении этих препаратов в комбинации был более выражен, чем при приеме каждого из средств отдельно.
Фузидовая кислота
При одновременном системном применении фузидовой кислоты со статинами может повышатся риск развития миопатии, включая рабдомиолиз. Механизм данного взаимодействия (фармакодинамический, фармакокинетический, или оба) неизвестен. Были отмечены случаи рабдомиолиза (включая некоторые летальные случаи) у пациентов, получающих данную комбинацию.
При необходимости системного применения фузидовой кислотой, лечение аторвастатином следует прекратить на время всего периода лечения фузидовой кислотой.
Колхицин
Хотя исследования взаимодействия аторвастатина с колхицином не проводились, сообщалось о случаях миопатии при одновременном применении данных препаратов, поэтому следует с осторожностью назначать аторвастатин с колхицином.
Влияние аторвастатина на другие препараты при совместном приеме
Дигоксин
При многократном одновременном приеме дигоксина и 10 мг аторвастатина равновесные концентрации дигоксина в плазме крови немного увеличились. Пациенты, принимающие дигоксин, должны находиться под постоянным контролем.
Пероральные контрацептивы
Одновременное применение аторвастатина и пероральных контрацептивов приводит к повышению концентрации в плазме норэтиндрона и этинилэстрадиола.
Варфарин
Одновременное применение аторвастатина и варфарина приводит к незначительному снижению протромбинового времени в первые дни такого лечения, однако через 15 суток применения аторвастатина этот показатель нормализуется. Хотя сообщалось только об очень редких случаях клинически значимых взаимодействий с антикоагулянтами, протромбиновое время необходимо определять до начала приема аторвастатина у пациентов, принимающих кумариновые антикоагулянты, а также измерять его достаточно регулярно в начале терапии для проверки отсутствия значительных изменений в показателях протромбинового времени. После подтверждения стабильного протромбинового времени, его контроль можно осуществлять с интервалами, которые обычно рекомендуются у пациентов, принимающих кумариновые антикоагулянты. Если доза аторвастатина будет изменена или отменена, данную процедуру необходимо повторить. Терапия аторвастатином не вызывает кровотечения и изменения протромбинового времени у пациентов, не принимающих антикоагулянты.
Дети и подростки
Лекарственные взаимодействия аторвастатина с другими препаратами изучались только у взрослых. Для детей данные о взаимодействии лекарственных препаратов с аторвастатином не установлена. Информацию о лекарственных взаимодействиях у взрослых следует использовать при применении препаратов у детей.
Лекарственные взаимодействия.
Таблица 1. Влияние совместно используемых лекарственных средств на фармакокинетику аторвастатина
| Совместно вводимое лекарственное средство и режим дозирования |
Аторвастатин |
||
| Доза (мг) | Соотношение AUC& | Клинические рекомендации# | |
| Глекапревир 400 мг 1 раз в сутки / Пибрентасвир 120 мг 1 раз в сутки, 7 дней | 10 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней | 8,3 | Совместное применение с препаратами, содержащими глекапревир или пибрентасвир, противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). |
| Типранавир 500 мг 2 раза в сутки / Ритонавир 200 мг 2 раза в сутки, 8 дней (дни 14-21) | 40 мг в 1-й день, 10 мг на 20-й день | 9,4 | Если сопутствующая терапия аторвастатином необходима, не следует назначать более 10 мг аторвастатина в сутки. Рекомендуется вести клинические наблюдения за такими пациентами |
| Телапревир 750 мг каждые 8 часов, 10 дней | 20 мг, разовая доза | 7,9 | |
| Циклоспорин 5,2 мг/кг/сутки, стабильная доза | 10 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней | 8,7 | |
| Лопинавир 400 мг 2 раза в сутки / Ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 14 дней | 20 мг 1 раз в сутки в течение 4-х дней | 5,9 | Если сопутствующая терапия аторвастатином необходима, рекомендуется назначать более низкие поддерживающие дозы аторвастатина. Если доза аторвастатина превышает 20 мг, рекомендуется осуществлять клинический мониторинг таких пациентов. |
| Кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки, 9 дней | 80 мг 1 раз в сутки в течение 8 дней | 4,5 | |
| Саквинавир 400 мг 2 раза в сутки / Ритонавир (300 мг 2 раза в сутки с 5-7-го дня, увеличение дозы до 400 мг 2 раза в сутки на 8-й день), дни 4-18 через 30 мин после приема аторвастатина | 40 мг 1 раз в сутки в течение 4-х дней | 3,9 | Если сопутствующая терапия аторвастатином необходима, рекомендуется назначать более низкие поддерживающие дозы аторвастатина. Если доза аторвастатина превышает 40 мг, рекомендуется осуществлять клинический мониторинг таких пациентов. |
| Дарунавир 300 мг 2 раза в сутки / Ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 9 дней | 10 мг 1 раз в сутки в течение 4-х дней | 3,4 | |
| Итраконазол 200 мг 1 раз в сутки, 4 дня | 40 мг, разовая доза | 3,3 | |
| Фосампренавир 700 мг 2 раза в сутки / Ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 14 дней | 10 мг 1 раз в сутки в течение 4-х дней | 2,5 | |
| Фосампренавир 1400 мг 2 раза в сутки, 14 дней | 10 мг 1 раз в сутки в течение 4-х дней | 2,3 | |
| Элбасвир 50 мг 1 раз в сутки / Гразопревир 200 мг 1 раз в сутки, 13 дней | 10 мг, разовая доза | 1,95 | При совместном приеме с препаратами, содержащими элбасвир или гразопревир, суточная доза аторвастатина не должна превышать 20 мг. |
| Нельфинавир 1250 мг 2 раза в сутки, 14 дней | 10 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней | 1,74 | Конкретные рекомендации отсутствуют. |
| Грейпфрутовый сок, 240 мл 1 раз в сутки* | 40 мг, разовая доза | 1,37 | Употребление большого количества грейпфрутового сока на фоне приема аторвастатина не рекомендуется. |
| Дилтиазем 240 мг 1 раз в сутки, 28 дней | 40 мг, разовая доза | 1,51 | После начала терапии или после коррекции дозы дилтиазема рекомендуется проводить соответствующий клинический мониторинг таких пациентов. |
| Эритромицин 500 мг 4 раза в сутки, 7 дней | 10 мг, разовая доза | 1,33 | Рекомендуется снизить максимальную дозу и осуществлять клинический мониторинг таких пациентов. |
| Амлодипин 10 мг, разовая доза | 80 мг, разовая доза | 1,18 | Конкретные рекомендации отсутствуют. |
| Циметидин 300 мг 4 раза в сутки, 2 недели | 10 мг 1 раз в сутки в течение 2-х недель | 1,00 | Конкретные рекомендации отсутствуют. |
| Колестипол 10 г 2 раза в сутки, 24 недели | 40 мг 1 раз в сутки в течение 8 недель | 0,74** | Конкретные рекомендации отсутствуют. |
| Антацидная суспензия гидроксидов магния и алюминия, 30 мл 4 раза в сутки, 17 дней | 10 мг 1 раз в сутки в течение 15 дней | 0,66 | Конкретные рекомендации отсутствуют. |
| Эфавиренз 600 мг 1 раз в сутки, 14 дней | 10 мг в течение 3-х дней | 0,59 | Конкретные рекомендации отсутствуют. |
| Рифампицин 600 мг 1 раз в сутки, 7 дней (сопутствующая терапия) | 40 мг, разовая доза | 1,12 | Если совместный прием неизбежен, рекомендуется одновременная терапия аторвастатином и рифампицином с проведением клинического мониторинга. |
| Рифампицин 600 мг 1 раз в сутки, 5 дней (отдельные дозы) | 40 мг, разовая доза | 0,20 | |
| Гемфиброзил 600 мг 2 раза в сутки, 7 дней | 40 мг, разовая доза | 1,35 | Рекомендуется снизить начальную дозу и осуществлять клинический мониторинг таких пациентов. |
| Фенофибрат 160 мг 1 раз в сутки, 7 дней | 40 мг, разовая доза | 1,03 | Рекомендуется снизить начальную дозу и осуществлять клинический мониторинг таких пациентов. |
| Боцепревир 800 мг 3 раза в сутки, 7 дней | 40 мг, разовая доза | 2,3 | Рекомендуется снизить начальную дозу и осуществлять клинический мониторинг таких пациентов. При совместном приеме с боцепревиром суточная доза аторвастатина не должна превышать 20 мг. |
#Для определения клинической значимости показателей см. разделы «Особые указания» и «Лекарственные взаимодействия».
*Содержит один или более компонентов, которые ингибируют CYP3A4 и могут увеличивать концентрации в плазме препаратов, метаболизирующихся CYP3A4. Употребление одного 240 мл стакана грейпфрутового сока также привело к уменьшению площади под кривой (AUC) активного орто-гидрокси-метаболита аторвастатина на 20,4%. Употребление грейпфрутового сока в больших количествах (более 1,2 л ежедневно в течение 5 дней) вызвало увеличение AUC аторвастатина в 2,5 раза и AUC активных ингибиторов ГМК-КоА-редуктазы (аторвастатина и его метаболитов) в 1,3 раза.
**Соотношение на основе одного образца, взятого через 8-16 ч после введения дозы.
Таблица 2. Влияние аторвастатина на фармакокинетику совместно используемых лекарственных средств
| Аторвастатин и режим дозирования |
Совместно вводимое лекарственное средство |
||
| Лекарственный препарат/доза (мг) | Соотношение AUC& | Клинические рекомендации | |
| 80 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней | Дигоксин 0,25 мг 1 раз в сутки, 20 дней | 1,15 | За пациентами, принимающими дигоксин, должно осуществляться надлежащее наблюдение. |
| 40 мг 1 раз в сутки в течение 22-х дней |
Пероральные контрацептивы 1 раз в сутки, 2 месяца - норэтиндрон 1 мг - этинилэстрадиол 35 мкг |
1,28 1,19 |
Конкретные рекомендации отсутствуют. |
| 80 мг 1 раз в сутки в течение 15 дней | *Феназон 600 мг, разовая доза | 1,03 | Конкретные рекомендации отсутствуют. |
| 10 мг, разовая доза | Типранавир 500 мг 2 раза в сутки / Ритонавир 200 мг 2 раза в сутки, 7 дней | 1,08 | Конкретные рекомендации отсутствуют. |
| 10 мг, 1 раз в стуки в течение 4 дней | Фосампренавир 1400 мг 2 раза в сутки, 14 дней | 0,73 | Конкретные рекомендации отсутствуют. |
| 10 мг, 1 раз в сутки в течение 4 дней | Фосампренавир 700 мг 2 раза в сутки / Ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 14 дней | 0,99 | Конкретные рекомендации отсутствуют. |
*При одновременном применении нескольких доз аторвастатина и феназона изменения клиренса феназона незначительные или не обнаружены.
Особые указания
Воздействие на печень
До начала лечения и периодически после его окончания должны проводиться исследования функции печени. Также исследования функции печени должны проводиться у пациентов с какими-либо признаками или симптомами, указывающими на поражение печени. Пациентов, у которых повышается уровень трансаминаз, следует контролировать до тех пор, пока нарушение не нормализуется. Если отмечается повышение уровня трансаминаз более 3-х раз выше верхней границы нормы (ВГН), рекомендуется снизить дозу или отменить препарат.
Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или с заболеваниями печени в анамнезе.
Профилактика инсульта путем интенсивного снижения уровня холестерина (SPARCL)
У пациентов без ишемической болезни сердца (ИБС), с недавно перенесенным инсультом или транзиторной ишемической атакой (ТИА), принимавших аторвастатин в дозе 80 мг, наблюдалась более высокая частота развития геморрагического инсульта, по сравнению с пациентами, получавшим плацебо. Повышенный риск был отмечен у пациентов, ранее перенесших геморрагический инсульт или лакунарный инфаркт мозга. Соотношение риска и пользы при приеме аторвастатина в дозе 80 мг пациентами, перенесшими геморрагический инсульт или лакунарный инфаркт мозга, не определено, и потенциальный риск развития геморрагического инсульта должен быть учтен до начала лечения.
Влияние на скелетные мышцы
Аторвастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, в редких случаях может воздействовать на скелетные мышцы и вызывать миалгию, миозит и миопатию, которые могут прогрессировать до рабдомиолиза – заболевания, потенциально угрожающего жизни, характеризующегося значительным повышением уровня креатинкиназы (КК) (более чем в 10 раз выше ВГН), миоглобинемии и миоглобинурии, что может привести к развитию почечной недостаточности.
Очень редко сообщалось об иммунноопосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) во время или после лечения некоторыми статинами. ИОНМ клинически характеризуется стойкой проксимальной мышечной слабостью и повышенным уровнем сывороточной креатинкиназы, которая сохраняется, несмотря на прекращение лечения статинами.
До начала лечения
Аторвастатин необходимо с осторожностью назначать пациентам с наличием факторов, способствующих возникновению рабдомиолиза. Уровень КК следует измерять до начала лечения статинами в следующих случаях:
- почечная недостаточность;
- гипотиреоз;
- наличие наследственных мышечных заболеваний в индивидуальном или семейном анамнезе;
- случаи мышечной токсичности, вызванной статинами или фибратами в анамнезе;
- заболевание печени в анамнезе и/или употребление алкогольных напитков в значительном количестве;
- у пациентов пожилого возраста (старше 70 лет) необходимость проведения этого исследования определяется с учетом наличия других факторов, которые способствуют развитию рабдомиолиза;
- в случаях возможного увеличения концентрации аторвастатина в плазме крови, например, при взаимодействии с лекарственными средствами и у особых групп пациентов, в том числе генетические субпопуляции.
В подобных ситуациях необходимо тщательно взвесить соотношение польза/риск лечения и рекомендуется проводить клинический мониторинг. Если до начала лечения уровень КК значительно повышен (более чем в 5 раз по сравнению с ВГН), лечение начинать не следует.
Определение уровня креатинкиназы
Определение уровня КК не следует проводить после интенсивных физических нагрузок или при наличии каких-либо других факторов, которые могут повышать уровень КК, поскольку это может привести к неточным результатам. При значительном повышении начального уровня КК (более чем в 5 раз по сравнению с ВГН) рекомендуется повторное проведение исследования через 5-7 дней, чтобы подтвердить полученные результаты.
Во время лечения
- пациенты должны знать о необходимости незамедлительно сообщать о развитии боли в мышцах, судорогах или слабости, особенно если они сопровождаются недомоганием и повышением температуры тела;
- если подобные симптомы возникают во время лечения аторвастатином, необходимо определить уровень КК. В случае повышения этого показателя (более чем в 5 раз по сравнению с ВГН), лечение следует прекратить;
- при мышечных симптомах тяжелой степени, которые вызывают ежедневный дискомфорт, даже если уровень КК менее чем в 5 раз превышает ВГН, следует рассмотреть возможность прекращения лечения;
- если симптомы полностью исчезают и уровень КК возвращается к норме, тогда можно снова назначить аторвастатин или другой препарат группы статинов, снизив его дозу; пациент должен находиться под постоянным наблюдением врача;
- лечение аторвастатином необходимо прекратить при клинически значимом повышении уровня КК (более чем в 10 раз по сравнению с ВГН) или в случае диагностированного рабдомиолиза или подозрении на его возникновение.
Одновременное применение с другими лекарственными препаратами
Риск развития рабдомиолиза повышается при одновременном применении аторвастатина с некоторыми лекарственными средствами, повышающими концентрацию аторвастатина в плазме крови, такими как мощные ингибиторы CYP3A4, или транспортными белками (например, циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, посаконазол и ингибиторы ВИЧ-протеазы, в том числе ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир, типранавир/ритонавир и др.).
Риск развития миопатии также увеличивается при одновременном применении гемфиброзила и других производных фиброевой кислоты, противовирусных препаратов для лечения гепатита С (боцепревир, телапревир, элбасвир/гразопревир), эритромицина, ниацина и эзетимиба. Если возможно, следует применять другие лекарственные средства, которые не взаимодействуют с аторвастатином, вместо вышеупомянутых.
Если необходимо проводить одновременное лечение аторвастатином и вышеупомянутыми средствами, следует тщательно взвесить пользу и риск одновременного применения. Если пациенты принимают препараты, повышающие концентрацию аторвастатина в плазме крови, рекомендуется снизить дозу аторвастатина до минимальной. Кроме того, в случае применения мощных ингибиторов CYP3A4 следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной дозы аторвастатина. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния этих пациентов.
Аторвастатин нельзя применять одновременно с системным применением фузидовой кислоты или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. У пациентов, у которых системное применение фузидовой кислоты считается необходимым, лечение статинами следует приостановить на весь период применения фузидовой кислотой. У пациентов, получавших фузидовую кислоту и статины в комбинации, были зарегистрированы случаи рабдомиолиза (в том числе летальные). Пациенту следует порекомендовать немедленно обратится за медицинской помощью в случае возникновения каких-либо симптомов слабости, боли или болезненной чувствительности в мышцах.
Терапию статинами можно продолжить через 7 дней после получения последней дозы фузидовой кислоты.
В исключительных случаях, когда требуется долгосрочное системное применение фузидовой кислоты, например, для лечения тяжелых инфекций, необходимость одновременного применения аторвастатина и фузидовой кислоты следует рассматривать только в индивидуальном порядке и осуществлять под бдительным наблюдением врача.
Применение в педиатрии
Клинически значимого влияния на рост и половое созревание, основанном на оценке общего созревания и развития, оценке стадии Таннера и измерении роста и веса, не наблюдалось.
Интерстициальная болезнь легких
Во время лечения некоторыми статинами (особенно во время длительного лечения) были описаны исключительные случаи развития интерстициальной болезни легких. К проявлениям этой болезни можно отнести одышку, непродуктивный кашель и общее ухудшение самочувствия (утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). В случае возникновения подозрения на интерстициальную болезнь легких следует прекратить лечение статинами.
Сахарный диабет
Некоторые данные свидетельствуют о том, что статины как класс препаратов могут повышать уровень глюкозы в крови, а у некоторых пациентов с высоким риском развития диабета гипергликемия может достигнуть степени, при которой целесообразно назначение лечения диабета. Однако данный риск нивелируется снижением риска развития сосудистых заболеваний с помощью статинов и, следовательно, не должен быть причиной прекращения лечения статинами. Мониторинг пациентов, относящихся к группе риска (с уровнем глюкозы натощак 5,6-6,9 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м2, повышенным уровнем триглицеридов, гипертонией), должен проводиться как клиническими, так и биохимическими методами контроля в соответствии с национальными рекомендациями.
Вспомогательные вещества
Препарат содержит лактозу. Пациенты с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом фермента Lapp-лактазы или мальабсорбцией глюкозы-галактозы, не должны принимать данный препарат.
Применение в период беременности или кормления грудью
Женщины репродуктивного возраста
Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции на период лечения.
Беременность
Аторвастатин противопоказан при беременности. Безопасность применения аторвастатина у беременных женщин не установлена. Никаких контролируемых клинических исследований аторвастатина с участием беременных женщин не проводилось. Были получены редкие сообщения о врожденных аномалиях развития плода после воздействия ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Исследования на животных показали, что препарат оказывает токсичное действие на репродуктивную функцию.
Лечение матери аторвастатином может уменьшить образование мевалоната у плода, который является предшественником биосинтеза холестерина. Атеросклероз является хроническим процессом, и обычно отмена гиполипидемической терапии в период беременности имеет незначительное влияние на долгосрочные риски, связанные с первичной гиперхолестеринемией. Поэтому аторвастатин не следует принимать беременным женщинам и женщинам, которые пытаются забеременеть или подозревают, что они беременны. Лечение препаратом ЭТСЭТ® необходимо приостановить на период беременности или до тех пор, пока не будет установлено, что женщина не беременна.
Период кормления грудью
Неизвестно, проникает ли аторвастатин или его метаболиты в грудное молоко. У крыс концентрации аторвастатина и его активных метаболитов в плазме крови аналогичны таковым в молоке. Из-за возможности развития серьезных нежелательных реакций у ребенка, женщины, принимающие препарат ЭТСЭТ®, должны прекратить грудное вскармливание. Аторвастатин противопоказан в период кормления грудью.
Фертильность
В исследованиях, проведенных на животных, аторвастатин не оказал влияния на фертильность особей мужского или женского пола.
Особенности влияния лекарственного препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Аторвастатин оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами.
Передозировка
Симптомы: специфического лечения нет; проводят симптоматическую и поддерживающую терапию.
Лечение: необходимо провести анализ функций печени и измерять уровень сывороточной КК. Поскольку аторвастатин связывается с белками плазмы крови, гемодиализ малоэффективен.
Форма выпуска и упаковка
По 14 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из форматуры алюминиевой и фольги алюминиевой печатной.
По 2, 4 или 6 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.
Условия хранения.
Хранить при температуре не выше 25°С, в оригинальной упаковке.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок хранения
3 года
Не применять по истечении срока годности.
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Производитель
OOO «КУСУМ ФАРМ»
40020, Украина, Сумская область, г. Сумы, ул. Скрябина, 54.
Держатель регистрационного удостоверения
ООО «КУСУМ ФАРМ», Украина
Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей:
ТОО «Дәрі-Фарм (Казахстан)», г. Алматы, пр. Достык, 117/6, БЦ «Хан-Тенгри».
Телефон/факс: 8(727) 295-26-50
E-mail: claims@kusum.kz
Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства:
ТОО «Дәрі-Фарм (Казахстан)», г. Алматы, пр. Достык, 117/6, БЦ «Хан-Тенгри».
Телефон/факс: 8(727) 295-26-50
Электронная почта: phv@kusum.kz