Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 75 мг
Состав
Одна таблетка содержит
активное вещество – клопидогрела гидросульфата 97.857 мг
(эквивалентно клопидогрелу 75 мг),
вспомогательные вещества: маннитол, целлюлоза микрокристаллическая (Avicel РН 101), гидроксипропилцеллюлоза (Klucel LF), кросповидон (Полиплаздон XL), гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная (LН-11), масло касторовое гидрогенизированное (Cutine HR PH), полиэтиленгликоль 6000 (тонкий порошок),
оболочка: полиэтиленгликоль 6000 (тонкий порошок), гипромеллоза Е-5 2910 (Метоцел Е-5), тальк, титана диоксид (Е 171), железа(III) оксид красный (E172).
Описание
Таблетки круглой формы, с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой оранжевато-розового цвета, с риской на одной стороне.
Фармакотерапевтическая группа
Антикоагулянты. Ингибиторы агрегации тромбоцитов.
Код АТС В01АС04
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
После однократного и повторного перорального приёма доз по 75 мг в день клопидогрел быстро всасывается. Средняя максимальная плазменная концентрация неизменённого клопидогреля (приблизительно 2,2-2,5 нг/мл после однократного приема пероральной дозы 75 мг) отмечалась приблизительно через 45 минут после приема. На основании выделяемых с мочой метаболитов клопидогреля абсорбция составляет не менее 50%.
Клопидогрел и основной, циркулирующий в крови (неактивный) метаболит вступают в обратимую связь с белками плазмы in vitro (98% и 94%, соответственно). В условиях in vitro связь является ненасыщаемой в широком диапазоне концентраций.
Клопидогрел в значительной степени метаболизируется в печени. Активный тиоловый метаболит, который изолируется in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, подавляя тем самым агрегацию тромбоцитов. Основной метаболит – неактивное производное карбоксиловой кислоты составляет около 85% циркулирующего в плазме соединения. Он селективно и необратимо блокирует связывание АДФ (аденозиндифосфат) с рецепторами тромбоцитов, подавляет их активацию, уменьшает количество функционирующих АДФ-рецепторов, препятствует сорбции фибриногена и ингибирует агрегацию тромбоцитов. Максимальная концентрация (Сmax) данного метаболита в плазме крови определяется через 1 час после приема препарата и после повторных приемов клопидогрел составляет около 3 мг/л. Фармакокинетика главного циркулирующего метаболита - линейная (уровень концентрации в плазме увеличивается в зависимости от доз) в пределах от 50 до 150 мг клопидогрела.
После приема однократной 75 мг пероральной дозы период полувыведения клопидогреля составляет приблизительно 6 часов. Период полувыведения (Т1/2) основного циркулирующего (неактивного метаболита) составляет 8 часов после однократного и повторного приемов.
Фармакодинамика
Один из метаболитов клопидогреля является ингибитором агрегации тромбоцитов. Клопидогрел должен быть метаболизирован ферментами CYP450, чтобы образовался активный метаболит, который подавляет агрегацию тромбоцитов. Активный метаболит клопидогреля селективно препятствует вступлению аденозиндифосфата (AДФ) в связь со своим рецептором P2Y12, расположенным на тромбоците, и последующую, опосредованную АДФ активацию гликопротеинового комплекса GPIIb/IIIa, тем самым подавляя агрегацию тромбоцитов. Вследствие необратимости образовавшейся связи подвергшиеся воздействию тромбоциты поражаются на весь оставшийся период своего существования (приблизительно 7-10 дней), восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов. Агрегация тромбоцитов, вызванная агонистами, отличными от АДФ, тоже подавлена путём блокирования распространения активации тромбоцитов, вызываемой высвобождённым АДФ.
Повторные дозы клопидогреля по 75 мг/день уже с первого дня обеспечивали значительное подавление агрегации тромбоцитов, вызываемой АДФ; этот эффект прогрессивно усиливался и достигал стадии равновесного состояния между 3 и 7 днями. В стадии равновесного состояния средняя степень ингибирования, наблюдавшаяся при дозе 75 мг/день, составляла от 40% до 60%. Агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращались к исходному уровню, как правило, через 5 дней после прекращения лечения.
Показания к применению
Показан взрослым для профилактики атеротромботических нарушений:
- больным, страдающим инфарктом миокарда (от нескольких дней до менее 35 дней), ишемическим инсультом (от 7 дней до менее 6 месяцев), или больным с диагностированным заболеванием периферических артерий;
- больным, страдающим синдромом острой коронарной недостаточности:
- синдром острой коронарной недостаточности без повышения сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в том числе больным, подвергающимся размещению коронарного стента в ходе чрезкожного коронарного вмешательства, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК),
- острый инфаркт миокарда с повышением сегмента ST, в комбинации с АСК у больных на медикаментозном лечении, пригодных для проведения тромболитической терапии.
Способ применения и дозы
Взрослым. Рекомендуемая доза Клопилета составляет 1 таблетка (75 мг) в сутки независимо от приема пищи.
Максимальная разовая и суточная доза – 75 мг.
Продолжительность курса лечения определяет лечащий врач.
Нет необходимости особого подбора доз для пожилых пациентов или пациентов с дисфункциями почек.
Нарушение почечной функции
Клопилет не должны принимать больные с тяжёлым нарушением почечной функции. Опыт по лечению больных со слабой и умеренной степенью почечной недостаточности ограничен, поэтому препарат должен применяться у этих больных с осторожностью.
Нарушение печёночной функции
Клопилет нельзя принимать больным с тяжёлым нарушением функции печени. Опыт по лечению больных с умеренно выраженным заболеванием печени, у которых возможен геморрагический диатез, ограничен, поэтому препарат должен применяться у этих больных с осторожностью.
Побочные действия
- кровотечения: желудочно-кишечное, внутричерепное, перитонеальное, легочное, носовое, гематурия
- нейтропения, тромбоцитопения, эозинофилия
- удлинение времени кровотечения
- тошнота, рвота, боли в животе, диарея, диспепсия, запор, метеоризм
- гастрит, язва желудка и двенадцатиперстной кишки
- головная боль, головокружение, бессонница
- кожная сыпь, крапивница, зуд, пурпура
Редко
- брадикардия
- слабость
- вертиго
- судороги в ногах, парестезии, гипостезии
- подагра, гиперурикемия
- артрит, артроз
- цистит конъюнктивит, катаракта, внутриглазное кровоизлияние (конъюнктивальное, окулярное, ретинальное)
Очень редко
- гемартроз, гематурия, кровохарканье, аллергическая пурпура
- перфорация и кровотечение язвы желудка
- тяжелая тромбоцитопения (число тромбоцитов <30х109/л), агранулоцитоз
- тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП)
- васкулит, артериальная гипотензия, периферические отеки
- колит (в т.ч. язвенный или лимфоцитарный), панкреатит, изменение вкусовых ощущений, стоматит
- острая печеночная недостаточность, гепатит «А»
- повышение активности печеночных ферментов, гипербилирубинемия
- апластическая анемия, гипохромная анемия, гранулоцитопения, лейкопения, агронулоцитоз
- гемоторакс
- сыпь: пузырчатая, эритематозная, пятнистая
- сывороточная болезнь, анафилактоидные реакции
- галлюцинации, спутанность сознания
- нарушение вкусовых ощущений
- бронхоспазм, интерстициальный пневмонит
- буллёзный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром
- Стивенс-Джонсона, многоформная эритема), ангионевротический отек,
- эритематозная сыпь, экзема, плоский лишай
- скелетно-мышечное кровотечение (гемартроз), артрит, артралгия, миалгия
- гломерулонефрит, повышение креатинина в сыворотке крови
Противопоказания
- повышенная чувствительность к клопидогрелу и другим компонентам препарата
- патологические кровотечения или активная фаза кровоточивости (язва желудка и двенадцатиперстной кишки, внутричерепное кровотечение)
- тяжелая печеночная недостаточность
- беременность и период лактации
- детский и подростковый возраст до 18 лет
Лекарственные взаимодействия
Ацетилсалициловая кислота
Ацетилсалициловая кислота не изменяет вызванную Клопилетом агрегацию тромбоцитов, Клопилет усиливает эффект ацетилсалициловой кислоты по коллаген-индуцированной агрегации тромбоцитов. Сопутствующее применение 500 мг ацетилсалициловой кислоты два раза в сутки несущественно увеличивает длительность времени кровоточивости. Фармакодинамическое взаимодействие между Клопилетом и ацетилсалициловой кислотой возможно, и оно ведет к повышению опасности кровотечения, поэтому совместное длительное применение этих двух препаратов следует рассматривать с осторожностью.
Тромболитические средства
Частота клинически значимых кровотечений у больных с острым инфарктом миокарда была аналогична той, что наблюдалась при применении тромболитических средств и гепарина совместно с ацетилсалициловой кислотой.
Оральные антикоагулянты
Одновременное применение Клопилета с оральными антикоагулянтами не рекомендовано, так как это может усилить кровотечение.
Варфарин
Совместное применение Клопилета с варфарином не рекомендуется, поскольку такая комбинация может усилить интенсивность кровотечения.
Ингибиторы гликопротеина IIb/IIIа
Совместное назначение с Клопилетом требует осторожности.
Гепарин
Клопилет не вызывает изменений влияния доз гепарина на коагуляцию, одновременное применение гепарина не имело эффекта на ингибирование агрегации тромбоцитов, вызванное клопидогрелом, однако совместное применение клопигрела и гепарина должно быть рассмотрено с осторожностью.
Нестероидные противовоспалительные средства
Совместное применение с нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС), в т.ч. напроксеном, вызывает повышение скрытых кровопотерь желудочно-кишечной этиологии. НПВС и Клопилет совместно должны назначаться с осторожностью.
Омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбамазепин и хлорамфеникол и другие препараты, подавляющие CYP2С19
Совместное применение с Клопилетом приводит к снижению лекарственных концентраций активного метаболита Клопилета и уменьшению его клинической эффективности в связи с подавлением фермент CYP2С19, с помощью которого препарат метаболизируется до своего активного метаболита. Следует отказаться от одновременного применения Клопилета с данными препаратами.
Ингибиторы протоновой помпы
Возможно взаимодействие между Клопилетом и всеми препаратами этого класса, несмотря на факт различия в подавлении CYP2С19 внутри класса ингибиторов протоновой помпы. Следовательно, следует избегать одновременного применения ингибиторов протоновой помпы, если это не абсолютно необходимо. Доказательств того, что другие лекарственные средства, понижающие кислотность в желудке, такие как блокаторы Н2 и антациды влияют на антитромбоцитарную активность Клопилета, нет.
Другие формы комбинированной терапии
Не было выявлено существенных клинических фармакодинамических взаимодействий при совместном приеме Клопилета с атенололом, нифедипином или ими обоими. Фармакодинамическая активность препарата была несущественно изменена при совместном приеме с фенобарбиталом, циметидином или эстрогеном.
Фармакокинетика дигоксина или теофилина не изменялась при совместном приеме с Клопилетом.
При высокой концентрации Клопилет ингибировал Р450 (2С9). Следовательно, препарат может препятствовать метаболизму фенитоина, тамоксифена, вальфарина, торземида, флувастатина и др. нестероидных противовоспалительных агентов, который происходит с участием этого энзима, но нет данных, которые прогнозируют масштабы этих взаимодействий. Применение любых этих лекарственных средств совместно с Клопилетом должно быть назначено с осторожностью.
Дополнительно к указанным взаимодействиям
Больные получали различные комбинации Клопилета и лекарственных средств, включая диуретики, бета-блокирующие агенты, ангиотензин, конвертирующие ингибиторы ферментов, антагонисты кальциевых каналов, препараты, снижающие холестерин крови, антидиабетические препараты (включая инсулин), гормоны заместительной терапии, антиэпилептические средства, антагонисты GPIIb/IIIa. Не было выявлено случаев клинически значимых побочных реакций при взаимодействии с Клопилетом.
Особые указания
В связи с риском кровотечения и гематологических побочных эффектов, в случае появления в ходе лечения указывающих на это клинических симптомов, необходимо немедленно провести анализ крови.
Как и другие антитромбоцитарные препараты, Клопилет следует применять с осторожностью у больных, подверженных повышенному риску кровотечения, связанному с травмой, хирургическими вмешательствами или другими патологическими состояниями, а также в случае комбинирования клопидогрела с ацетилсалициловой кислотой, нестероидными противовоспа-лительными препаратами в том числе ингибиторами ЦОГ-2, гепарином, или ингибиторами гликопротеина IIb/IIIа. Необходимо тщательно контролировать больных на присутствие признаков кровотечения, включая скрытые кровотечения, особенно в течение первых недель лечения и/или после инвазивных сердечных процедур или хирургического вмешательства.
Совместное применение Клопилета с антикоагулянтами для перорального применения не рекомендуется вследствие возможности увеличения интенсивности кровотечений.
Лечение Клопилетом должно быть прекращено как минимум за 7 дней до планируемого оперативного вмешательства (включая стоматологические процедуры).
Больные должны информировать врача и стоматолога о приеме препарата, если им предстоят оперативные вмешательства или если врач назначает новое для пациента лекарственное средство.
Клопилет удлиняет время кровотечения. Он должен назначаться с осторожностью пациентам с повышенным риском кровотечения после травм, операций или в результате других патологических состояний, а также пациентам со склонностью к кровотечениям (особенно желудочно-кишечным и внутриглазным кровоизлияниями).
Очень редко, после применения Клопилета иногда непродолжительного, отмечались случаи тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП). Они характеризуются тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, сопряженными с неврологическими нарушениями, дисфункцией почек или гипертермией. ТТП является состоянием, требующим немедленного вмешательства, включая плазмаферез.
В следствии отсутствия данных Клопилет не должен назначаться в первые 7 дней после острого ишемического инсульта.
Больным с нарушенной функцией почек препарат следует назначать с осторожностью.
Пациентам с умереной печеночной недостаточностью необходимо с осторожностью назначать Клопилет в виду повышенного риска кровотечения.
Клопилет содержит гидрогенизированное касторовое масло, которое может быть причиной расстройства желудка и диареи.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Учитывая побочные действия препарата, следует соблюдать осторожность при управлении транспортом или потенциально опасными механизмами.
Передозировка
Симптомы: удлинение времени кровотечения и последующие осложнения. Лечение: если необходима быстрая коррекция времени кровотечения, то рекомендуется переливание тромбоцитарной массы. Специфический антидот отсутствует.
Форма выпуска и упаковка
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 75 мг.
По 10 таблеток помещают в контурную безъячейковую упаковку из фольги алюминиевой.
По 3 контурных безъячейковых упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.
Условия хранения
Хранить в сухом, защищённом от света месте, при температуре не выше 30°С.
Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения
2 года
Не использовать по истечении срока годности.
Условия отпуска
По рецепту
Производитель
Sun Pharmaceutical Industries Ltd.
Юридический адрес:
Acme Plaza, Andheri-Kurla Road,
Andheri (E), Mumbai 400 059, Индия