Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 75 мг
Состав
Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит
активного вещества - клопидогрела бесилата 111.86 мг (эквивалентно клопидогрелу 75 мг),
вспомогательные вещества: крахмал кукурузный прежелатинизированный, целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон тип А, кремния диоксид коллоидный безводный, кислота стеариновая,
состав пленочной оболочки опадрай II розовый 31K34111: лактозы моногидрат, гипромеллоза 15 сР (Е464), титана диоксид (Е171), триацетин (Е1518), железа оксид красный (Е172), воск карнаубский.
Описание
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, круглой формы, с двояковыпуклой поверхностью, с тиснением "75" на одной стороне, диаметром около 8.3 - 8.6 мм.
Фармакотерапевтическая группа
Препараты, влияющие на кроветворение и кровь. Антикоагулянты. Ингибиторы агрегации тромбоцитов искл. гепарин. Клопидогрел.
Код АТХ В01АС04
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
При курсовом приеме внутрь в дозе 75 мг в сутки клопидогрел быстро всасывается. Однако концентрации неизмененного препарата в плазме очень низки, и через 2 часа после приема они находятся ниже предела количественного определения, составляющего 0,00025 мг/л. Исходя из данных по экскреции с мочой метаболитов клопидогрела, его абсорбция составляет не менее 50%.
Являясь пролекарством, клопидогрел интенсивно метаболизируется в печени с образованием своего активного метаболита, тиольного производного, путем окисления до 2-оксо-клопидогрела и его последующего гидролиза. Окисление клопидогрела происходит в основном с помощью изоферментов 2В6 и 3А4, и в меньшей степени - изоферментов 1А1, 1А2 и 2С19 семейства цитохрома Р450. Активный тиольный метаболит клопидогрела, который был выделен в исследованиях in vitro, быстро и необратимо связывается с тромбоцитарными рецепторами, блокируя, таким образом, агрегацию тромбоцитов. В плазме этот метаболит не обнаруживается.
Основной метаболит клопидогрела (его карбоксильное производное), на долю которого приходится приблизительно 85% от циркулирующих в плазме метаболитов клопидогрела, не обладает фармакологической активностью, однако он способен in vitro ингибировать активность изофермента 2С9 семейства цитохрома Р450. На фоне курсового приема 75 мг клопидогрела в сутки максимальная плазменная концентрация этого метаболита (приблизительно 3 мг/л) достигается приблизительно через 1 час после очередного приема препарата. В диапазоне доз клопидогрела от 50 до 150 мг фармакокинетика этого метаболита является линейной (плазменные концентрации возрастают пропорционально дозе).
In vitro клопидогрел и его основной циркулирующий в крови метаболит обратимо связываются с белками человеческой плазмы (на 98% и 94%, соответственно) и данная связь является ненасыщаемой в широком диапазоне концентраций.
В течение 120 часов после приёма внутрь человеком 14С-меченного клопидогрела около 50% радиоактивности выделяется с мочой и приблизительно 46% радиоактивности - с каловыми массами. После однократного приема и приема повторных доз период полувыведения основного циркулирующего в крови метаболита составляет 8 часов.
После повторных приемов клопидогрела в дозе 75 мг/сутки плазменные концентрации основного циркулирующего в крови метаболита у больных с тяжёлым поражением почек (клиренс креатинина от 5 до 15 мл/мин) ниже, чем у больных с поражением почек средней степени тяжести (клиренс креатинина от 30 до 60 мл/мин) и у здоровых лиц. Хотя ингибирующее влияние на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов у пациентов с почечной недостаточностью было более слабым (подавление агрегации на 25%) по сравнению с таковым у здоровых лиц, удлинение времени кровотечения было подобным таковому у здоровых лиц, получавших клопидогрел в дозе 75 мг в сутки. Клиническая переносимость клопидогрела у пациентов с почечной недостаточностью практически не отличалась от таковой у здоровых лиц.
Ежедневный в течение 10 дней приём клопидогрела в суточной дозе 75 мл у больных с циррозом печени (класс по классификации Чайлд-Паг (Child-Pugh) А или В) был также безопасен и хорошо переносился, как и у здоровых лиц. У больных с циррозом печени (класс Child-Pugh А или В) максимальная плазменная концентрация клопидогрела (Сmax) после его однократного приема и максимальная плазменная концентрация клопидогрела после приема очередной дозы препарата в равновесном состоянии на фоне курсового лечения (Сmax ss) были во много раз выше, чем у лиц без цирроза печени. Однако, плазменные концентрации основного циркулирующего в крови метаболита и степень подавления клопидогрелом АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, а также время кровотечения у пациентов с циррозом и без него были сопоставимыми.
Фармакодинамика
Клопидогрел (а точнее его активный метаболит) необратимо связывается с тромбоцитарными АДФ-рецепторами (рецепторами аденозиндифосфата) и селективно ингибирует связывание АДФ с АДФ-рецепторами тромбоцитов и последующую активацию комплекса GPIIb/IIIa под действием АДФ, благодаря чему подавляется АДФ-индуцируемая агрегация тромбоцитов. Клопидогрел также ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызванную другими агонистами, за счет того, что блокирует активацию тромбоцитов высвобождаемым АДФ. В связи с необратимостью связи клопидогрела с АДФ-рецепторами тромбоцитов, тромбоциты остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ в течение всего оставшегося срока своей жизни, а восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов.
Клопидогрел способен предотвращать развитие атеротромбоза при любых локализациях атеросклеротического поражения сосудов, в частности при поражениях церебральных, коронарных или периферических артерий.
При ежедневном приеме клопидогрела в дозе 75 мг с первого же дня приема отмечается значительное подавление АДФ-индуцируемой агрегации тромбоцитов, которое постепенно увеличивается в течение 3-7 дней и затем выходит на постоянный уровень (при достижении равновесного состояния). В равновесном состоянии агрегация тромбоцитов подавляется в среднем на 40-60%. После прекращения приема клопидогрела агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращаются к исходному уровню в среднем в течение 5 дней.
Показания к применению
- профилактика атеротромботических событий у пациентов с инфарктом миокарда, ишемическим инсультом или с диагностированной окклюзионной болезнью периферических артерий.
- предотвращение атеротромботических событий (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой) у пациентов с острым коронарным синдромом:
- без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которым было проведено стентирование при чрескожном коронарном вмешательстве;
- c подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда) при медикаментозном лечении и возможности проведения тромболизиса.
Способ применения и дозы
Взрослые и лица пожилого возраста
Клопидогрел следует принимать внутрь, независимо от приема пищи.
Инфаркт миокарда, ишемический инсульт и диагностированная окклюзионная болезнь периферических артерий
Препарат принимается по 75 мг один раз в сутки.
У больных с инфарктом миокарда (ИМ) лечение можно начинать с первых дней до 35 дня ИМ, а у больных с ишемическим инсультом (ИИ) – в сроки от 7 дней до 6 месяцев после ИИ.
Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q)
Лечение клопидогрелом должно быть начато с однократного приема нагрузочной дозы, составляющей 300 мг, а затем продолжено приемом дозы 75 мг один раз в сутки (в сочетании с ацетилсалициловой кислотой в дозах 75-325 мг в сутки). Поскольку применение более высоких доз ацетилсалициловой кислоты связано с увеличением риска кровотечений, рекомендуемая при этом показании доза ацетилсалициловой кислоты не превышает 100 мг.
Максимальный благоприятный эффект наблюдается к третьему месяцу лечения. Курс лечения до 1 года.
Острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST)
Клопидогрел назначается однократно в дозе 75 мг один раз в день с первоначальным однократным приемом нагрузочной дозы в комбинации с ацетилсалициловой кислотой и тромболитиками (или без тромболитиков). Комбинированную терапию начинают как можно раньше после появления симптомов и продолжают в течение, по крайней мере, четырех недель. У пациентов старше 75 лет лечение клопидогрелом должно начинаться без приема его нагрузочной дозы.
Побочные действия
Часто (>1/100, <1/10)
- гематома
- желудочно-кишечные кровотечения, диарея, боль в животе, диспепсия
- кровотечение в месте инъекции
Нечасто (>1/1000, <1/100)
- тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия
- внутричерепное кровотечение, головная боль, парестезии, головокружение
- глазное кровотечение (конъюнктивальное, окулярное, ретинальное)
- язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, метеоризм
- подкожное кровоизлияние, сыпь, зуд, пурпура
- гематурия
Редко (>1/10000, <1/1000)
- нейтропения
- вертиго
Очень редко <10 000
- тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП), апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжелая тромбоцитопения, гранулоцитопения, анемия
- анафилактоидные реакции, сывороточная болезнь
- галлюцинации, спутанность сознания
- изменения вкусовых ощущений
- серьезные кровотечения, кровотечение из операционной раны, васкулит, гипотензия
- кровотечение органов дыхания (кровохарканье, легочное кровотечение), бронхоспазм, интерстициальный пневмонит
- желудочно-кишечное кровотечение, панкреатит, колит (в том числе язвенный или лимфоцитарный), стоматит
- острая печеночная недостаточность, гепатит, нарушение функциональных проб печени
- буллезный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса - Джонсона, мультиформная эритема), ангионевротический отек, эритематозная сыпь, крапивница, экзема, плоский лишай
- костно-мышечное кровотечение (гемартроз), артрит, боль в суставах, миалгия
- гломерулонефрит, повышение уровня креатинина в крови
- лихорадка.
Противопоказания
- повышенная чувствительность к клопидогрелу или любому из вспомогательных веществ препарата
- тяжелая печеночная недостаточность
- острое патологическое кровотечение, например, кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние
- редкая наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы и синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы
- беременность и период лактации
- детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены).
С осторожностью при:
- умеренной печеночной недостаточности, при которой возможна предрасположенность к кровотечению (ограниченный клинический опыт применения);
- почечной недостаточности (ограниченный клинический опыт применения);
- травмах, хирургических вмешательствах (см. «Особые указания»);
- заболеваниях, при которых имеется предрасположенность к развитию кровотечений (особенно желудочно-кишечных или внутриглазных);
- одновременном приеме нестероидных противовоспалительных препаратов, в том числе и селективных ингибиторов ЦОГ-2;
- одновременном назначение варфарина, гепарина, ингибиторов гликопротеина IIb/IIIа.
Лекарственные взаимодействия
Варфарин: одновременный прием вместе с клопидогрелом может увеличить интенсивность кровотечений, поэтому, за исключением особых редких клинических ситуаций (таких как наличие флотирующего тромба в левом желудочке, стентирование у пациентов с мерцательной аритмией) совместное применение Догликса и варфарина не рекомендуется.
Ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa: назначение ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa совместно с клопидогрелом требует осторожности у пациентов, имеющих повышенный риск развития кровотечения (при травмах и хирургических вмешательствах или других патологических состояниях) (см. «Особые указания»).
Ацетилсалициловая кислота: ацетилсалициловая кислота не изменяет эффекта клопидогрела, ингибирующего АДФ-индуцируемую агрегацию тромбоцитов, но клопидогрел потенцирует влияние ацетилсалициловой кислоты на коллаген-индуцируемую агрегацию тромбоцитов. Тем не менее, одновременный с клопидогрелом приём ацетилсалициловой кислоты по 500 мг 2 раза в сутки в течение 1 дня не вызывал существенного увеличения времени кровотечения, вызываемого приёмом клопидогрела. Между клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое приводит к повышению риска кровотечения. Поэтому при их одновременном применении следует соблюдать осторожность, хотя в клинических исследованиях пациенты получали комбинированную терапию клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой до одного года.
Гепарин: по данным клинического испытания, проведенного с участием здоровых лиц, при приеме клопидогрела не требовалось изменения дозы гепарина и не изменялось его антикоагулянтное действие. Одновременное применение гепарина не изменяло ингибирующего действия клопидогрела на агрегацию тромбоцитов. Между Догликсом и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое может увеличивать риск развития кровотечений, поэтому одновременное применение этих препаратов требует осторожности.
Тромболитики: безопасность совместного применения клопидогрела, фибрин-специфических или не фибрин-специфических тромболитических препаратов и гепарина была исследована у больных с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична той, которая наблюдалась в случае совместного применения тромболитических средств и гепарина с ацетилсалициловой кислотой.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): в клиническом исследовании, проведённом с участием здоровых добровольцев, совместное применение клопидогрела и напроксена увеличивало скрытые потери крови через ЖКТ. Однако в связи с отсутствием исследований по взаимодействию клопидогрела с другими НПВП, в настоящее время не известно, имеется ли повышенный риск желудочно-кишечных кровотечений при приеме клопидогрела вместе с другими НПВП. Поэтому назначение НПВП, в том числе ингибиторов ЦОГ-2, в сочетании с клопидогрелом следует проводить с осторожностью (см. «Особые указания»).
Другая комбинированная терапия
Был проведен ряд клинических исследований с клопидогрелом и другими одновременно назначаемыми препаратами с целью изучения возможных фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий, которые показали, что:
- при применении клопидогрела совместно с атенололом, нифедипином или с обоими препаратами одновременно клинически значимого фармакодинамического взаимодействия не наблюдалось;
- одновременное применение фенобарбитала, циметидина и эстрогенов не оказало существенного влияния на фармакодинамику клопидогрела;
- фармакокинетические показатели дигоксина и теофиллина не изменялись при их совместном применении с клопидогрелом.
- антацидные средства не уменьшали абсорбции клопидогрела.
- фенитоин и толбутамид можно с безопасностью применять одновременно с клопидогрелом (исследование CAPRIE), несмотря на то, что данные, полученные в ходе исследований с микросомами печени человека, свидетельствуют о том, что карбоксильный метаболит клопидогрела может ингибировать активность изофермента 2C9 семейства цитохрома Р450, что может приводить к повышению плазменных концентраций некоторых лекарственных средств (фенитоина, толбутамида и некоторых НПВС), которые метаболизируются с помощью изофермента 2C9 семейства цитохрома Р450.
- ингибиторы АПФ, мочегонные, β-блокаторы, антагонисты кальция, холестерин снижающие средства, коронарные вазодилататоры, противодиабетические средства (в т.ч. инсулин), противоэпилептические средства, гормонозаместительная терапия и антагонисты GPIIb/IIIa: в клинических исследованиях не было выявлено клинически значимых нежелательных взаимодействий.
Цитохром P450 2C19 (CYP2C19)
Фармакогенетика: с генетически сниженной функцией CYP 2C19 отмечают меньшую концентрацию активного метаболита клопидогрела в плазме крови и менее выраженный антитромбоцитарный эффект. Существуют тесты для определения CYP2C19генотипов пациента.
Поскольку клопидогрел превращается в свой активный метаболит частично под действием CYP 2C19, то применение препаратов, снижающих активность этого фермента, может привести к снижению концентрации активного метаболита клопидогрела в плазме крови, а также к снижению клинической эффективности. Клиническая значимость этого взаимодействия является неопределенной.
Лекарственные средства, которые ингибируют CYP2C19: омепразол и эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин и хлорамфеникол.
Ингибиторы протоновой помпы (ИПП):
Назначение дозы 80 мг омепразола один раз в сутки, принимавшейся либо одновременно с клопидогрелем, либо с соблюдением 12-часового интервала между приемами двух препаратов, снизил экспозицию активного метаболита на 45% (нагрузочная доза) и 40% (поддерживающая доза). Снижение было связано с 39% (нагрузочная доза) и 21% (поддерживающая доза) снижением подавления агрегации тромбоцитов.
Предполагается, что эзомепразол имеет аналогичное взаимодействие с клопидогрелем.
Противоречивые данные о клиническом значении этого фармакокинетического/ фармакодинамического взаимодействия, выражаемого в важных кардиоваскулярных событиях, были представлены как в наблюдательных, так и в клинических исследованиях. В целях меры предосторожности следует избегать одновременного применения с клопидогрелем омепразола или эзомепразола.
Менее выраженное снижение длительности действия метаболита наблюдалось с пантопразолом или ланзопразолом. Плазменные концентрации активного метаболита были снижены на 20% (нагрузочная доза) и 14% (поддерживающая доза) во время одновременного лечения пантопразолом в дозе 80 мг один раз в день. Это было связано со снижением подавления среднего значения агрегации тромбоцитов на 15% и 11%,соответственно. Эти результаты указывают на то, что, клопидогрел можно применять вместе с пантопразолом.
Не существует доказательств, что другие препараты, которые уменьшают содержание желудочной кислоты, такие как Н2-блокаторы (за исключением циметидина, который является ингибитором CYP2C19) или антациды, влияют на антитромбоцитарную активность клопидогрела.
Особые указания
При лечении клопидогрелом, особенно в течение первых недель лечения и/или после инвазивных кардиологических процедур/хирургического вмешательства, необходимо вести тщательное наблюдение за пациентами на предмет исключения признаков кровотечения, в том числе и скрытого.
В связи с риском развития кровотечения и гематологических нежелательных эффектов (см. «Побочные эффекты») в случае появления в ходе лечения клинических симптомов, подозрительных на возникновение кровотечения, следует срочно сделать клинический анализ крови, определить АЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время), количество тромбоцитов, показатели функциональной активности тромбоцитов и провести другие необходимые исследования.
Клопидогрел, также как и другие антитромбоцитарные препараты, следует применять с осторожностью у больных, имеющих повышенный риск развития кровотечения, связанный с травмами, хирургическими вмешательствами или другими патологическими состояниями, а также у больных получающих ацетилсалициловую кислоту, нестероидные противовоспалительные препараты, в том числе ингибиторы ЦОГ-2, гепарин или ингибиторы гликопротеина IIb/IIIа.
Если больному предстоит плановая хирургическая операция, и при этом нет необходимости в антитромбоцитарном эффекте, то за 7 дней до операции прием клопидогрела следует прекратить.
Клопидогрел удлиняет время кровотечения и должен применяться с осторожностью у больных с заболеваниями, предрасполагающими к развитию кровотечений (особенно, желудочно-кишечных и внутриглазных).
Больные должны быть предупреждены о том, что при приёме клопидогрела (одного или в комбинации с ацетилсалициловой кислотой) для остановки кровотечения может потребоваться больше времени, а также о том, что в случае возникновения у них необычного (по локализации или продолжительности) кровотечения им следует сообщить об этом своему лечащему врачу. Перед любой предстоящей операцией и перед началом приема любого нового лекарственного препарата больные должны сообщать врачу (включая стоматолога) о приеме клопидогрела.
Очень редко, после применения клопидогрела (иногда даже непродолжительного) отмечались случаи развития тромбоцитопенической тромбогемолитической пурпуры (ТТП), которая характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, сопровождающимися неврологическими расстройствами, нарушением функции почек и лихорадкой. ТТП является потенциально угрожающим жизни состоянием, требующим немедленного лечения, включая плазмаферез.
В период лечения необходимо контролировать функциональную активность печени. При тяжелых поражениях печени следует помнить о риске развития геморрагического диатеза.
Прием клопидогрела не рекомендуется при остром инсульте с давностью менее 7 дней (так как отсутствуют данные по его применению при этом состоянии).
Догликс не следует принимать больным с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы и синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы (см. «Состав»).
Беременность и период лактации
В качестве меры предосторожности не рекомендуется прием клопидогрела во время беременности из-за отсутствия клинических данных по его приему беременными женщинами, хотя исследования на животных и не выявили ни прямых, ни непрямых неблагоприятных эффектов на течение беременности, эмбриональное развитие, роды и постнатальное развитие.
Кормление грудью в случае лечения клопидогрелом следует прекратить, так как в исследованиях на крысах было показано, что клопидогрел и/или его метаболиты экскретируются в грудное молоко. Проникает или нет клопидогрел в грудное молоко человека не известно.
Особенности влияния на способность управлять транспортным средством и работы с потенциально опасными механизмами
Догликс не оказывает существенного влияния на способности, необходимые для управления автомобилем или работы с механизмами.
Передозировка
Симптомы: Передозировка клопидогрела может вести к увеличению времени кровотечения с последующими осложнениями в виде развития кровотечений.
Лечение: при появлении кровотечения требуется проведение соответствующих лечебных мероприятий. Антидот клопидогрела не установлен. Если необходима быстрая коррекция удлинившегося времени кровотечения, то рекомендуется проведение переливания тромбоцитарной массы.
Форма выпуска и упаковка
По 10 или 14 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки ОПА/Ал/ПВХ и фольги алюминиевой.
По 1 (1х14 №14) или 10 (10х10 №100) контурных упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.
Условия хранения
Хранить в сухом месте при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок хранения
3 года
Не использовать по истечении срока годности.
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Производитель
SPECIFAR S.A.
1, 28 Octovriou str., 12351 Ag.Varvara, Афины, Греция