Атрибет таблетки покрытые пленочной оболочкой покрытые пленочной оболочкой 10 мг x30

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 10 мг, 20 мг, 40 мг и 80 мг

Состав 

Одна таблетка содержит

активное вещество – аторвастатина кальция тригидрата 10,85 мг, 21,70 мг, 43,38 мг, 86,80 мг в пересчете на аторвастатин 10 мг, 20 мг, 40 мг, 80 мг

вспомогательные вещества:

Ядро: кальция карбонат, порошок, лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, повидон, полиоксиэтилен сорбитана эфиры жирных кислот (Полисорбат 60), кремния диоксид коллоидный безводный, тальк, магния стеарат,

Оболочка: Опадри белый 03F28342.

Описание

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, круглой формы, с двояковыпуклой поверхностью (для дозировок 10 мг и 20 мг).  Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, круглой формы, с двояковыпуклой поверхностью, с риской на одной стороне (для дозировок 40 мг и 80 мг). На разломе видно ядро почти белого цвета и тонкую пленочную оболочку белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Гиполипидемические препараты. Гипохолестеринемические и гипотриглицеридемичсекие препараты. HMG CoA редуктазы ингибиторы. Аторвастатин. 

Код АТХ C10AA05

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Всасывание.

После приема внутрь аторвастатин быстро всасывается в кровь. Максимальная концентрация (Cmax) в плазме крови достигается в течение 1-2 часов. Степень поглощения возрастает пропорционально дозе аторвастатина. Прием пищи несколько снижает скорость и длительность абсорбции препарата (на 25% и 9% соответственно), однако, снижение холестерина сходно с таковым при приеме аторвастатина без пищи. Абсолютная биодоступность аторвастатина составляет примерно 12%, системная биодоступность, определяющая ингибирующую активность в отношении ГМГ-КоА-редуктазы – 30%. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным метаболизмом в слизистой желудочно-кишечного тракта и при «первом прохождении» через печень.

Распределение.

Средний объем распределения аторвастатина составляет примерно 381 л. Связь с белками плазмы крови – 98%.

Метаболизм.

Аторвастатин метаболизируется преимущественно в печени с участием изоферментов CYP3A4, CYP3A5 и CYP3A7 цитохрома Р450 с образованием фармакологически активных метаболитов (орто- и парагидроксилированных производных, продуктов бета-окисления). In vitro орто- и парагидроксилированные метаболиты оказывают ингибирующее действие на  ГМГ-КоА-редуктазу, сопоставимое с таковым у аторвастатина. Ингибирующий эффект препарата в отношении ГМГ-КоА-редуктазы примерно 70% определяется активностью циркулирующих метаболитов.

Выведение.

Аторвастатин выводится преимущественно с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма (не подвергается выраженной кишечно-печеночной рециркуляции).

Период полувыведения – 14 часов. Ингибирующая активность в отношении ГМГ-КоА-редуктазы сохраняется около 20-30 часов благодаря наличию активных метаболитов. Менее 2% от принятой внутрь дозы препарата определяется в моче. Не выводится в ходе гемодиализа.

Особые группы пациентов

Пожилые: концентрации аторвастатина в плазме крови у людей в возрасте 65 лет и старше выше (Cmax  примерно на 40%, AUC примерно на 30%), чем у взрослых пациентов молодого возраста; различий в безопасности, эффективности или достижении целей гиполипидемической терапии у пожилых людей в сравнении с общей популяцией не обнаружено.

Дети: исследования фармакокинетики препарата у детей не проводились.

Пол: концентрация аторвастатина в плазме крови у женщин отличается (Cmax  примерно на 20% выше, а AUC на 10% ниже) от таковой у мужчин, однако клинически значимых различий влияния препарата на липидный обмен у мужчин и женщин не выявлено.

Почечная недостаточность: заболевание почек не влияет на концентрацию аторвастатина в плазме крови или его воздействие на показатели липидного обмена, в связи с этим изменением дозы у больных с нарушением функции почек не требуется.

Гемодиализ: маловероятно, что гемодиализ приведет к существенному увеличению клиренса аторвастатина, так как препарат в значительной степени связан с белками плазмы крови.

Печеночная недостаточность: концентрация аторвастатина значительно повышается (Cmax  примерно на 16 раз,  AUC примерно в 11 раз) у больных с алкогольным циррозом печени (Чайлд-Пью В).

Фармакодинамика

Аторвастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы – фермента, определяющего предельную скорость биосинтеза холестерина, ответственного за превращение 3-гидрокси-2-метил-глютарил-коэнзима А в мевалонат, предшественник стеролов, включая холестерин. В печени триглицериды и холестерин включается в состав липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), поступают в плазму крови и транспортируются к периферическим тканям. Из ЛПОНП образуются липопротеины низкой плотности (ЛПНП), которые катаболизируются преимущественно посредством взаимодействия с высокоаффинными рецепторами ЛПНП.

Аторвастатин снижает уровни холестерина и липопротеинов в плазме крови за счет ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы и синтеза холестерина в печени, а также за счет увеличения количества «печеночных» рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, увеличивающего ЛПНП.

Препарат снижает продукцию ЛПНП и количество частиц ЛПНП.  Аторвастатин вызывает выраженное и стойкое повышение активности рецепторов ЛПНП в сочетании с благоприятными изменениями качества циркулирующих частиц ЛПНП.

Дозозависимо снижает уровень ЛПНП у больных с гомозиготной наследственной гиперхолестеринемией, резистентной к терапии другими липидемическими средствами.

Исследования соотношения доза/эффект показали, что аторвастатин снижает уровень общего холестерина (на 30-46%), холестерина ЛПНП (на 41-61%), аполипопротеина В (на 34-50%) и триглицеридов (на 14-33%), одновременно вызывая, в той или иной степени, возрастание уровней холестерина в  ЛПВП и аполипопротеина А. Эти результаты оказались аналогичными у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемией, включая пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом.

В связи со снижением уровня общего холестерина, холестерина ЛПНП и аполипопротеина понижается риск прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний и, соответственно, уменьшается риск смерти. Исследования влияния аторвастатина 80 мг на динамику состояния пациентов с острым коронарным синдромом в острой фазе после госпитализации и продолжавшееся в течение 16 недель подтвердили снижение такого риска на 16%.

При использовании препарата у пожилых пациентов различий в безопасности, эффективности или достижении целей гиполипидемической терапии в сравнении с общей популяцией не отмечалось.

Показания к применению

Гиперхолестеринемия:

- как дополнение к диете для снижения повышенного общего уровня холестерина, холестерина-липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), аполипопротеина В и триглицеридов у взрослых, подростков и детей в возрасте старше 10 лет с первичной гиперхолестеринемией, включая семейную гиперхолестеринемию (гетерозиготный вариант) или комбинированную (смешанную) гиперлипидемию (тип IIa и IIb Фредриксону), когда имеется недостаточный ответ на диету и другие нефармакологические методы лечения.

- для снижения общего холестерина и холестерина - липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) у взрослых с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, как дополнение к другим гиполипидемическим видам лечения (например, аферез ЛПНП) или если такие методы лечения являются недоступными.

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний:

-для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний у взрослых пациентов, имеющим высокий риск первичного сердечно-сосудистого заболевания, в качестве дополнения и для коррекции других факторов риска.

Способ применения и дозы

Препарат Атрибет предназначен для перорального применения. Суточную дозу необходимо принимать всю сразу, в любое время суток с пищей или без нее. Перед началом лечения аторвастатином следует попытаться добиться  контроля гиперхолестеринемии с помощью диеты, физических упражнений и снижения массы тела у больных ожирением, а также лечения основного заболевания. При назначении препарата больному необходимо рекомендовать стандартную гипохолестеринемическую диету, которую он должен соблюдать во время лечения. Начальная доза составляет 10 мг один раз в сутки. Дозы должны быть регулированы индивидуально в зависимости от уровня ЛПНП,  цели терапии и реакции пациента на лечение. Препарат можно принимать в любое время дня один раз в сутки независимо от приема пищи. В начале и/или во время повышения дозы Атрибета необходимо каждый 2-4 недели контролировать уровни липидов в плазме крови и соответствующим образом корригировать дозу. Осуществлять коррекцию дозы следует с интервалами не менее 4 недель. Максимальная суточная доза составляет 80 мг.

Первичная гиперхолестеринемия и комбинированная (смешанная) гиперлипидемия. У большинства пациентов необходимый контроль уровней липидов обеспечивается приемом 10 мг Атрибета один раз в день. Существенный терапевтический эффект наблюдается обычно уже через 4 недели. При длительном лечении этот эффект сохраняется.

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия. Лечение пациентов следует начинать с назначения 10 мг Атрибета в день. Осуществляя индивидуальную коррекцию дозы каждые 4 недели, следует довести ее до 40 мг/день.  После этого можно увеличивать дозу до максимального уровня, равного 80 мг/день, или применять комбинированное назначение 40 мг Атрибета и секвестранта желчных кислот.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия. Имеются ограниченные данные по применению препарата приданном заболевании.

Доза аторвастатина у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет от 10 до 80 мг 1 раз в сутки. Атрибет необходимо применять в качестве дополнения к другим методам снижения липидов (например, ЛПНП аферезу) или если эти методы лечения являются недоступными.

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний

В исследованиях по первичной профилактике, доза составляла 10 мг/сут. Для достижения рекомендованного уровня холестерина (в соответствии с действующими национальными руководствами), могут быть необходимы более высокие дозы препарата Атрибет.

Пациенты с почечной недостаточностью.

Заболевания почек не влияют на концентрацию аторвастатина в плазме крови или степень снижения липидов при применении препарата Атрибет; в связи с этим, какой-либо коррекции дозы у пациентов с заболеваниями почек не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с умеренной и тяжелой печеночной дисфункцией, действие аторвастатина не изменилось, но воздействие препарата значительно увеличивается. Cmax увеличивается примерно в 16 раз, и AUC (0-24) примерно в 11 раз. Поэтому следует проявлять осторожность у пациентов, которые употребляют значительное количество алкоголя и/или имеют в анамнезе заболевания печени. Препарат Атрибет противопоказан пациентам с активным заболеванием печени.

Пациенты пожилого возраста

Эффективность и безопасность рекомендуемых доз у пациентов старше 70 аналогичны тем, которые применяются в общей популяции.

Дети

Гиперхолестеринемия:

Опыт применения препарата у детей ограничен и недостаточен. Назначать препарат детям при лечении гиперлипидемии могут только опытные врачи, пациенты должны регулярно осматриваться для оценки динамики процесса. Для пациентов в возрасте 10 лет и старше, рекомендуемая начальная доза Атрибета составляет 10 мг в сутки с повышением до 20 мг в сутки. Увеличение дозы следует проводить в соответствии с индивидуальной реакцией и переносимостью больных детей. Информация о безопасности доз выше 20 мг у детей, что соответствует примерно 0,5 мг/кг, ограничена.

Препарат не должен применяется у детей младше 10 лет.

Пропущенная доза. Нельзя принимать двойную дозу с целью возмещения пропущенной дозы лекарственного препарата, нужно продолжить рекомендованный дозированный прием лекарственного препарата и следующую дозу принять в установленное время.

Побочные действия

Часто (1%)

- головная боль

- гипергликемия, повышение активности сывороточной КФК, отклонения функциональных печеночных тестов

- назофарингит, боль в глотке, гортани, носовое кровотечение

-  аллергические реакции

- запор, метеоризм, диспепсия, тошнота, диарея

- миалгия, артралгия, боль в конечности, мышечные спазмы, опухание суставов, боли в спине.

Редко:

-тромбоцитопения

- периферическая невропатия

- нарушения зрения

- холестатическая желтуха

-ангионевротический отек, буллезная сыпь, полиморфная экссудативная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона), синдром Лайелла

-миозит, миопатия, рабдомилиоз, тендопатия, иногда осложняющаяся

разрывом сухожилий.

Очень редко:

- анафилаксия

- потеря слуха

- печеночная недостаточность

- гинекомастия.

Нечасто:

 - гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия

-  кошмарные сны, бессонница

- головокружение, парестезии, гипестезия, дисгевзия, амнезия.

- расплывчатое зрение

- шум в ушах

- рвота, боль в животе верхняя и нижняя, отрыжка, панкреатит, гепатит

- крапивница, кожная сыпь, зуд, алопеция

- боль в шее, усталость мышц

- недомогание, астения, боль в груди, периферические отеки, усталость, гипертермия

-  положительный тест на лейкоциты в моче.

Не известно:

- иммуноопосредованную некротическая миопатия.

Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, повышенные показатели трансаминаз в сыворотке крови отмечались у пациентов, получавших аторвастатин. Эти изменения, как правило, легкие, преходящие и не требующие прерывания лечения. Клинически важное повышение в сыворотке трансаминаз (> 3 раз от верхней границы нормы) отмечалось у 0,8% пациентов, получавших аторвастатин. Это повышение связано с дозой и было обратимым у всех пациентов.

В клинических испытаниях, повышенные уровни креатинкиназы в сыворотке крови (более, чем в 3 раза выше верхней границы нормы) отмечались у 2,5% пациентов, принимавших аторвастатин, подобные изменения отмечались и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Уровни, в 10 раз превышающие верхнюю границу нормы, отмечались у 0,4% пациентов, получавших лечение аторвастатином.

Дети

Часто:

- головная боль, боль в животе, повышение аланинаминотрансферазы, креатина крови, фосфокиназы.

На основании имеющихся данных, частота, тип и тяжесть побочных реакций у детей, как ожидается, будет такой-же, как и у взрослых. В настоящее время имеется ограниченный опыт в отношении долгосрочной безопасности применения препарата у детей.

Следующие неблагоприятные события были зарегистрированы с некоторыми статинами:

- сексуальная дисфункция

- депрессия

- редкие случаи интерстициального заболевания легких, особенно при длительном лечении

- сахарный диабет (частота будет зависеть от наличия или отсутствия факторов риска в виде уровня в крови натощак ≥ глюкозы 5,6 ммоль / л, ИМТ> 30 кг / м2, повышения триглицеридов, имеющейся гипертонии).

Противопоказания

- повышенная чувствительность к компонентам препарата

- активные заболевания печени или повышение активности печеночных ферментов неясного генеза (более чем в 3 раза выше верхней границы нормы)

- беременность и период лактации, женщины репродуктивного возраста, не пользующиеся эффективными мерами контрацепции

- детский возраст до 10 лет (эффективность и безопасность не установлены)

- наследственная непереносимость лактозы, дефицит фермента LAPP-лактазы, мальабсорбция глюкозы-галактозы.

С осторожностью:

- пациентам, злоупотребляющим алкоголем

- при заболеваниях печени в анамнезе

- тяжелых нарушениях электролитного баланса

- эндокринных и метаболических нарушениях

- артериальной гипотензии

- тяжелой острой инфекции (сепсис)

- неконтролируемой эпилепсии

- обширных хирургических вмешательствах

- травмах, заболеваниях скелетных мышц

Лекарственные взаимодействия

Влияние совместно вводимых лекарственных препаратов на аторвастатин

Аторвастатин метаболизируется цитохромомом Р450 3А4 (CYP3A4) и является субстратом для транспортных белков печеночного поглощения, транспортера OATP1B1. Одновременное применение лекарственных препаратов, которые являются ингибиторами CYP3A4 или транспортных белков может привести к повышению концентрации аторвастатина в плазме крови и повышенному риску развития миопатии. Риск также может быть повышен при одновременном применении аторвастатина с другими лекарственными препаратами, которые могут вызвать миопатию, такими как дериват фиброевой кислоты и эзетимиб (смотри раздел 4.4).

Ингибиторы CYP3A4

Сильнодействующие ингибиторы CYP3A4, как было показано, приводят к заметному увеличению концентрации аторвастатина (см. таблицу 1 и подробную информацию, представленную ниже). Совместное введение сильных ингибиторов CYP3A4 (например, циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин,  стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол и ингибиторы ВИЧ - протеазы, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир и т.д.), если это возможно, их следует избегать. В тех случаях, когда совместного применения этих лекарственных препаратов с аторвастатином избежать нельзя, следует рассматривать назначение более низкой начальной и максимальной дозы аторвастатина и рекомендуется надлежащий клинический мониторинг пациента (см таблицу 1).

Умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут повысить плазменную концентрацию аторвастатина (таблица 1). Повышенный риск миопатии наблюдается при применении эритромицина в комбинации со статинами. Не были проведены исследования взаимодействия для оценки влияния амиодарона или верапамила на аторвастатин. И амиодарон и верапамил, как известно, угнетают активность CYP3A4 и совместное применение с аторвастатином может привести к увеличению воздействия аторвастатина. Таким образом, при одновременном применении с умеренными ингибиторами CYP3A4 следует рассматривать более низкую максимальную дозу аторвастатина, рекомендуется проведение надлежащего клинического мониторинга пациента. Соответствующий клинический мониторинг рекомендуется после начала или после корректировки дозы ингибитора.

Индукторы CYP3A4

Одновременное применение аторвастатина с индукторами цитохрома P450 3A (например, эфавиренз, рифампицин, зверобой) может привести к снижению плазменной концентрации аторвастатина. Из-за двойного механизма взаимодействия рифампицина, (посредством индукции цитохрома P450 3A и ингибирования поглощения гепатоцитами переносчика OATP1B1), рекомендуется одновременное регулирование при совместном применении аторвастатина с рифампицином, так как задержка приема аторвастатина после введения рифампицина была связана со значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови. Эффект рифампицина на концентрацию аторвастатина в гепатоцитах, однако, неизвестен, и, если одновременного назначения избежать нельзя, пациенты должны тщательно наблюдаться на предмет эффективности лечения.

Ингибиторы транспортных белков

Ингибиторы транспортных белков (например, циклоспорин) могут усилить системное воздействие аторвастатина (см. таблицу 1). Влияние угнетения печеночного поглощения транспортеров на концентрацию аторвастатина в гепатоцитах не известно. Если сопутствующего назначения избежать нельзя, рекомендуется снижение дозы и клинический мониторинг эффективности (см. таблицу 1).

Производные гемифиброзил/дериваты фибриновой кислоты

Применение в монотерапии фибратов иногда ассоциируется с мышечными расстройствами, в том числе рабдомиолизом. Риск развития этих событий может быть повышен при одновременном применении аторвастатина и производных фибриновой кислоты. Если одновременного назначения избежать нельзя, для достижения лечебной цели должна применяться самая низкая доза аторвастатина, и пациенты должны надлежащим образом контролироваться (см. раздел 4.4).

Эзетимиб

Применение только эзетимиба, связано с событиями, связанными с мышцами, в том числе рабдомиолизом. Поэтому, риск этих событий может быть повышен при одновременном применении эзетимиба и аторвастатина. В таких случаях рекомендуется соответствующий клинический мониторинг пациентов.

Колестипол

Концентрации в плазме аторвастатина и его активных метаболитов были ниже (приблизительно на 25%), когда колестипол применялся совместно с аторвастатином. Однако липидные эффекты были более выраженными, когда аторвастатин и колестипол принимались совместно, чем при монотерапии.

Фузидиевая кислота

Риск миопатии, включая рабдомиолиз может быть повышен за счет одновременного системного применения фузидиевой кислоты и статинов. Механизм этих взаимодействий (фармакодинамических, фармакокинетических или обоих), пока неизвестен. Поступали сообщения о рабдомиолизе (даже с фатальным исходом) у пациентов, получающих эту комбинацию.

Если системное введение фузидиевой кислоты необходимо, лечение аторвастатином следует прекратить на весь период лечения фузидиевой кислотой (см. раздел 4.4).

Влияние аторвастатина на совместно вводимые лекарственные препараты

Дигоксин

При совместном введении нескольких доз дигоксина и 10 мг аторвастатина, равновесная концентрация дигоксина повысилась незначительно. Пациенты, принимающие дигоксин, должны надлежащим образом контролироваться.

Оральные контрацептивы

Совместный прием аторвастатина с пероральным контрацептивом вызывает увеличение плазменной концентрации норэтиндрона и этинилэстрадиола, эстрадиола.

Варфарин

В клиническом исследовании у пациентов, длительно получающих варфарин, совместное введение суточной дозы варфарина с аторвастатином 80 мг вызывало небольшое снижение до 1,7 секунды протромбинового времени в течение первых 4 дней приема дозы, которое затем в течение 15 дней лечения аторвастатином, возвращалось к нормальным значениям. Хотя отмечались очень редкие случаи клинически значимых взаимодействий с антикоагулянтами, перед началом приема аторвастатина, у пациентов, принимающих антикоагулянт кумарин, должно быть определено протромбиновое время, и в дальнейшем это необходимо делать достаточно часто во время начального этапа терапии, для того чтобы иметь гарантию, что никакого существенного изменения протромбинового времени не наблюдается. После документально подтвержденной стабилизации протромбинового времени, его можно контролировать с периодичностью, обычно рекомендуемой для больных получающих антикоагулянт кумарин. Если доза аторвастатина изменяется или лечение прекращается, эта процедура должна быть проведена повторно. Лечение аторвастатином не вызывало кровотечений или изменений протромбинового времени у пациентов, не принимающих антикоагулянты.

Таблица 1. Влияние совместно вводимых лекарственных препаратов на фармакокинетику аторвастатина

Одновременно назначаемый медицинский препарат, его доза	Аторвастатин
	Доза (mg)	Изменение AUC&	Клиническая рекомендация
Типранавир 500 мг два раза / ритонавир 200 мг два раза, 8 дней (дни с 14 по 21)	40 мг в 1-ый день, 10 мг на 20-й день	↑ 9.4 повышение показателей	В тех случаях, когда одновременное с аторвастатином применение необходимо, не следует превышать ежедневную дозу аторвастатина 10 мг. Рекомендуется клиническое наблюдение за этими пациентами
Телапревир 750 мг каждые 8 часов, 10 дней	20 мг разовая доза	↑ 7.9 повышение показателей
Циклоспорин 5,2 мг / кг / день, постоянная доза	10 мг в сутки в течение 28 дней	↑ 8.7 повышение показателей
Лопинавир 400 мг в день / ритонавир 100 мг два раза в течение 14 дней	20 мг в сутки в течение 4 дней	↑ 5.9 повышение показателей	В случаях, когда совместный прием с аторвастатином необходим, рекомендуется назначение более низких доз аторвастатина. При дозах аторвастатина, превышающих 20 мг, рекомендуется клинический мониторинг этих пациентов.
Кларитромицин 500 мг два раза, 9 дней	80 мг в сутки в течение 8 дней	↑ 4.4 повышение показателей
Саквинавир 400 мг два раза в день / ритонавир (300 мг два раза в день в 5-7дни, увеличить до 400 мг два раза в день на 8 –ой день), 4-18 дней. Принимать через 30 мин после приема аторвастатина	40 мг в сутки в течение 4 дней	↑ 3.9 повышение показателей	В тех случаях, когда совместное назначение с аторвастатином необходимо, рекомендуются более низкие дозы аторвастатина. При дозах аторвастатина, превышающих 40 мг, рекомендуется клинический мониторинг этих больных.
Дарунавир 300 мг два раза в день / ритонавир 100 мг два раза в день, 9 дней	10 мг в сутки в течение 4 дней	↑ 3.3 повышение показателей
Итраконазол 200 мг однократно, 4 дня	40 мг разовая доза	↑ 3.3 повышение показателей
Фосампренавир 700 мг два раза в / ритонавир 100 мг два раза в 14 дней,	10 мг в сутки в течение 4 дней	↑ 2.5 повышение показателей
Фосампренавир 1400 мг два раза, 14 дней	10 мг в сутки в течение 4 дней	↑ 2.3 повышение показателей
Нелфинавир 1250 мг два раза, 14 дней	10 мг в сутки в течение 28 дней	↑ 1.7 повышение показателей	Нет специальных рекомендаций
Грейпфрутовый сок, 240 мл один раз в день	40 мг разовая доза	↑ 37%	Одновременное употребление больших количеств грейпфрутового сока и аторвастатина не рекомендуется.
Дилтиазем 240 мг один раз в день, 28 дней	40 мг разовая доза	↑ 51%	После начала приема или корректировки дозы дилтиазема, рекомендуется надлежащий клинический мониторинг этих пациентов.
Эритромицин 500 мг четыре раза в день, 7 дней	10 мг разовая доза	↑ 33%^	Рекомендуется максимальная доза и клинический мониторинг этих пациентов.
Амлодипин 10 мг, разовая доза	80 мг разовая доза	↑ 18%	Нет специальных рекомендаций
Циметидин 300 мг четыре раза в день, 2 недели	10 мг в сутки в течение 2 недель	↓ less than 1%^	Нет специальных рекомендаций
Антациды (магниевые и алюминиевые гидроокиси в суспензии), по 30 мл четыре раза в день, 2 недели	10 мг в сутки в течение 4 недель	↓ 35%^	Нет специальных рекомендаций
Эфавиренц 600 мг OD, 14 дней	10 мг в сутки в течение 3 дней	↓ 41%	Нет специальных рекомендаций
Рифампицин 600 мг один раз в день, 7 дней (совместном введении)	40 мг разовая доза	↑ 30%	Если одновременного применения не избежать, совместное применение аторвастатина с рифампицином требует должного клинического мониторинга.
Рифампицин 600 мг один раз в день, 5 дней (в разделенной дозе)	40 мг разовая доза	↓ 80%
Гемфиброзил 600 мг два раза, 7 дней	40 мг разовая доза	↑ 35%	Рекомендуется наименьшая начальная доза и клинический мониторинг этих пациентов.
Фенофибрат 160 мг один раз в день, 7 дней	40 мг разовая доза	↑ 3%	Рекомендуется наименьшая начальная доза и клинический мониторинг этих пациентов.
Боцепревир 800 мг три раза в день, 7 дней	40 мг разовая доза	↑ 2.3 повышение показателей	Рекомендуется наименьшая начальная доза и клинический мониторинг этих пациентов. Доза аторвастатина не должна превышать суточную дозу 20 мг в течение совместного приема с боцепревиром.

Данные, приведенные в х-кратное изменении представляют собой простое соотношение между совместным применением и приемом аторвастатина отдельно (т.е. 1-кратно = без изменений). Данные, приведенные в% изменениях представляют % разницу относительно аторвастатина, принимаемого отдельно (т.е. 0% = без изменений).

* Содержит один или более компонентов, которые ингибируют CYP3A4 и могут повысить концентрацию в плазме крови лекарственных средств у CYP3A4. Потребление одного стакана 240 мл грейпфрутового сока также приводит к снижению AUC на 20,4% для активного орто- гидрокси метаболита. Большие количества грейпфрутового сока (более 1,2 л в день в течение 5 дней) повышают AUC аторвастатина в 2,5 раза и AUC активного метаболита аторвастатина.

Таблица 2: Влияние аторвастатина на фармакокинетику совместно вводимых лекарственных средств

Аторвастатин и режим дозирования	Совместно применяемый лекарственный препарат
	Лекарственный препарат / доза (мг)	Изменение AUC*	Клинические рекомендации
80 мг один раз в сутки в течение 10 дней	Дигоксин 0,25 мг один раз в день, 20 дней	↑ 15%	Пациенты, принимающие дигоксин должны находиться под надлежащим контролем.
40 мг один раз в сутки в течение 22 дней	Оральный контрацептив один раз в сутки, 2 месяца - норэтиндрон 1 мг - этинилэстрадиола 35 мкг	↑ 28% ↑ 19%	Нет специальных рекомендаций
80 мг один раз в сутки в течение 15 дней	Феназона, 600 мг, разовая доза	↑ 3%	Нет специальных рекомендаций
10 мг разовая доза	Типранавир 500 мг два раза / ритонавир 200 мг два раза, 7 дней	Нет изменений	Нет специальных рекомендаций
10 мг один раз в сутки в течение 4 дней	Фосампренавир 1400 мг два раза, 14 дней	↓ 27%	Нет специальных рекомендаций
10 мг один раз в сутки в течение 4 дней	Фосампренавир 700 мг два раза / ритонавир 100 мг два раза, 14 дней	Нет изменений	Нет специальных рекомендаций

* Исходные данные, как % изменение, представляют % разницу относительно только одного принятого лекарственного препарата (т.е. 0% = без изменений)

Повышение обозначается как "↑", снижение как "↓"

Особые указания

Перед началом терапии препаратом Атрибет необходимо попытаться добиться контроля гиперхолестеринемии путем адекватной диетотерапии, повышения физической активности, снижения массы тела у больных с ожирением и лечения других состояний.

Воздействие на печень

Применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы для снижения уровня липидов в крови может приводить к изменению биохимических показателей, отражающих функцию печени. Функцию печени следует контролировать перед началом терапии, через 6, 12 недель после начала приема аторвастатина и после каждого повышения дозы, а в дальнейшем с определенной периодичностью, например, каждые 6 месяцев. При лечении аторвастатином может наблюдаться повышение активности печеночных ферментов в сыворотке крови. Пациенты, у которых отмечается повышение уровня ферментов, должны находиться под контролем до возвращения уровня ферментов к норме. В случае стойкого повышения значений АЛТ или АСТ до уровня, превышающего более чем в 3 раза верхнюю границу нормы (ВГН), рекомендуется снизить дозу препарата Атрибет или прекратить лечение. Атрибет следует с осторожностью применять у больных, злоупотребляющих алкоголем и/или имеющих заболевание печени в анамнезе. Активное заболевание печени или стойкое повышение активности аминотрансфераз неясного генеза служит противопоказанием к назначению препарата Атрибет.

Геморрагический инсульт

Анализ исследования с участием 4731 пациента (без ишемической болезни сердца - ИБС), у которых был инсульт или транзиторная ишемическая атака в предшествующие 6 месяцев, и которые начали принимать аторвастатин в дозе 80 мг, выявил высокий процент геморрагического инсульта в группе, принимавшей 80 мг аторвастатина в сравнении с группой плацебо (аторвастатин - 55, против 33 в группе плацебо). У пациентов с геморрагическим инсультом наблюдался повышенный риск развития повторного инсульта (аторвастатин – 7, против 2 в группе плацебо). Однако у пациентов, принимавших аторвастатин 80 мг, наблюдалось меньшее общее количество инсультов любых типов (265 против 311) и меньшее число ИБС.

Воздействие на мышцы

Лечение аторвастатином, как и другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, может вызвать миопатию. Диагноз миопатии (боль и слабость в мышцах в сочетании с повышением креатинкиназы (КК) более чем в 10 в сравнении с верхней границей нормы), следует подозревать у пациентов с распространенными болями в мышцах или слабостью мышц и/или выраженным повышением активности КК. Пациентов необходимо предупредить о том, что им следует немедленно сообщить врачу о появлении необъяснимых болей или слабости в мышцах, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. В случае выраженного повышения активности КК или при наличии подтвержденной или предполагаемой миопатии, терапию препаратом Атрибет следует прекратить. В подобных ситуациях можно рекомендовать периодическое определение активности КК, хотя такой контроль не позволяет предотвратить развитие тяжелой миопатии.

При применении аторвастатина, как и других препаратов этого класса, описаны случаи рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью, обусловленной миоглобинурией.

Терапию препаратом Атрибет следует временно прекратить или отменить полностью при появлении признаков возможной миопатии или наличии фактора риска развития почечной недостаточности на фоне рабдомиолиза (например, тяжелая острая инфекция, артериальная гипотензия, серьезная операция, травма, тяжелые обменные, эндокринные и электролитные нарушения и неконтролируемые судороги).

До назначения препарата

Препарат Атрибет следует назначать с осторожностью пациентам, имеющим предрасполагающие факторы для рабдомиолиза. Уровень КK следует измерять до начала лечения статинами в следующих ситуациях:

- почечная недостаточность

- гипотиреоз

- наличие в личном или семейном анамнезе наследственных мышечных нарушений

- предыдущий случай мышечной токсичности на фоне приема статинов или фибратов

- наличие в анамнезе заболеваний печени и/или употребление значительного количества алкоголя

- в пожилом возрасте (старше 70 лет), необходимость назначения препарата следует рассматривать, в зависимости от наличия других предрасполагающих факторов для рабдомиолиза

- в случаях, когда может произойти увеличение плазменных уровней, в результате лекарственных взаимодействий или у особых групп населения (включая генетические субпопуляции).

В таких ситуациях, риск от лечения следует рассматривать с учетом соотношения с возможной пользой, и рекомендуется обязательный клинический мониторинг.

Если уровни КK исходно значительно повышены (> 5 раз ВГН), лечение начинать не следует.

Измерение креатинкиназы

Креатинкиназу (КК) не должна измеряться после физических нагрузок или в присутствии любого альтернативного стимулятора повышения КК, так как это затрудняет интерпретацию ее значений. Если уровни КK исходно значительно повышены (> 5 раз ULN), их необходимо повторно определить через 5 -7 дней, чтобы подтвердить полученные ранее результаты.

Сопутствующее лечение с другими лекарственными препаратами

Риск рабдомиолиза повышается при назначении препарата Атрибет одновременно с лекарственными препаратами, которые могут повышать плазменную концентрацию аторвастатина, такими как сильные ингибиторы CYP3A4 или транспортных белков (например, циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол и ингибиторы ВИЧ - протеазы, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир, и т.д.). Риск миопатии может быть также повышен при сопутствующем применении гемфиброзила и других производных фибриновой кислоты, боцепревира, эритромицина, ниацина, эзетимиба, телапревира или комбинации типранавир/ритонавир. Если возможно, следует назначать, альтернативные схемы с невзаимодействующими лекарственными препаратами.

Отмечались очень редкие сообщения об иммуно-опосредованной некротической миопатии (ИОНМ) во время или после лечения с некоторыми статинами. ИОНМ клинически характеризуется стойкой слабостью проксимальных мышц и повышенным уровнем в сыворотке креатинкиназы, которые сохраняются, несмотря на прекращение лечения статинами.

В тех случаях, когда одновременное применение этих лекарственных препаратов с Атрибетом необходимо, польза и риск сопутствующего лечения необходимо тщательно оценивать. Когда пациенты получают лекарственные препараты, которые повышают плазменную концентрацию аторвастатина, рекомендуется более низкая максимальная доза препарата Атрибет. Кроме того, в случае применения сильных ингибиторов CYP3A4, следует назначать минимальную начальную дозу Атрибета, также рекомендуется проведение надлежащего клинического мониторинга этих пациентов.

Одновременное применение аторвастатина и фузидиевой кислоты не рекомендуется, поэтому в ходе терапии фузидиевой кислотой, может потребоваться временная приостановка лечения препаратом Атрибет.

Интерстициальное заболевание легких

Исключительные случаи интерстициального заболевания легких были зарегистрированы при применении некоторых статинов, особенно при долгосрочной терапии. Это заболевание может проявляться одышкой, непродуктивным кашлем и ухудшением общего состояния здоровья (усталость, потеря веса и лихорадка). Если есть подозрение, что у пациента развилось интерстициальное заболевание легких, терапия препаратом Атрибет должна быть прекращена.

Сахарный диабет

Некоторые данные свидетельствуют о том, что статины могут повышать уровень глюкозы в крови, а у некоторых пациентов, с высоким риском развития диабета, могут вызвать гипергликемию, это может потребовать назначения гипогликемических препаратов. Этот риск, однако, перевешивается уменьшением сосудистого риска при приеме статинов и поэтому не должен стать причиной для прекращения лечения препаратом Атрибет. Пациенты с риском гипергликемии (уровень глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль / л, масса тела > 30 кг/м2, высокий уровень триглицеридов, гипертония) должны находиться под клиническим и биохимическим контролем в соответствии с национальными рекомендациями.

Вспомогательные вещества

Препарат Атрибет содержит лактозу. Пациенты с редким наследственным заболеванием непереносимости галактозы, дефицитом лактозы Lappа или непереносимостью глюкозы/галактозы не должны принимать этот препарат.

Беременность и период лактации

Препарат Атрибет противопоказан к применению при беременности и в период грудного вскармливания. Безопасность применения препарата у беременных женщин не установлена. Контролируемые клинические исследования с аторвастатином у беременных женщин не проводилось, получены редкие сообщения о врожденных аномалиях развития после внутриутробного воздействия ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. В исследованиях на животных аторвастатин не показал влияния на фертильность и не был тератогенным, однако, при применении токсичных доз (суточных доз аторвастатина в 6-21 раз превышающих, рекомендуемые дозы для человека), наблюдалось токсическое действие на потомство крыс и кроликов (с задержкой развития и затруднения выживания потомства). Женщины репродуктивного возраста во время лечения должны использовать эффективные методы контрацепции. Препарат Атрибет не должен применяться у женщин, которые беременны, пытаются забеременеть или подозревают, что они беременны. Лечение должно быть приостановлено на время беременности или до тех пор, пока не будет установлено, что женщина не беременна. Пациентка должна быть проинформирована, что в случае планирования беременности, за 1 месяц до зачатия, терапия препаратом Атрибет должна быть прекращена.

Неизвестно, выделяется ли данный препарат или его метаболиты с грудным молоком. У крыс, плазменные концентрации аторвастатина и его активных метаболитов аналогичны тем, которые определялись в молоке. Из-за возможности развития тяжелых побочных реакций, женщины, принимающие препарат Атрибет не должны кормить грудью своих детей.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами.

Препарат имеет незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или потенциально опасными механизмами.

Передозировка

Специфического антидота нет. В случае передозировки должна проводиться необходимая симптоматическая и поддерживающая терапия. Необходим контроль функций печени и уровня КФК в сыворотке крови. Гемодиализ не эффективен.

Форма выпуска и упаковка

По 10 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки полиамид/алюминий/поливинилхлорид.

По 3 контурных упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.

Условия хранения

Хранить в сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25°С. Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

3 года

Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

Реплек Фарм Лтд., Республика Македония

Скопье, ул. Козле 188, Скопье