Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 150 мг, 500 мг
Состав
Одна таблетка содержит
активное вещество: капецитабин 150 мг, 500 мг
вспомогательные вещества: лактоза безводная, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза (Е5), магния стеарат.
состав оболочки: гипромеллоза (6cps), тальк, титана диоксид, железа оксид красный (Е172), железа оксид желтый (Е172).
Описание
Таблетки продолговатой формы, с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой, светло-персикового цвета, с гравировкой «150» на одной стороне (для дозировки 150 мг).
Таблетки продолговатой формы, с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой, персикового цвета, с гравировкой «500» на одной стороне (для дозировки 500 мг).
Фармакотерапевтическая группа
Противоопухолевые препараты. Антиметаболиты. Пиримидиновые аналоги.
Код АТХ L01ВC06
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
После приема внутрь капецитабин всасывается быстро и полностью, после чего происходит его трансформация в метаболиты, 5'-дезокси-5-фторцитидин (5'-ДФЦТ) и 5'-дезокси-5-фторуридин (5'-ДФУР). Одновременный прием пищи уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако на величину площади под кривой «концентрация-время» (AUC) 5'-ДФУР и следующего метаболита, 5-фторурацила (5-ФУ), влияет незначительно. Капецитабин, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР и 5-ФУ связываются с белками, менее 60 %, и не зависит от концентрации (главным образом, с альбумином, около 35 %).
Карбоксилэстераза печени осуществляет первое метаболическое превращение капецитабина в 5'-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5'-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся, в основном, в печени и опухолевых тканях. AUC для 5-ФУ в 6-22 раза меньше, чем после внутривенного струйного введения 5-ФУ в дозе 600мг/м2. Метаболиты капецитабина становятся цитотоксичными только после превращения в 5-ФУ и анаболиты 5-ФУ. Далее 5-ФУ катаболизируется с образованием неактивных метаболитов – дигидро-5-фторурацила (ФУН2), 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК) и альфа–фтор-бета-аланина (ФБАЛ); этот процесс происходит под воздействием дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), активность которой ограничивает скорость реакции.
Период полувыведения T ½ капецитабина, 5'-ДФЦР, 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляют соответственно 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 и 3,23 часа. В диапазоне терапевтических доз фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов, за исключением 5-ФУ, носят дозозависимый характер. Экскреция с мочой – 95,5%, с калом – 2,6%. Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, на который приходится 57% принятой дозы. Около 3% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде.
Фармакокинетика у пациентов особых групп
Пол, наличие или отсутствие метастазов в печень до начала лечения, индекс общего состояния пациента, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность АЛТ и АСТ у больных раком толстой кишки не оказывали достоверного влияния на фармакокинетику 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ.
Больные с метастазирующим поражением печени. У больных с легкой и умеренной степенью нарушений функции печени, обусловленных метастазами, клинически значимого изменения фармакокинетики капецитабина не происходит. Данные по фармакокинетике у больных с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.
Больные с нарушением функции почек. Результаты фармакокинетического исследования, проведенного у онкологических больных с различной (от легкой до тяжелой) степенью почечной недостаточности, указывают, что фармакокинетика неизмененного препарата и 5-ФУ не зависит от клиренса креатинина (КК). КК влияет на величину AUC 5'-ДФУР (увеличение AUC на 35% - при снижении КК на 50%) и ФБАЛ (увеличение AUC на 114% при снижении КК на 50%). ФБАЛ – метаболит, не обладающий антипролиферативной активностью.
Больные пожилого возраста. Возраст не влияет на фармакокинетику 5'-ДФУР и 5-ФУ. AUC ФБАЛ увеличивалась у больных в возрасте 65 лет и старше (увеличение возраста на 20% сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15%), что , вероятно, обусловлено изменением функции почек.
Фармакодинамика
Капецитабин-Тева – производное фторпиримидина карбамата, пероральный цитостатик, активирующийся в ткани опухоли и оказывающий на нее селективное цитотоксическое действие. In vitro капецитабин не обладает цитотоксическим эффектом, тогда как in vivo превращается в 5-ФУ, который подвергается дальнейшему метаболизму.
Как здоровые, так и опухолевые клетки метаболизируют 5-ФУ в 5-фтор-2-дезоксиуридина монофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридина трифосфат (ФУТФ). Эти метаболиты повреждают клетки посредством двух различных механизмов. Во-первых, ФдУМФ и фолатный кофактор N5-10-метилентетрагидрофолат связываются с тимидилатсинтазой с образованием третичного комплекса. Это связывание подавляет образование тимидилата из урацила. Тимидилат является необходимым предшественником тимидина трифосфата, который в свою очередь, крайне важен для синтеза ДНК, так что недостаток этого вещества может привести к угнетению клеточного деления. Во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее ФУТФ вместо уридина трифосфата (УТФ). Эта метаболическая «ошибка» нарушает воспроизведение РНК и синтез белка.
Показания к применению
Рак молочной железы
- в комбинации с доцетакселом применяется для лечения больных с местно распространенным раком молочной железы (РМЖ) после неэффективной химиотерапии, включавшей антрациклины
- в виде монотерапии для лечения больных с местно распространенным или метастазирующим РМЖ (мРМЖ) после неэффективной химиотерапии, включавшей таксаны и антрациклины, или тех, кому противопоказаны антрациклины
Колоректальный рак
- в качестве адъювантного лечения больных колоректальным раком (КРР)
- в монотерапии и в составе комбинированной терапии для лечения больных метастазирующим колоректальным раком
Рак желудка
- для лечения больных распространенным раком желудка в качестве терапии первой линии.
Способ применения и дозы
Стандартная дозировка
Таблетки Капецитабин-Тева принимают внутрь, через 30 минут после еды, запивая водой.
Монотерапия при колоректальном раке и раке желудка
Рекомендованная доза препарата для монотерапии составляет 2500 мг/м2 в сутки, разделенная на 2 приема по 1250 мг/м2 утром и вечером в течение 2 недель с последующим перерывом 7 дней.
В комбинации с доцетакселом при раке молочной железы
В комбинации с доцетакселом препарат назначают в дозе 1250 мг/м2 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим перерывом 7 дней. Доцетаксел вводят в дозе 75 мг/м2 в виде часовой внутривенной инфузии 1 раз в 3 недели. Премедикация проводится в соответствии с инструкцией по применению доцетаксела перед введением доцетаксела с препаратом.
Комбинированная терапия при колоректальном раке и раке желудка
В ходе комбинированной терапии Капецитабин-Тева назначается в дозе от 800 до 1000 мг/м2 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом или до 625 мг/м2 2 раза в сутки при непрерывном приеме. Включение в комбинированную терапию биологических агентов не влияет на начальную дозу капецитабина.
Корректировка дозы в процессе лечения
Общие правила
Явления токсичности при лечении Капецитабин-Тева можно устранить при помощи симптоматической терапии и/или изменения дозы Капецитабин-Тева (прервав лечение или уменьшив дозу препарата). Если однажды пришлось уменьшить дозу Капецитабин-Тева, то в последующем ее не следует повышать. В ситуациях, когда лечащий врач считает, что симптомы токсичности не представляют угрозу для жизни пациента, или их степень не тяжелая, лечение Капецитабин-Тева можно возобновить в начальной дозе, не прерывая лечения.
При токсичности 1 степени корректирровать дозу не следует. При токсичности тяжелой или средней степени прием Капецитабин-Тева следует приостановить. Если из-за токсических явлений было пропущено несколько приемов Капецитабин-Тева, то эти дозы не восполняют, а просто продолжают запланированные циклы терапии.
Обычная комбинированная терапия
Модификацию дозы при токсичности, которая развилась при комбинированном лечении, следует проводить в соответствии с рекомендациями в таблице 3 и инструкцией по медицинскому применению препаратов, которые использовали в комбинации с Капецитабин-Тева.
В начале цикла: Если необходимо задержать введение Капецитабин-Тева или другого препарата химотерапевтического режима, следует задержать введение всех препаратов, входящих в схему лечения, пока состояние больного не будет удовлетворять критериям, позволяющим начать лечение Капецитабин-Тева и другими препаратами выбранной комбинации.
Во время цикла: Если во время проведения цикла комбинированной химиотерапии появились признаки токсичности, которые лечащий врач расценивает как не ассоциированные с препаратом, то прием Капецитабин-Тева следует продолжать, а дозу другого препарата корректировать в соответствии с инструкцией по его применению.
Если другой препарат(ы) должен(ы) быть отменен(ы) по причине токсичности, то лечение Капецитабин-Тева можно продолжать, когда состояние больного будет удовлетворительным, чтобы продолжить прием Капецитабин-Тева.
Гематологические показатели: лечение Капецитабин-Тева не следует начинать, если у больного содержание нейтрофилов менее 1,5 х 109 /л и/или содержание тромбоцитов менее 100 х 109/л. Если при внеплановом лабораторном исследовании во время курса химиотерапии обнаружена гематологическая токсичность 3 или 4 степени, прием Капецитабин-Тева следует прервать.
Специальные рекомендации по дозировке
Больные с печеночной недостаточностью
Недостаточно данных об эффективности и безопасности коррекции дозы капецитабина у больных с печеночной недостаточностью. Также не никакой информации о связи печеночной недостаточности с циррозом или гепатитом. Больные с почечной недостаточностью
Капецитабин противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) ниже 30 мл/мин. Риск возникновения 3 и 4 степени побочных реакций у пациентов с умеренными нарушениями функции почек (КК 30-50 мл / мин в начале исследования) увеличивается по сравнению с остальными пациентами. У пациентов с умеренным нарушением функции почек в начале исследования, рекомендуется снижение дозы до 75 % от начальной дозы 1250 мг/м2. У пациентов с умеренным нарушением функции почек в начале исследования, снижение дозы не требуется при начальной дозе 1000 мг/м2. Пациентам с легкой формой почечной недостаточности (КК 51-80 мл/мин в начале лечения) коррекция начальной дозы не требуется.
Тщательный контроль и незамедлительное прерывание курса лечения рекомендуется, если у пациента развивается 2,3 или 4 степень побочных реакций во время лечения с последующей коррекцией дозы, как указано в таблице 3 выше. Если рассчитанный КК снижается в процессе лечения до значения ниже 30 мл/мин, то прием капецитабина следует прекратить. Данные рекомендации по коррекции дозы при почечной недостаточности относятся как к монотерапии, так и комбинированному лечению с другими препаратами.
Данных о применении препарата детьми до 18 лет нет.
Пожилые. При монотерапии Капецитабин-Тева нет необходимости в корректировке дозы. Однако у больных старше 60 лет чаще возникают побочные явления 3 и 4 степени тяжести, чем у лиц более молодого возраста. При комбинированном лечении у пожилых людей (старше 65 лет) побочные реакции 3 и 4 степени, требующие отмены препарата, возникают чаще, чем у более молодых. Рекомендуется тщательное наблюдение за больными пожилого возраста старше 60 лет.
При лечении Капецитабин-Тева в комбинации с доцетакселом у больных в возрасте старше 60 лет было отмечено высокая частота побочных реакций 3 и 4 степени. Пациентам этого возраста при комбинированном лечении капецитабином и доцетакселом рекомендуется снизить начальную дозу капецитабина до 75 % (950 мг/м2 2 раза в сутки) (см. табл. 2). Если токсичность не наблюдается у пациентов в возрасте 60 лет при пониженной начальной дозе капецитабина в комбинации с доцетакселом, то дозу Капецитабина можно повысить 1250 мг/м2 два раза в день.
При лечении капецитабином в комбинации с иринотеканом у больных старше 65 лет рекомендуется снизить начальную дозу капецитабина до 800 мг/м2 поверхности тела 2 раза в сутки.
Побочные действия
Очень часто (> 10%)
- синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, дерматит
- диарея, рвота, тошнота, стоматит, боль в животе
- анорексия
- утомляемость, летаргия
Часто (>5%, <10%)
- сыпь, алопеция, эритема, сухость кожи
- запоры, боль в эпигастрии, диспепсия, гипербилирубинемия
- парестезия, расстройства вкусовых ощущений, головная боль, головокружение
- повышенное слезотечение, конъюнктивит
- повышение температуры тела, слабость, астения
Нечасто (<5%)
- зуд, локализованная эксфолиация, гиперпигментация кожи, поражения ногтей, реакции фоточувствительности, радиационный синдром отмены
- боль в спине, боль в мышцах, боль в суставах
- кашель, одышка
- отеки нижних конечностей, боль в области сердца, включая стенокардию, кардиомиопатию, инфаркт/ишемию миокарда, сердечная недостаточность, внезапная смерть, тахикардия, предсердная аритмия, включая фибрилляцию предсердий, желудочковые экстрасистолы
- сухость во рту, метеоризм, воспаление/изъзвление слизистых (эзофагиты, гастриты, дуодениты, колиты, кровотечения)
- печеночная недостаточность, холестатический гепатит
- бессонница, спутанность сознания, энцефалопатия, церебральные расстройства: атаксия, дизартрия, нарушение равновесия и координации, депрессия
- подавление костного мозга: анемия, панцитопения
- инфекции как следствие подавления костного мозга, расстройства иммунной системы, разрывы слизистых оболочек в результате местных или системных проявлений инфекций (включая бактериальной, вирусной и грибковой этиологии), сепсис
Комбинированная терапия с Капецитабином-Тева
Очень часто (> 10%)
- алопеция, нарушения структуры ногтей
- боль в суставах, боль в мышцах, боль в конечностях
- дизестезия глотки, сухость в горле
- тромбоз/эмболия сосудов, гипертензия, отеки нижних конечностей
- снижение аппетита
- периферическая сенсорная нейропатия, нейропатия периферических нервов, расстройства вкусовых ощущений, дизестезия, головная боль
- повышенное слезотечение
- нейтропения, анемия, фебрильная нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения
- повышение температуры тела, астения, слабость
Часто (>5%, <10%)
- боли в спине
- носовые кровотечения, нарушение голоса, насморк
- сухость во рту
- гипокалиемия
- снижение массы тела
- бессонница, гипэстезия
- инфекции, кандидоз слизистой оболочки полости рта
- лихорадка
Реакции гиперчувствительности встречались с частотой 2%, инфаркт миокарда и стенокардия – с частотой 3% при лечении Капецитабином-Тева в комбинации с другими химиопрепаратами.
Противопоказания
- известная гиперчувствительность к капецитабину или другим компонентам препарата
- известная гиперчувствительность к фторурацилу или серьезные и непредвиденные реакции на терапию фторопиримидинами
- пациентам с дефицитом дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД)
- одновременный прием с соривудином или его химическими аналогами, например, бривудином
- пациентам с печеночной недостаточностью
- беременность и период лактации
- пациенты с тяжелой формой лейкопении, нейтропении, тромбоцитопении
- тяжелая почечная недостаточность (КК ниже 30 мл/мин).
Если существуют противопоказания к любому другому препарату комбинированной схемы терапии, то этот препарат нельзя применять.
Противопоказан лицам с наследственной непереносимостью фруктозы, дефицитом фермента Lарр-лактозы, мальабсорбцией глюкозы/галактозы.
Лекарственные взаимодействия
Антикоагулянты – производные кумарина. У больных, принимавших Капецитабин-Тева одновременно с антикоагулянтами из группы производных кумарина, такими как варфарин или фенопрокумон, отмечались изменения параметров коагуляции и/или кровотечения. Они возникали в период от нескольких дней до нескольких месяцев от начала приема препарата. У больных, одновременно принимающих капецитабин и пероральные антикоагулянты – производные кумарина, необходимо тщательно контролировать показатели свертываемости (протромбиновое время) и соответствующим образом корректировать дозу антикоагулянта.
Лекарства метаболизирующиеся цитохромом Р450 2С9. Специальных иследований по изучению взаимодействия капецитабина и препаратов, которые метаболизируются посредством изоэнзима 2С9 цитохрома Р450, не имеют ингибиторного воздействия.
Антациды. Влияние антацидов, содержащих гидроксиды алюминия и магния, заключалось в небольшом повышении концентрации капецитабина и одного метаболита (5'-ДФЦР) в плазме; на три основных метаболита (5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ) они не влияли.
Фенитоин. На фоне фенитоина (противоэпилептическое, противосудорожное, антиаритмическое, миорелаксирующее) при одновременном применении с Капецитабином-Тева повышается концентрация фенотоина в крови.
Особые указания
Диарея. Капецитабин-Тева может вызывать диарею, иногда тяжелой степени. Больных с тяжелой диареей следует тщательно наблюдать, в случае дегидратации произвести заместительную терапию по восстановлению водного и электролитного баланса. Если необходимо, снизить дозу.
Синдром «кисть-стопа». Проявлением кожной токсичности является развитие ладонно-подошвенного синдрома 1-3 степени тяжести (синонимы: ладонно-подошвенная эритродизестезия или акральная эритема, вызванная химиотерапией). Время до развития от 11 до 360 дней, в среднем 79 дней.
Ладонно-подошвенный синдром 1 степени не нарушает повседневной активности больного и проявляется онемением, дизестезиями и парестезиями, покалыванием или покраснением ладоней и/или подошв, дискомфортом. Ладонно-подошвенный синдром 2 степени проявляется болезненным покраснением и отеком кистей и/или стоп, причем вызываемый этими симптомами дискомфорт нарушает повседневную активность пациента.
Третья степень ладонно-подошвенного синдрома характеризуется влажной десквамацией, изъязвлением, образованием пузырей и резкими болями в кистях и/или стопах, вызывающими сильный дискомфорт у пациента, при котором невозможны любые виды повседневной активности.
При развитии ладонно-подошвенного синдрома 2 или 3 степени применение препарата нужно приостановить до исчезновения симптомов или их уменьшения до 1 степени; при исходной 3 степени синдрома последующие дозы капецитабина нужно уменьшить.
Кардиотоксичность
Спектр кардиотоксичности при лечении капецитабином аналогичен таковому при использовании других фторпиримидинов и включает инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, остановку сердца, сердечную недостаточность и изменения на ЭКГ. Эти нежелательные явления более характерны для больных, страдающих ИБС.
Использование у пожилых пациентов
Врачам следует обратить особое внимание на мониторинг побочных эффектов терапии Капецитабином среди пожилых людей.
Дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы
Редко, неожиданные, тяжелые интоксикации (например, стоматит, диарея, нейтропения и нейротоксичность) связанные с приемом 5-фторурацила были приписаны к дефициту дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД). Следовательно, нельзя исключать связь между снижением уровня ДПД и увеличением потенциально смертельных токсических эффектов 5-фторурацила.
Почечная недостаточность
Врачи должны соблюдать осторожность при назначении Капецитабина-Тева пациентам с нарушением почечной функции. Опыт применения 5-ФУ показывает, что связанные с лечением нежелательные реакции 3 и 4 степени чаще возникают у больных с почечной недостаточностью средней тяжести (КК 30-5- мл/мин).
Печеночная недостаточность
Если в связи с лечением капецитабином отмечается гипербилирубинемия, которая, превышаюшает верхнюю границу нормы более чем в 3 раза, или повышение активности печеночных аминотрансфераз (АЛТ, АСТ), превышающее верхнюю границу нормы более чем в 2,5 раза, применение капецитабина следует прервать. Его можно возобновить при снижении уровня билирубина и активности печеночных трансаминаз ниже указанных пределов.
Влияние на способность к управлению автомобилем и выполнению работ, требующих повышенной концентрации внимания
Следует учитывать возможность развития побочных эффектов, которые могут нарушить способность к выполнению работ, требующих концентрации внимания и скорости психомоторной реакции.
Передозировка
Симптомы острой передозировки: тошнота, рвота, диарея, раздражение желудочно-кишечного тракта и кровотечение, угнетение костного мозга.
Лечение: стандартные лечебные и поддерживающие медицинские мероприятия, направленные на коррекцию клинических симптомов и предупреждение их осложнений.
Форма выпуска и упаковка
По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из фольги алюминиевой.
По 3 или 6 контурных упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку картонную.
Условия хранения
Хранить в сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения
3 года
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Производитель
Intas Pharmaceuticals Limited, Индия