Лекарственная форма, дозировка
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 150 мг, 500 мг
Фармакотерапевтическая группа
Антинеопластические и иммуномодулирующие препараты. Антинеопластические препараты. Антиметаболиты. Пиримидиновые аналоги. Капецитабин
Код АТХ L01ВC06
Показания к применению
Рак молочной железы
- в комбинации с доцетакселом применяется для лечения пациентов с местно распространенным или с метастазирующим раком молочной железы (РМЖ) после неэффективной химиотерапии, включавшей антрациклины
- в виде монотерапии для лечения пациентов с местно распространенным или метастазирующим РМЖ (мРМЖ) после неэффективной химиотерапии, включавшей таксаны и антрациклины, или тех, кому противопоказаны антрациклины
Колоректальный рак
- в качестве адъювантного лечения пациентов с колоректальным раком (КРР) III стадии (С стадия рака по Дьюку) после хирургического вмешательства
- для лечения пациентов с метастазирующим колоректальным раком
Рак желудка
- для лечения первой линии распространенной стадии рака желудка в сочетании с платиновым режимом
Противопоказания
- наличие серьезных или непредвиденных реакций на терапию фторопиримидинами в анамнезе
- гиперчувствительность к капецитабину, фторурацилу или к любому из вспомогательных веществ
- пациенты с дефицитом дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД)
- недавнее или одновременное применение с бривудином
- тяжелая почечная недостаточность (КК ниже 30 мл/мин).
- пациенты с печеночной недостаточностью
- беременность и период лактации
- пациенты с тяжелой формой лейкопении, нейтропении, тромбоцитопении
- детский и подростковый возраст до 18 лет
- наследственная непереносимость галактозы, дефицитом фермента Lapp (ЛАПП)-лактазы, мальабсорбцией глюкозы-галактозы
Если существуют противопоказания к любому другому препарату комбинированной схемы терапии, то этот препарат нельзя применять.
Необходимые меры предосторожности при применении
Проконсультируйтесь с лечащим врачом или фармацевтом до начала приема препарата Экансия®:
- при наличии частичного дефицита дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД)
- при наличии частичного или полного дефицита дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) у членов семьи
- при наличии заболеваний печени или почек
- при наличии заболеваний сердца (нерегулярное сердцебиение, боль в груди, челюсти и спине, вызванная физическими нагрузками или нарушением притока крови к сердцу)
- при наличии заболеваний головного мозга (рак с метастазами в головной мозг) или повреждения нервов (нейропатия)
- при наличии дисбаланса кальция (см. анализ крови)
- при наличии диабета
- при наличии выраженной тошноты или рвоты
- при наличии диареи
- при наличии или развитии обезвоживания
- при наличии электролитного дисбаланса (нарушение электролитного баланса, наблюдаемое в анализах крови)
- при наличии заболеваний органа зрения, в связи с чем возможно потребуется дополнительный мониторинг
- при наличии тяжелых кожных реакций
Взаимодействия с другими лекарственными препаратами
Бривудин: сообщалось о клинически значимом взаимодействии между бривудином и фторпиримидинами (капецитабин, 5-фторурацил, тегафур), возникающее в результате ингибирования бривудином дигидропириминдегидрогеназы. Данное взаимодействие ведет к потенциально фатальному увеличению токсичности фторпиримидинов. Следовательно, бривудин противопоказано применять одновременно с капецитабином. Между окончанием лечения бривудином, и началом терапии капецитабином должно пройти не менее 4 недель. Лечение бривудином можно начинать через 24 часа после приема последней дозы капецитабина.
Антикоагулянты группы производных кумарина
При одновременном приеме капецитабина с антикоагулянтами группы производных кумарина, такими как варфарин или фенопрокумон, отмечались изменения параметров коагуляции и/или кровотечения. Они возникали в период от нескольких дней до нескольких месяцев от начала приема капецитабина. Установлено, что одновременный прием одной дозы варфарина 20 мг приводит к повышению экспозиции к варфарину (AUC) на 57% и повышению МНО (международное нормализованное отношение) на 91%. У пациентов, одновременно принимающих капецитабин и пероральные антикоагулянты – производные кумарина, необходимо тщательно контролировать показатели свертываемости (протромбиновое время) и соответствующим образом корректировать дозу антикоагулянта.
Специальных иследований по изучению взаимодействия капецитабина и препаратов, которые метаболизируются посредством изоэнзима 2С9 цитохрома Р450, не проводилось. Поэтому совместное назначение с капецитабином требует осторожности.
Фенитоин
При одновременном применении капецитабина с фенитоином наблюдается повышение его концентрации в плазме крови. Механизм этого взаимодействия можно объяснить тем, что капецитабин подавляет систему изоэнзимов 2С9 цитохрома Р450. Если пациент принимает одновременно с капецитабином фенитоин, необходимо у них контролировать концентрацию фенитоина в плазме крови.
Фолиновая кислота/ фолиевая кислота
Комбинированное исследование капецитабина и фолиновой кислоты показало, что фолиновая кислота не оказывает сильного эффекта на фармакокинетику капецитабина и его метаболиты. Однако фолиновая кислота оказывает воздействие на фармакодинамику капецитабина и его токсичность может быть увеличена фолиновой кислотой: максимально переносимая доза (МПД) капецитабина вместе с использованием прерывистой схемы лечения составляет 3000 мг/м2 в день, при условии, что только 2000 мг/м2 в день, если капецитабин сочетается с фолиевой кислотой (30 мг перорально два раза в день). Повышенная токсичность может проявляться при переходе с 5-ФУ/ЛВ на схему лечения капецитабином. Что может также относится к добавлению фолиевой кислоты при недостаточности фолата в результате схожести фолиновой кислоты и фолиевой кислоты.
Антациды, содержащих гидроксиды алюминия и магния, незначительно повышали концентрации капецитабина и одного метаболита (5'-ДФЦР) в плазме; на три основных метаболита (5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ) они не влияли.
Аллопуринол
Наблюдалось взаимодействие аллопуринола с 5-ФУ; с возможным снижением эффективности 5-ФУ. Следует избегать параллельного использования аллопуринола с капецитабином.
Интерферон альфа
МПД капецитабина составляла 2000 мг/м2 в день в сочетании с интерфероном альфа-2а (3 ММЕ/м2 в день) в сравнении с 3000 мг/м2 в день, когда использовался только капецитабин.
Лучевая терапия
МПД только капецитабина с использованием прерывистой схемы лечения составляла 3000 мг/м2 в день, в то время, как в сочетании с лучевой терапией для рака прямой кишки, МПД капецитабина составляла 2000 мг/м2 в день с использованием продолжительной схемы лечения или при прохождении курса лучевой терапии с понедельника по пятницу на протяжении 6 недель.
Оксалиплатин: при комбинированном лечении капецитабином и оксалиплатином с бевацизумабом, или без него, не наблюдалось изменений фармакокинетики капецитабина и его метаболитов, свободной или связанной платины.
Бевацизумаб: не существует клинически значимого влияния бевацизумаба на параметры фармакокинетики капецитабина и его метаболитов.
Взаимодействие с пищей
Так как все данные по безопасности и эффективности получены от участников исследования, принимавших капецитабин через 30 мин после еды, это рекомендуется и для других пациентов.
Специальные предупреждения
Дозолимитирующая токсичность
Дозолимитирующая токсичность включает в себя диарею, боль в животе, тошнота, стоматит и ладонно-подошвенный синдром (ладонно-подошвенная кожная реакция, ладонно-подошвенная эритродизестезия). Большинство побочных реакций являются обратимыми и не требуют долговременного прекращения терапии, хотя может потребоваться некоторое воздержание от терапии или снижение дозировки.
Диарея
Капецитабин может вызывать диарею, иногда тяжелой степени. Пациентов с тяжелой диареей следует тщательно наблюдать, в случае дегидратации произвести заместительную терапию по восстановлению водного и электролитного баланса. Как можно раньше назначить соответствующие медикаменты (лоперамид). Если необходимо, снизить дозу.
Дегидратация
Следует предупреждать обезвоживание, или проводить лечение как можно раньше, в случае возникновения. Пациенты с анорексией, астенией, тошнотой и рвотой или диареей больше подвержены дегидратации. Прием капецитабина надо немедленно приостановить при обезвоживании 2 степени (или выше). До тех пор, пока не восстановлен водный баланс и не устранены любые причины тромбообразования, лечение не следует возобновлять. При необходимости скорригировать дозу относительно побочных явлений, связанных с повышением свертываемости крови.
Кардиотоксичность
Спектр кардиотоксичности капецитабина аналогичен другим фторпиримидинам. Он включает изменения на ЭКГ, инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, остановку сердца и сердечную недостаточность. Эти нежелательные явления более характерны для пациентов, с ишемической болезнью сердца в анамнезе. У пациентов со значительными сердечными заболеваниями, аритмией и стенокардией необходимо соблюдать предосторожность при лечении капецитабином.
Ладонно-подошвенный синдром
Ладонно-подошвенный синдром, известный также как ладонно-подошвенная эритродизестезия, или вызванная химиотерапией дистальная эритема. Ладонно-подошвенный синдром 1 стадии определяется как онемение, дисестезия/парестезия, покалывание, безболезненный отёк или эритема рук и/или стоп, и/или дискомфорт, который не нарушает нормальной активности пациента.
Ладонно-подошвенный синдром 2 стадии представляет собой болезненную эритему и отёк рук и/или стоп, и/или дискомфорт, влияющий на ежедневную активность пациента. Ладонно-подошвенный синдром 3 стадии представляет собой влажную десквамацию, язвообразование, образование волдырей и сильную боль в руках и/или стопах, и/или острый дискомфорт, который не дает пациенту работать или осуществлять ежедневную активность. Устойчивый ладонно-подошвенный синдром или его тяжелая форма (2 стадия и выше) в конечном итоге могут привести к потере отпечатков пальцев, что может повлиять на идентификацию пациента. При возникновении ладонно-подошвенного синдрома 2 и 3 стадии, применение капецитабина следует прекратить до тех пор, пока признаки не будут устранены или их интенсивность не снизится до 1 стадии. После проявления ладонно-подошвенного синдрома 3 стадии, последующие дозы капецитабина снижаются. Если используется сочетание капецитабина и цисплатина, не рекомендуется использование витамина В6 (пиридоксин) для симптоматического лечения или вторичного профилактического лечения ладонно-подошвенного синдрома, так как существуют опубликованные отчеты о том, что он может снизить действие цисплатина. Существует несколько подтверждений того, что декспантенол эффективен для профилактики ладонно-подошвенного синдрома у пациентов, получающих лечение капецитабином.
Бривудин
Бривудин не следует применять одновременно с капецитабином. Сообщалось о летальных случаях в результате лекарственного взаимодействия данных препаратов. Между окончанием лечения бривудином и началом терапии капецитабином должен быть перерыв не менее 4 недель. Лечение бривудином можно начинать через 24 часа после приема последней дозы капецитабина.
В случае случайного приема бривудина пациентом, получающим капецитабин, следует принять эффективные меры для снижения токсичности капецитабина. Рекомендуется немедленная госпитализация. Необходимо принять все меры для предотвращения системных инфекций и обезвоживания.
Почечная недостаточность
Врачи должны соблюдать осторожность при назначении капецитабина пациентам с нарушением функции почек. Опыт применения 5-ФУ показывает, что связанные с лечением нежелательные реакции 3 и 4 степени чаще возникают у пациентов с почечной недостаточностью средней степени (КК 30-50- мл/мин).
Печеночная недостаточность
Из-за отсутствия данных по безопасности и эффективности у пациентов с нарушением функции печени, капецитабин следует применять, тщательно наблюдая за пациентами со слабой или умеренной дисфункцией печени, вне зависимости от наличия или отсутствия метастазов в печени. Применение капецитабина следует прекратить в случае, если повышение билирубина в более 3-х раз выше нормы или повышение аминотрансфераз печени (АЛТ, АСТ) в более, чем 2,5 раза выше нормы связаны с лечением. Монотерапия капецитабином может быть возобновлена, в случае повышения содержания билирубина более, чем в 3 раза или снижение содержания аминотрансферазы печени до 2,5 верхней границы нормы.
Недостаточность дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД)
Активность ДПД ограничивает скорость катаболизма 5-фторурацила. Таким образом, пациенты с дефицитом ДПД подвержены повышенному риску токсичности, связанной с фторпиримидинами, включая, стоматит, диарею, воспаление слизистой оболочки, нейтропению и нейротоксичность.
Токсичность, связанная с дефицитом ДПД, обычно возникает во время первого цикла лечения или после увеличения дозы.
Полный дефицит ДПД
Полный дефицит ДПД встречается редко (0,01-0,5% среди представителей европеоидной расы). Пациенты с полным дефицитом ДПД подвержены высокому риску опасной для жизни или смертельной токсичности и не должны принимать препарат Экансия®.
Частичный дефицит ДПД
По оценкам, частичный дефицит ДПД поражает 3–9% представителей европеоидной расы. Пациенты с частичной недостаточностью ДПД подвергаются повышенному риску тяжелой и потенциально опасной для жизни токсичности. Следует рассмотреть возможность снижения начальной дозы для уменьшения токсичности. Дефицит ДПД следует учитывать в сочетании с другими стандартными мерами по снижению дозы. Снижение начальной дозы может повлиять на эффективность терапии. При отсутствии выраженной токсичности последующие дозы могут быть увеличены при тщательном мониторинге.
Тестирование на дефицит ДПД
Несмотря на неопределенность в отношении оптимальных методик тестирования рекомендуется исследование фенотипа и / или генотипа до начала терапии препаратом Экансия®. Следует учитывать применимые клинические руководства.
Генотипическая характеристика дефицита ДПД
Тестирование перед лечением на редкие мутации гена DPYD может идентифицировать пациентов с дефицитом ДПД.
Четыре вариации DPYD c.1905 + 1G> A [также известные как DPYD * 2A], c.1679T> G [DPYD * 13], c.2846A> T и c.1236G> A / HapB3 могут вызывать полное отсутствие или сокращение ферментативной активности ДПД. Другие редкие вариации также могут быть связаны с повышенным риском тяжелой или опасной для жизни токсичности.
Известно, что некоторые гомозиготные и сложные гетерозиготные мутации в локусе гена DPYD (например, комбинации четырех вариаций, по крайней мере, с одним аллелем c.1905 + 1G> A или c.1679T> G) вызывают полное или почти полное отсутствие ферментативной активности ДПД.
Пациенты с некоторыми гетерозиготными вариациями DPYD (включая варианты c.1905 + 1G> A, c.1679T> G, c.2846A> T и c.1236G> A / HapB3) имеют повышенный риск тяжелой токсичности при терапии фторпиримидинами.
Частота гетерозиготного генотипа c.1905 + 1G> A в гене DPYD у пациентов европеоидной расы составляет около 1%, 1,1% для вариации c.2846A> T, 2,6-6,3% для вариации c.1236G> A / HapB3 и 0,07 до 0,1% для c.1679T> G.
Данные о частоте четырех вариаций DPYD в популяциях, отличных от европеоидной расы, ограничены. В настоящее время четыре вариации DPYD (c.1905 + 1G> A, c.1679T> G, c.2846A> T и c.1236G> A / HapB3) считаются практически отсутствующими в популяциях негроидной или азиатской рас.
Фенотипическая характеристика дефицита ДПД
Для определения фенотипической характеристики дефицита ДПД рекомендуется измерение уровня эндогенного субстрата ДПД урацила (U) в плазме крови до начала лечения.
Повышенные концентрации урацила перед лечением связаны с повышенным риском токсичности. Несмотря на неопределенность в отношении пороговых значений урацила, определяющих полный или частичный дефицит ДПД, уровень урацила в крови ≥ 16 нг / мл и <150 нг / мл следует рассматривать как показатель частичного дефицита ДПД и связанный с повышенным риском токсичности фторпиримидина. Уровень урацила в крови ≥ 150 нг / мл следует рассматривать как показатель полного дефицита ДПД и связанный с риском опасной для жизни или смертельной токсичности фторпиримидина.
Гипо- или гиперкальциемия
Следует соблюдать осторожность у пациентов с уже существующей гипо - или гиперкальцемией.
Заболевания центральной и периферической нервной системы
У пациентов с заболеваниями центральной и периферической нервной системы, например, с метастазами в головной мозг или нейропатией препарат должен применяться с осторожностью.
Сахарный диабет или нарушение электролитного баланса
У пациентов с сахарным диабетом и нарушением электролитного баланса препарат должен применяться с осторожностью, так как их заболевания могут усугубиться.
Офтальмологические осложнения
Пациентов тщательно проверяют на наличие офтальмологических осложнений, таких как кератит и роговичные расстройства, особенно, если нарушения со стороны органов зрения описаны в анамнезе. Лечение нарушений со стороны органов зрения назначают в случае клинической необходимости.
Тяжелые кожные реакции
Экансия® может вызвать серьезные кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Прием Экансии следует прекратить у пациентов, которые испытывают тяжелые кожные реакции во время лечения.
Таблетки Экансия® не следует разламывать или измельчать. Контакт с разломанными или измельченными таблетками Экансия® может вызвать нежелательные реакции у пациента или лица, осуществляющего уход.
Применение в педиатрии
Препарат Экансия® не предназначен для применения у детей и подростков. Препарат Экансия® не следует назначать детям или подросткам.
Особые указания, касающиеся вспомогательных веществ
Лактоза
Так как в составе препарата содержится лактоза безводная в качестве вспомогательного вещества, пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, общим дефицитом лактазы или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не должны принимать этот препарат.
Натрий
Данный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, то есть практически не содержит натрия.
Во время беременности или лактации
Если капецитабин применяют во время беременности, или пациентка забеременела во время приема препарата, пациентку необходимо проинформировать о потенциальной опасности для плода. Женщины детородного возраста должны предохраняться от беременности во время лечения Экансией, а также в течение 6 месяцев после приема последней дозы капецитабина.
Основываясь на результатах генетической токсичности, пациентам мужского пола с женщинами-партнерами репродуктивного возраста следует использовать эффективные методы контрацепции во время лечения, а также в течение 3 месяцев после приема последней дозы капецитабина.
Неизвестно выделяется ли капецитабин через грудное молоко. Исследований влияния капецитабина на выработку грудного молока или его наличие в грудном молоке человека не проводилось.
Поскольку вероятность причинения вреда грудному ребенку неизвестна, грудное вскармливание следует прекратить во время применения капецитабина, а также и в течение 2 недель после приема последней дозы.
Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Следует учитывать возможность развития побочных эффектов, которые могут нарушить способность выполнения работ, требующих концентрации внимания и скорости психомоторной реакции.
Рекомендации по применению
Режим дозирования
Монотерапия
Рак толстой кишки, колоректальный рак и рак молочной железы
Рекомендованная доза Экансии для монотерапии составляет 2500 мг/м2 в сутки, разделенная на 2 приема по 1250 мг/м2 утром и вечером в течение 2 недель с последующим перерывом 7 дней. Рекомендуемая общая продолжительность адъювантного лечения пациентов с раком толстой кишки III стадии составляет 6 месяцев.
Комбинированная терапия
Рак молочной железы
В комбинации с доцетакселом Экансию назначают в дозе 1250 мг/м2 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим перерывом 7 дней. Доцетаксел вводят в дозе 75 мг/м2 в виде часовой внутривенной инфузии 1 раз в 3 недели. Премедикация проводится в соответствии с инструкцией по применению доцетаксела перед введением доцетаксела с Экансией.
Рак толстой кишки, колоректальный рак и рак желудка
В режиме комбинированной терапии Экансия® назначается в дозе от 800 до 1000 мг/м2 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом или до 625 мг/м2 2 раза в сутки при непрерывном приеме. При комбинации с иринотеканом рекомендуемая доза составляет 800 мг/м2, вводимая 2 раза в сутки в течение 14 дней со следующим 7-ми дневным перерывом, в сочетании с иринотеканом 200 мг/м2 в первый день. Включение бевацизумаба в схему комбинированного применения не влияет на начальную дозу капецитабина. Для пациентов, получающих комбинацию капецитабина и цисплатина, премедикацию для обеспечения адекватной гидратации и противорвотные средства назначаются согласно инструкции по применению цисплатина до начала лечения. Премедикацию противорвотными средствами в соответствии с характеристиками препарата оксалиплатин рекомендуют пациентам, получающим капецитабин в сочетании с оксалиплатином. Общая рекомендуемая продолжительность адъювантной терапии у пациентов с раком ободочной кишки III стадии составляет 6 мес.
Дозу Экансии рассчитывают в зависимости от площади поверхности тела. Ниже приведенные таблицы 1 и 2 показывают стандартные и уменьшенные дозы Экансии, рассчитанные на 1250 мг/м или 1000 мг/м2 поверхности тела.
Таблица 1. Стандартные и уменьшенные дозы капецитабина, рассчитанные на 1250 мг/м2 поверхности тела
| Доза 1250 мг/м2 (два раза в день) | |||||
| Полная доза 1250 мг/м2 | Количество таблеток 150 мг и/или 500 мг на 1 прием (утром и вечером) | 75% дозы 950 мг/м2 | 50% дозы 625 мг/м2 | ||
| Площадь поверхноститела (м2) | Доза на прием (мг)* | 150 мг | 500 мг | Доза на 1 прием, мг | Доза на 1 прием, мг |
| ≤1,26 | 1500 | - | 3 | 1150 | 800 |
| 1,27 - 1,38 | 1650 | 1 | 3 | 1300 | 800 |
| 1,39 - 1,52 | 1800 | 2 | 3 | 1450 | 950 |
| 1,53 - 1,66 | 2000 | - | 4 | 1500 | 1000 |
| 1,67 - 1,78 | 2150 | 1 | 4 | 1650 | 1000 |
| 1,79 - 1,92 | 2300 | 2 | 4 | 1800 | 1150 |
| 1,93 - 2,06 | 2500 | - | 5 | 1950 | 1300 |
| 2,07 - 2,18 | 2650 | 1 | 5 | 2000 | 1300 |
| ≥ 2,19 | 2800 | 2 | 5 | 2150 | 1450 |
Таблица 2. Стандартные и уменьшенные дозы капецитабина, рассчитанные на 1000 мг/м2 поверхности тела
| Доза 1000 мг/м2 (два раза в день) | |||||
| Полная доза 1000 мг/м2 | Количество таблеток 150 мг и/или 500 мг на 1 прием (утром и вечером) | 75% дозы 750 мг/м2 | 50% дозы 500 мг/м2 | ||
| Площадь поверхноститела (м2) | Доза на прием (мг)* | 150 мг | 500 мг | Доза на 1 прием, мг | Доза на 1 прием, мг |
| ≤1,26 | 1150 | 1 | 2 | 800 | 600 |
| 1,27 - 1,38 | 1300 | 2 | 2 | 1000 | 600 |
| 1,39 - 1,52 | 1450 | 3 | 2 | 1100 | 750 |
| 1,53 - 1,66 | 1600 | 4 | 2 | 1200 | 800 |
| 1,67 - 1,78 | 1750 | 5 | 2 | 1300 | 800 |
| 1,79 - 1,92 | 1800 | 2 | 3 | 1400 | 900 |
| 1,93 - 2,06 | 2000 | - | 4 | 1500 | 1000 |
| 2,07 - 2,18 | 2150 | 1 | 4 | 1600 | 1050 |
| ≥ 2,19 | 2300 | 2 | 4 | 1750 | 1100 |
Корректировка дозы в процессе лечения
Общие правила
Явления токсичности при лечении капецитабином можно устранить при помощи симптоматической терапии и/или изменения дозы капецитабина (прервав лечение или уменьшив дозу препарата). Если однажды пришлось уменьшить дозу капецитабина, то в последующем ее не следует повышать. В ситуациях, когда лечащий врач считает, что симптомы токсичности не представляют угрозу для жизни пациента, или их степень не тяжелая, лечение капецитабином можно возобновить в начальной дозе, не прерывая лечения.
При токсичности 1 степени корректирровать дозу не следует. При токсичности 2 и 3 степени прием капецитабина следует приостановить. После разрешения нежелательных явлений или уменьшения их выраженности до 1 степени, прием капецитабина можно возобновить в полной дозе, или скорректировав ее в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблице 3. При развитии признаков токсичности 4 степени лечение следует прекратить или временно прервать до купирования или уменьшения тяжести симптоматики до 1 степени, после чего применение препарата можно возобновить в дозе, составляющей 50% от прежней. Если из-за токсических явлений было пропущено несколько приемов капецитабина, то эти дозы не восполняют, а просто продолжают запланированные циклы терапии (Таблица 3).
Таблица 3. Рекомендации по модификации дозы по причине токсичности
| Степень токсичности в соответствии с критериями* | Изменения дозы во время цикла лечения | Корректировка дозы на следующий цикл (5 от начальной дозы) |
| Степень 1 | Поддерживать дозу | Поддерживать дозу |
| Степень 2 | ||
| 1-й раз | Приостановить лечение до исчезновения симптомов или уменьшения тяжести до степени 1 | 100 % |
| 2-й раз | 75% | |
| 3-й раз | 50% | |
| 4-й раз | Прекратить лечение совсем | Не применимо |
| Степень 3 | ||
| 1-й раз | Простановить лечение до исчезновения симптомов или уменьшения тяжести до степени 1 | 75% |
| 2-й раз | 50% | |
| 3-й раз | Прекратить лечение совсем | Не применимо |
| Степень 4 | ||
| 1-й раз | Прекратить лечение или, если лечащий врач считает, что это в интересах пациента, возобновить после исчезновения симптомов или уменьшения тяжести до степени 1 | 50% |
| 2-й раз | Прекратить лечение совсем | Не применимо |
(*) – классификация по клиническим исследованиям Канадского национального института онкологии криетриев токсичности (версия 1) или классификация по общей терминологии критериев побочных явлений Программы оценки терапии рака Национального онкологического института США (версия 3). Для подошвенно-ладонного синдрома и гипербилирубинемии см. раздел «Особые указания».
Изменение дозы в связи с токсичностью при применении капецитабина в течение 3-недельного цикла в сочетании с другими лекарственными препаратами
Модификацию дозы при токсичности, которая развилась при комбинированном лечении, следует проводить в соответствии с рекомендациями в таблице 3 и инструкцией по медицинскому применению препаратов, которые применялись в комбинации с капецитабином.
В начале цикла: если необходимо задержать введение капецитабина или другого препарата химотерапевтического режима, следует задержать введение всех препаратов, входящих в схему лечения, пока состояние пациента не будет удовлетворять критериям, позволяющим начать лечение капецитабином и другими препаратами выбранной комбинации.
Во время цикла: если во время проведения цикла комбинированной химиотерапии появились признаки токсичности, которые лечащий врач не связывает с капецитабином, то прием капецитабина следует продолжать, а дозу другого препарата корректировать в соответствии с инструкцией по его применению.
Если применение других препаратов должно быть отменено по причине токсичности, то лечение капецитабином можно продолжить, когда состояние пациента будет удовлетворительным, чтобы продолжать прием капецитабина.
Изменение дозы в связи с токсичностью при непрерывном применении капецитабина в сочетании с другими лекарственными препаратамиМодификацию дозы при токсичности, развившейся при постоянном применении капецитабина в комбинации с другими лекарственными препаратами, следует проводить в соответствии с рекомендациями в таблице 3 и инструкцией по медицинскому применению препаратов, применявшихся в комбинации с капецитабином.
Гематологические показатели
Лечение капецитабином не следует начинать, если у пациента содержание нейтрофилов менее 1,5 х 109 /л и/или содержание тромбоцитов менее 100 х 109 /л. В случае если при проведении незапланированного лабораторного обследования во время лечения число нейтрофилов падает ниже 1,0 x 109 /л или число тромбоцитов падает ниже 75 x 109 /л, лечение капецитабином следует прекратить.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста
При монотерапии капецитабином нет необходимости в корректировке дозы. Однако побочные явления 3 и 4 степени тяжести, у пациентов старше 60 лет возникают чаще, по сравнению с молодыми пациентами.
При комбинированном лечении побочные реакции 3 и 4 степени, требующие отмены капецитабина, у пожилых пациентов (≥65 лет) возникают чаще, чем у молодых. Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами пожилого возраста.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Недостаточно данных об эффективности и безопасности коррекции дозы капецитабина у пациентов с печеночной недостаточностью. Также нет никакой информации о связи печеночной недостаточности с циррозом или гепатитом.
Пациенты с почечной недостаточностью
Капецитабин противопоказан пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин). Частота возникновения побочных реакций 3 или 4 степени у пациентов с умеренным нарушением функции почек (исходный клиренс креатинина — 30-50 мл/мин) повышается по сравнению с таковым у общей популяции. У пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности в начале лечения препаратом рекомендуется уменьшение дозы до 75 % от начальной дозы в 1250 мг/м2. У пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности в начале лечения препаратом не требуется уменьшение начальной дозы, если она составляет 1000 мг/м2. У пациентов с легкой степенью почечной недостаточности (КК 51-80 мл/мин в начале приема препарата) корректировка дозы не требуется.
Если у пациентов появились нежелательные явления 2-4 степени, то следует принять незамедлительные меры по тщательному наблюдению за его состоянием, при необходимости – отмене лечения и дальнейшей корректировке дозы в соответствии с рекомендациями в таблице 3. При снижении уровня креатинина <30 мл/мин в процессе лечения прием капецитабина следует прекратить. Рекомендации по корректровке дозы у пациентов с почечной недостаточностью относятся как для монотерапии капецитабином, так и для комбинированного лечения.
При лечении капецитабином в комбинации с доцетакселом частота побочных реакций 3 и 4 степени и серьезных нежелательных явлений, достоверно связанных с лечением, у пациентов старше 60 лет более высокая, по сравнению с молодыми. Поэтому лицам старше 60 лет, при комбинации капецитабина с доцетакселом, требуется снижение начальной дозы до 75% (950 мг/м2 2 раза в сутки). Если у пациентов в возрасте ≥60 лет, получающих лечение уменьшенной начальной дозой капецитабина в комбинации с докцетацелом, не наблюдаются признаки токсичности, доза капецитабина может быть осторожно увеличена до 1250 мг/м 2 дважды в день.
Метод и путь введения
Таблетки Экансия® следует проглатывать целиком, через 30 минут после еды, запивая водой.
Таблетки Экансия® не следует разламывать или измельчать.
Частота применения с указанием времени приема
Таблетки следует принимать утром и вечером, в соответствии с назначением лечащего врача.
Таблетки Экансия® обычно принимают в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом (в этот период прекращается прием препарата). Данный 21-дневный период составляет один цикл лечения.
Меры, которые необходимо принять в случае передозировки
Симптомы острой передозировки: тошнота, рвота, диарея, мукозит, раздражение желудочно-кишечного тракта и кровотечение, угнетение костного мозга.
Лечение: стандартные лечебные и поддерживающие медицинские мероприятия, направленные на коррекцию клинических симптомов и предупреждение их осложнений.
Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата
Ни в коем случае не принимайте пропущенную дозу. Не принимайте двойную дозу, чтобы восполнить пропущенную дозу. Вместо этого продолжайте свой обычный график дозирования и проконсультируйтесь с врачом.
Указание на наличие риска симптомов отмены
Прекращение лечения капецитабином не вызывает нежелательных реакций. В случае одновременного применения с антикоагулянтами производными кумарина (содержащие, например, фенпрокумон) при прекращении приема капецитабина может потребоваться коррекция дозы антикоагулянта.
Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата
При возникновении дополнительных вопросов по применению данного лекарственного препарата следует обратиться к врачу или фармацевту.
Описание нежелательных реакций, которые проявляются при стандартном применении ЛП и меры, которые следует принять в этом случае
Монотерапия капецитабином
Очень часто
- синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, дерматит
- диарея, рвота, тошнота, стоматит, боль в животе
- анорексия
- утомляемость, астения
Часто
- сыпь, алопеция, эритема, сухость кожи, гиперпигментация, макулярная сыпь, шелушение кожи, дерматит, пигментация, заболевания ногтей
- герпесная вирусная инфекция, назофарингит, инфекция нижних дыхательных путей
- нейтропения, анемия
- обезвоживание, снижение веса
- бессонница, депрессия
- тромбофлебит
- одышка, эпистаксис, кашель, ринорея
- кровотечение из ЖКТ, запор, боль в верхнем отделе желудка, диспепсия, вздутие кишечника, сухость во рту
- гипербилирубинемия, нарушения функции печени, запоры, боль в эпигастрии, диспепсия, гипербилирубинемия
- парестезия, расстройства вкусовых ощущуений, головная боль, головокружение
- повышенное слезотечение, конъюнктивит, раздражение глаз
- повышение температуры тела, слабость, астения, периферические отеки, недомогание, боль в груди
- боль в конечностях, боль в спине, артралгия
Нечасто
- сепсис, воспалительные заболевания мочевыводящей системы, целлюлит, тонзиллит, фарингит, кандидоз слизистой ротовой полости, вирусные инфекции, гастроэнтерит, грибковые заболевания, инфекционные заболевания, абсцесс зуба
- липома
- фебрильная нейтропения, панцитопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, увеличение международного нормализованного отношения/удлинение протромбинового времения
- гиперчувствительность
- диабет, гипокалиемия, нарушение аппетита, гипертриглицеридемия
- спутанность сознания, панические атаки, подавленность, снижение либидо
- афазия, ухудшение памяти, атаксия, потеря сознания, нарушение равновесия, потеря чувствительности, периферическая нейропатия
- снижение остроты зрения, диплопия
- вертиго, боль в ухе
- нестабильная стенокардия, стенокардия, ишемия миокарда/инфаркт миокарда, мерцание предсердий, аритмия, тахикардия, синусовая тахикардия, пальпитация
- тромбоз глубоких вен, гипертензия, петехии, гипотензия, приливы, похолодание конечностей
- эмболия легких, пневмоторакс, гемоптоз, астма, одышка
- кишечная непроходимость, асцит, энтерит, гастрит, дисфагия, боль в нижней части живота, эзофагит, дискомфорт в области живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, колит, кровь в кале
- желтуха
- волдыри, кожная язва, сыпь, зуд, реакции фоточувствительности, ладонная эритема, отечность лица, пурпура, реактивация лучевых ожогов
- отек сустава, боль в костях, лицевая боль, скелетно-мышечная скованность, мышечная слабость
- гидронефроз, недержание мочи, гематурия, никтурия, повышение креатинина в крови
- вагинальное кровотечение
- отек, зябкость, гриппоподобное состояние, озноб, повышение температуры тела
Редко
- стеноз слезного протока, нарушения со стороны роговицы глаза, кератит, точечный кератит
- мерцание желудочков, удлинение QT интервала, мерцательная аритмия, брадикардия, вазоспазм
- печеночная недостаточность, холестатический гепатит
- кожная форма системной красной волчанки
Очень редко
- тяжелые кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз
- токсическая лейкоэнцефалопатия
Комбнированная терапия с Экансией
Очень часто
- алопеция, нарушения структуры ногтей
- боль в суставах, боль в мышцах, боль в конечностях
- дизестезия глотки, сухость в горле
- тромбоз/эмболия сосудов, гипертензия, отеки нижних конечностей
- снижение аппетита
- периферическая сенсорная нейропатия, нейропатия периферических нервов, расстройства вкусовых ощущений, дизестезия, головная боль
- повышенное слезотечение
- нейтропения, анемия, фебрильная нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения
- повышение температуры тела, астения, слабость
- диспепсия, запор
Часто
- опоясывающий герпес, инфекции мочевыводящей системы, кандидоз слизистой оболочки полости рта, инфекции верхних дыхательных путей, ринит, грипп, герпес ротовой полости
- подавление деятельности костного мозга, фебрильная нейтропения
- гиперчувствительность
- гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагнезиемия, гипокальциемия, гипергликемия
- нарушения сна, тревожность
- нейротоксичность, тремор, невралгия, реакции гиперчувствительности, бессонница, гипэстезия расстройство сна, беспокойство
- расстройства зрения, сухость глаз, глазная боль, снижение остроты зрения, нечеткое зрение
- шум в ушах, тугоухость
- мерцательная аритмия, ишемия/инфаркт миокарда
- гиперемия, гипотензия, гипертонический криз, приливы, флебит
- икота, фаринголарингеальная боль, дисфония
- кровотечение из верхних отделов ЖКТ, язвенный стоматит, гастрит, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, боль в ротовой полости, дисфагия, ректальное кровотечение, боль в нижней части живота, дизестезия полости рта, парестезия полости рта, оральная гипестезия, дискомфорт в области живота
- нарушение функции печени
- гипергидроз, эритематозная сыпь, зуд, ночная потливость
- челюстная боль, мышечные спазмы, тризм, мышечная слабость
- гематурия, протеинурия, снижения почечного клиренса креатинина, дизурия
- воспаление слизистой, боль в конечностях, боль, озноб, боль в груди, гриппоподобное состояние, повышение температуры, реакция на инфузию, реакция в месте введения, боль в месте инфузии, боль в месте инъекции
- кровоподтеки
Очень редко
- острая почечная недостаточность на фоне обезвоживания
Описание отдельных побочных реакций
Ладонно-подошвенный синдром
Сообщается, что при приеме капецитабина в дозе 1250 мг/м2 дважды в день с 1-го по 14 день 3 недели, частота ладонно-подошвенного синдрома различной степени выраженности составила 53% до 60% при монотерапии капецитабином (включая исследования адъювантной терапии при раке толстого кишечника, метастатического колоректального рака, и рака молочной железы) и 63% наблюдалась при применении капецитабин / доцетаксел в терапии метастатического рака молочной железы. При дозе капецитабина 1000 мг/м2 дважды ежедневно с 1 до 14 день в течение 3 недель в составе комбинированной терапии частота ладонно-подошвенного синдрома составила 22% до 30%.
Диарея
Капецитабин может индуцировать возникновение диареи, которая наблюдалась до 50% пациентов.
Кардиотоксичность
Следующие нежелательные реакции с частотой менее 0,1% были связаны с применением монотерапии капецитабином согласно данным объединенного анализа материалов клинической безопасности при метастатическом колоректальном раке и метастатическом раке молочной железы: кардиомиопатия, сердечная недостаточность, внезапная смерть и желудочковые экстрасистолы.
Энцефалопатия
Согласно материалам объединенного анализа данных клинической безопасности энцефалопатия также была связана с применением монотерапии капецитабином с частотой менее 0,1%.
Воздействие измельченных или разрезанных таблеток капецитабина
В случае контакта с измельченными или порезанными таблетками капецитабина сообщалось о следующих побочных реакциях: раздражение глаз, отек глаз, кожная сыпь, головная боль, парестезия, диарея, тошнота, гастрит и рвота.
При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов
РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитет медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан
http://www.ndda.kz
Состав
Одна таблетка содержит
активное вещество - капецитабин 150 мг или 500 мг
вспомогательные вещества: лактоза безводная, целлюлоза микрокристаллическая (РН-101), натрия кроскармеллоза, гипромеллоза (Е-5), магния стеарат
состав оболочки: гипромеллоза (6cps), тальк, титана диоксид (Е171), железа оксид красный (Е172), железа оксид желтый (Е172)
Описание внешнего вида, запаха, вкуса
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-персикового цвета, продолговатой формы, двояковыпуклые, с маркировкой «150» на одной стороне и гладкие на другой стороне (для дозировки 150 мг).
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой персикового цвета, продолговатой формы, двояковыпуклые, с маркировкой «500» на одной стороне и гладкие на другой стороне (для дозировки 500 мг).
Форма выпуска и упаковка
По 10 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из фольги алюминиевой или из пленки поливинилхлоридной /поливинилиденхлоридной и фольги алюминиевой.
По 6 или 12 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению на казахском и русском языках помещают в пачку из картона.
Срок хранения
3 года.
Не применять по истечении срока годности!
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 30 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Сведения о производителе
КРКА, д.д., Ново место
Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения
Держатель регистрационного удостоверения
КРКА, д.д., Ново место
Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения
тел.: +386 7 331 21 11
факс: +386 7 332 15 37
info@krka.biz
Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства
ТОО «КРКА Казахстан»
Республика Казахстан, 050059, г. Алматы, пр. Аль-Фараби 19,
БЦ «Нурлы Тау», корпус 1б, офис 207
тел.: +7 (727) 311 08 09
факс: +7 (727) 311 08 12
info.kz@krka.biz