Лекарственная форма
Суспензия для приема внутрь, 50 мг/5 мл
Состав
1 мл суспензии содержит
активное вещество - невирапина полугидрат 10,35 мг, что соответствует
10 мг невирапина,
вспомогательные вещества: карбомер 934Р, полисорбат 80, сорбитол 70, сахароза, метилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат, натрия гидроксид пеллеты, вода очищенная.
Описание
Белая или почти белая однородная суспензия, допускается расслоение суспензии, которое легко ресуспендируется при взбалтывании.
Фармакотерапевтическая группа
Противовирусные препараты для системного применения. Ненуклеозиды – ингибиторы обратной транскриптазы. Невирапин.
Код АТХ J05AG01
Фармакологические cвойства
Фармакокинетика
Всасывание. Невирапин хорошо (> 90%) всасывается после приема внутрь. Абсолютная биодоступность после применения однократной дозы препарата составляла: для таблетки 50 мг - 93 ± 9% (при среднем СО), а для раствора для приема внутрь - 91 ± 8%. Пиковая концентрация невирапина в плазме после однократного приема препарата в дозе 200 мг достигался через 4 часа и составлял 2 + 0,4 мкг/мл (7,5 мкмоль). После приема многократных доз препарата от 200 до 400 мг/день пиковая концентрация невирапина увеличивалась линейно в зависимости от величины дозы. У пациентов, принимающих невирапин в дозировке 200 мг 2 раза в день, Cмакс составляет 5,74 мкг/мл (5,00–7,44), а Cмин составляет 3,73 мкг/мл (3,20–5,08), при этом AUC равняется 109,0 ч*мкг/мл (96,0–143,5). Эффективность при длительном применении наиболее вероятна, если остаточная концентрация невирапина у пациентов превышает 3,5 мкг/мл.
Распределение. Невирапин обладает высокой липофильностью и практически не ионизируется при физиологическом значении pH. Невирапин легко проникает через плацентарный барьер и определяется в грудном молоке. Связывание невирапина с белками плазмы составляет около 60%, при диапазоне концентрации 1-10 мкг/мл. Концентрации невирапина в спинномозговой жидкости у человека (n = 6) составляют 45% (± 5%) от концентрации в плазме; это соотношение примерно соответствует фракции препарата, не связанной с белками плазмы.
Биотрансформация и выведение. Невирапин интенсивно биотрансформируется путем метаболизма (реакция окисления) с участием цитохрома P450 до нескольких гидроксилированных метаболитов. Окислительный метаболизм невирапина осуществляется, в основном, с помощью изоферментов цитохрома P450 семейства CYP3A, вспомогательную роль могут играть и другие изоферменты.
Основной путь биотрансформации и выведения невирапина у человека состоит в метаболизме с участием цитохрома P450, конъюгации с глюкуронидами и экскреции метаболитов, связанных с глюкуронидами, с мочой. Только небольшая доля (<5%) радиоактивного вещества в моче (соответствовавшая <3% от общей дозы) была связана с неизмененным соединением, то есть, почечная экскреция играет небольшую роль в выведении невирапина.
Невирапин является индуктором метаболизирующих изоферментов цитохрома печени P450. Фармакокинетика самоиндукции характеризуется увеличением кажущегося перорального клиренса невирапина приблизительно в 1,5–2 раза по мере перехода от приема одной дозы препарата к приему 200–400 мг/сут. на протяжении двух-четырех недель. Самоиндукция также приводит к соответствующему снижению конечного периода полувыведения невирапина, содержащегося в плазме: вместо приблизительно 45 часов (при приеме однократной дозы) процесс занимает приблизительно 25- 30 часов после приема многократных доз 200- 400 мг/сут.
Нарушения функции почек. Почечная недостаточность (легкая, умеренная и тяжелая) не приводила к значительным изменениям в фармакокинетике невирапина. Однако у пациентов с конечной стадией почечной недостаточности (ТСПН), находящихся на диализе, отмечалось уменьшение AUC (площадь под кривой «концентрация-время») невирапина на 43,5% в течение периода воздействия, составлявшего одну неделю. Отмечалось также накопление гидроксилированных метаболитов невирапина в плазме. Вспомогательная терапия невирапином с дополнительным приемом препарата ВИРАМУН в дозировке 200 мг после каждого сеанса диализа могла бы компенсировать влияние диализа на клиренс невирапина. Другие причины корректировать дозу невирапина у пациентов с клиренсом креатинина ≥ 20 мл/мин отсутствуют.
Нарушения функции печени. У пациентов с легкой или умеренной недостаточностью функции печени фармакокинетика невирапина и пяти окисленных метаболитов при использовании многократных доз ВИРАМУНА не изменялась. Однако примерно у 15% пациентов с фиброзом печени базальные концентрации невирапина превышают 9000 нг/мл (были в 2 раза выше обычных средних базальных величин).
Пациенты с печеночной недостаточностью должны тщательно наблюдаться на выявление лекарственной токсичности.
По результатам изучения фармакокинетики у одного пациента с умеренным асцитом указывалось на возможность аккумуляции невирапина в системной циркуляции у пациентов со значительными нарушениями функции печени. Так как невирапин индуцирует свой собственный метаболизм при многочисленном дозировании, это исследование при разовом дозировании не может отражать влияния печеночной недостаточности на фармакокинетику при многочисленном дозировании (см. «Особые указания»).
Пол пациентов и пациенты пожилого возраста. У женщин объем распределения невирапина (с коррекцией в отношении массы тела) немного выше, чем у мужчин, однако значимых различий концентраций невирапина в плазме (после однократного или многократного приема препарата) в зависимости от пола отмечено не было. Фармакокинетика невирапина у ВИЧ-1-инфицированных взрослых пациентов, по-видимому, не изменяется в зависимости от возраста (диапазон 18-68 лет) или расы (негроиды, латиноамериканская или европеоидная раса).
Беременные женщины. Во время родов у ВИЧ-1-инфицированных женщин период полувыведения препарата ВИРАМУН® (после однократного приема внутрь в дозе 200 мг) удлиняется (до 60-70 часов), а клиренс в значительной степени варьирует (2,1 ± 1,5 л/ч), что зависит от степени физиологического стресса во время родов. Концентрации невирапина в крови пупочного канатика после приема матерями дозы препарата, составлявшей 200 мг, превышали 100 нг/мл, а соотношение концентраций в крови пупочного канатика и в крови матери составляло 0,84 ± 0,19 (n = 36; диапазон 0,37-1,22).
Матери, кормящие грудью. Во избежание риска постнатальной передачи ВИЧ рекомендуется, чтобы ВИЧ-инфицированные матери не прибегали к кормлению грудью новорожденных детей. ВИРАМУН® легко проникает через плаценту и может быть обнаружен в грудном молоке. После однократного приема внутрь ВИРАМУНА® в дозе 100 мг или 200 мг (среднее время до родов - 5,8 часов) средние соотношения концентраций ВИРАМУНА® в грудном молоке и в сыворотке крови матерей составляет 76% (54-104%). После однократного приема внутрь препарата в дозе 200 мг среднее соотношение концентраций в грудном молоке и в плазме матерей составляла 60,5% (25-122%).
Фармакокинетика у детей
Новорождённые. У новорождённых (родившихся у ВИЧ-1-инфицированных женщин, однократно получавших невирапин в дозе 200 мг во время родов), которые в течение 72 ч после родов получали суспензию ВИРАМУН® внутрь в дозе 2 мг/кг, средняя геометрическая величина периода полувыведения невирапина составляла 47 часов. Уровни в плазме в течение первой недели жизни составляли более 100 нг/мл.
Фармакокинетика невирапина у детей с ВИЧ-1 инфекцией в возрасте от 9 месяцев до 14 лет, которые получали однократные дозы суспензии невирапина (7,5 мг, 30 мг или 120 мг на м2) утром, натощак величина AUC и пиковая концентрация невирапина увеличивались пропорционально дозе. После всасывания невирапина его концентрации в плазме (выраженные логарифмически) со временем снижались линейно. Конечная фаза периода полувыведения невирапина после однократного приема составляла 30,6 ± 10,2 часов.
При многократном применении невирапина (в виде суспензии или таблеток в дозе 240-400 мг/м2/день) в качестве монотерапии или в комбинации с зидовудином (ZDV) или ZDV и диданозином (ddl) у ВИЧ-1-инфицированных детей от 2 месяцев до 15 лет (доза 120 мг/м2/день в течение примерно 4 недель, а в последующем – в дозе 120 мг/м2 2 раза в день (пациенты старше 9 лет) или в дозе 200 мг/м2 2 раза в день (пациенты до 9 лет) клиренс невирапина, в пересчете на массу тела, достигал максимальных значений у детей в возрасте от 1 года до 2 лет, а затем уменьшался с увеличением возраста. Клиренс невирапина, в пересчете на массу тела, у детей до 8 лет был примерно вдвое выше, чем у взрослых. Период полувыведения невирапина (после достижения периода устойчивого состояния фармакокинетики) составлял 25,9 ± 9,6 часов. С увеличением длительности применения препарата средние значения конечной фазы периода полувыведения невирапина изменялись с возрастом следующим образом: от 2 месяцев до 1 года - 32 часа, от 1 года до 4 лет - 21 час, от 4 до 8 лет - 18 часов, старше 8 лет - 28 часов.
Фармакодинамика
ВИРАМУН является ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (ННИОТ) ВИЧ-1. Непосредственно связываясь с обратной транскриптазой, блокирует активность РНК-зависимой и ДНК-зависимой ДНК-полимеразы, вызывая разрушение каталитического участка этого фермента. Активность невирапина не конкурирует с матрицей или нуклеозидными трифосфатами. Невирапин не ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ-2 и ДНК-полимеразы клеток эукариот (таких как ДНК-полимеразы человека a, b, g или d).
В клинических исследованиях ВИРАМУН был связан с возрастанием ЛПВП и суммарным увеличением отношения общего холестерина к холестерину в составе ЛПВП, который в общей популяции может рассматриваться как свидетельство снижения сердечно-сосудистого риска. Но, поскольку специальные исследования в отношении влияния ВИРАМУНА на модификацию кардиоваскулярного риска у ВИЧ-инфицированных пациентов не проводились, клинические последствия выявленных изменений неизвестны. Выбор антиретровирусных препаратов должен основываться, в первую очередь, на их противовирусной эффективности.
Чувствительность ВИЧ-1 in vitro
Антивирусная активность ВИРАМУНА in vitro оценивалась на различных клеточных линиях, включая линии мононуклеарных клеток периферической крови, макрофагов, полученных из моноцитов, и лимфобластных клеток. В недавно завершенных исследованиях с использованием лимфоцитов, полученных из крови пуповины человека, и человеческих эмбриональных клеток почек линии 293, значения EC50 (50% ингибирующая концентрация) в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 варьировали от 14 до 302 нмоль.
ВИРАМУН оказывал антивирусное действие in vitro в отношении изолятов ВИЧ-1 группы M из клейдов (биологических ветвей) A, B, C, D, F, G и H, и циркулирующих рекомбинантных форм (CRF), CRF01_AE, CRF02_AG и CRF12_BF (медиана значения EC50 составляла 63 нмоль). Невирапин не обладал противовирусной активностью in vitro в отношении изолятов ВИЧ-1 группы O и ВИЧ-2.
ВИРАМУН в комбинации с эфавирензем оказывал выраженное антагонистическое антивирусное действие на ВИЧ-1 in vitro и обладал аддитивным антивирусным действием при добавлении к ингибитору протеазы ритонавиру и ингибитору слияния энфувиртиду. ВИРАМУН демонстрировал аддитивную или синергическую активность в отношении ВИЧ-1 в комбинации с ингибиторами протеазы ампренавиром, атазанавиром, индинавиром, лопинавиром, нелфинавиром, сагвинавиром и типранавиром, а также в комбинации с НИОТ абакавиром, диданозином, эмтрицитабином, ламивудином, ставудином, тенофовиром и зидовудином. Противовирусная активность ВИРАМУНА в отношении ВИЧ-1 in vitro снижается под антагонистичным действием анти-HBV препарата адефовира и анти-HCV препарата рибавирина.
Устойчивость при применении ВИРАМУН, суспензии
Мутации устойчивости к невирапину были обнаружены у 21 из 111 (у 19%) женщин в течение 6-8 недель после однократного применения препарата (исследование HIVNET 012). Среди мутаций, ассоциированных с устойчивостью к невирапину, у этих женщин наиболее часто обнаруживалась мутация K103N (57%), далее мутация в смеси K103N и Y181C (19%).
При повторном обследовании через 12-24 месяца после родов мутации, ассоциированные с устойчивостью к ВИРАМУНУ, не были выявлены ни у одной из тех женщин (n=11), у которых мутации обнаруживались через 6-8 недель.
Устойчивость к ВИРАМУНУ выявлена у 11 из 24 (у 46%) инфицированных новорожденных (исследование HIVNET 012). Наиболее часто обнаруживалась мутация Y181C. Среди всех тех новорожденных (n = 7), у кого мутации обнаруживались в возрасте 6-8 недель, при повторном обследовании в возрасте 12 месяцев мутации, ассоциированные с устойчивостью к ВИРАМУНУ, выявлены не были.
В исследовании, проводившемся у женщин, получавших однократную дозу ВИРАМУНА для предупреждения трансмиссии ВИЧ-1 от матери к ребенку, а затем получавших ВИРАМУН в комбинации с другими антиретровирусными препаратами в целях лечения ВИЧ-1, вирусологическая неэффективность была установлена у 29 из 123 (24%) пациенток, в том числе у пяти (38%) из 13 женщин с исходной устойчивостью к ВИРАМУНУ.
В исследовании, проводившемся у 30 ВИЧ-инфицированных детей, родившихся от ВИЧ-инфицированных матерей, 15 детей первоначально получали плацебо, 15 – получали ВИРАМУН суспензию. В последующем обе группы получали ВИРАМУН суспензию в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Через 6 месяцев применения комбинированной антиретровирусной терапии вирусологическая неэффективность отмечена у значительно большего числа новорожденных детей, которые первоначально получали однократную дозу ВИРАМУНА (у 10 из 15 детей), чем у детей, первоначально получавших плацебо (у 1 ребенка из 15 детей).
Комбинация однократной дозы ВИРАМУНА с другими антиретровирус-ными препаратами снижает частоту развития устойчивости к невирапину.
Перекрестная устойчивость
В исследованиях in vitro установлено быстрое появление штаммов ВИЧ-1, обладающих перекрестной устойчивостью к ННИОТ. Данные о перекрестной устойчивости между представителем ННИОТ невирапином и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы очень ограничены. В исследованиях in vitro показано, что устойчивые к ZDV изоляты, полученные у четырех пациентов, сохраняли чувствительность к ВИРАМУНУ и что устойчивые к ВИРАМУНУ изоляты, полученные у шести пациентов, были чувствительны к ZDV и ddl. Перекрестная устойчивость между ВИРАМУНОМ и ингибиторами протеазы ВИЧ маловероятна вследствие того, что вовлекаемые ферменты-«мишени» различны.
В случае развития вирусологической неэффективности к ВИРАМУНУ ожидается перекрестная резистентность к делавирдину и эфавирензу.
В последующем можно использовать режимы, содержащие этравирин (в зависимости от результатов тестов на устойчивость).
ВИРАМУН не должен использоваться в качестве монотерапии для лечения ВИЧ-1 инфекции или добавляться в качестве единственного препарата к режиму терапии, оказавшемуся неэффективным. Когда невирапин используется в качестве монотерапии, быстро развивается устойчивость вируса, что характерно и для всех других ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. При выборе новых антиретровирусных препаратов, которые предполагается использовать в комбинации с ВИРАМУНОМ, следует принимать во внимание данные о возможности развития перекрестной устойчивости.
В случае отмены антиретровирусного режима терапии, содержащего ВИРАМУН, необходимо иметь в виду длительный период полувыведения этого препарата. Если одновременно прекращается применение антиретровирусных средств с более короткими, чем у невирапина, периодами полувыведения, то вследствие низких концентраций невирапина, сохраняющихся в течение одной недели или более, может развиться устойчивость ВИЧ-1.
Показания к применению
- лечение ВИЧ-1 инфекции в комбинации, по крайней мере, с двумя другими антиретровирусными препаратами
- предупреждение передачи ВИЧ-1 инфекции новорожденным от ВИЧ-инфицированных матерей (которые не получают высокоактивную антиретровирусную терапию в период родов) в качестве монотерапии, в виде однократной дозы, принимаемой внутрь матерью во время родов
Способ применения и дозы
При монотерапии препаратом ВИРАМУН быстро и практически всегда возникают устойчивые штаммы вируса. Поэтому препарат ВИРАМУН должен всегда применяться в комбинации, по крайней мере, с двумя другими антиретровирусными препаратами.
Рекомендованная пероральная доза для детей любого возраста - 150 мг/м2 один раз в день в течение двух недель с последующим приемом по 150 мг/м2 два раза в день.
При расчете разовой дозы препарата по массе тела рекомендуемая доза ВИРАМУНА для приема внутрь у детей в возрасте от 2 месяцев до 8 лет составляет 4 мг/кг один раз в день в течение двух недель, а в последующем 7 мг/кг 2 раза в день.
Для пациентов в возрасте 8 лет и старше рекомендуемая доза составляет 4 мг/кг один раз в день в течение двух недель, а в последующем 4 мг/кг 2 раза в день.
Суммарная суточная доза у любого пациента не должна превышать 400 мг.
Общие рекомендации: Пациентам нужно сообщить о необходимости принимать ВИРАМУН® ежедневно, так, как это им предписано. В случае пропуска приема препарата пациент не должен удваивать следующую дозу, следует как можно быстрее принять очередную дозу.
До начала приема ВИРАМУНА® и через соответствующие интервалы в ходе терапии должны проводиться биохимические исследования, в том числе исследования функции печени.
Пациенты, у которых во время 14-дневного начального периода ежедневного приема препарата в дозе 200 мг в день отмечается сыпь, не должны увеличивать дозу до тех пор, пока сыпь не исчезнет.
Пациенты, прервавшие прием ВИРАМУНА® на срок более 7 дней, при возобновлении терапии должны вновь использовать рекомендуемый режим применения, то есть принимать препарат в дозе 4 мг/кг/день один раз в день (начальный период), а затем 4 или 7 мг/кг 2 раза в день в зависимости от возраста ребенка.
Предотвращение трансмиссии ВИЧ от матери ребенку.
Рекомендуется следующий режим дозирования для беременных и их новорожденных детей:
Дозирование у матерей: однократный прием препарата ВИРАМУН, таблетки 200 мг как можно быстрее после начала родов.
Дозирование у новорожденного: однократное введение препарата ВИРАМУН, суспензии перорально 2 мг/кг в течение 72 часов после рождения. Если мать получила ВИРАМУН менее чем за два часа до родов, новорожденному следует ввести первую дозу ВИРАМУНА, суспензии (2 мг/кг) немедленно после рождения, а вторую дозу (2 мг/кг) - в течение 24-72 часов после первой.
Побочные действия
Критическим периодом, в течение которого требуется тщательный контроль, являются первые 18 недель лечения. В этот период требуется тщательное наблюдение за пациентами для выявления возможных тяжелых и опасных для жизни нежелательных реакций.
Опыт пострегистрационного применения показал, что наиболее серьезными нежелательными реакциями являются синдром Стивенса — Джонсона/токсический эпидермальный некролиз, гепатит/печеночная недостаточность тяжелой степени, лекарственные реакции с эозинофилией и системными симптомами, проявляющимися в виде сыпи с симптомами, свидетельствующими о генерализации патологического процесса, такими как жар, боль в суставах, боль в мышцах и лимфаденопатия в сочетании с воспалением внутренних органов, например гепатитом, эозинофилией, гранулоцитопенией и нарушением функции почек.
К наиболее распространенным нежелательным реакциям, связанным с терапией препаратом ВИРАМУН, относились сыпь, аллергические реакции, гепатит, отклонения в значениях биохимических показателей функции печени, тошнота, рвота, диарея, боль в животе, чувство усталости, жар, головная боль и боль в мышцах.
Нежелательные явления приведены ниже с использованием следующей классификации: часто ≥1/100 до <1/10, не часто ≥1/1000 до <1/100, редко ≥1/10000 до <1/1000, очень редко <10000.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Часто гранулоцитопения
Не часто анемия
Нарушения со стороны иммунной системы
Часто гиперчувствительность (в том числе анафилактическая реакция, ангионевротический отек, крапивница)
Не часто анафилактическая реакция
Редко лекарственная кожная реакция, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями
Нарушения со стороны нервной системы
Часто головная боль
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Часто тошнота, рвота, боль в животе, диарея
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Часто гепатит (включая тяжелую и угрожающую жизни гепатотоксичность) (1,9 %)
Не часто желтуха
Редко молниеносный гепатит (который может быть фатальным)
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Очень часто сыпь (12,5%)
Не часто синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз (который может быть фатальным) (0,2 %), ангионевротический отек, крапивница
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Не часто артралгия (боль в суставах), миалгия (боль в мышцах)
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Часто гипертермия, утомляемость
Лабораторные и инструментальные данные
Часто отклонение от нормы биохимических показателей функции печени (повышенный уровень аланинаминотрансферазы; повышенный уровень трансаминаз; повышенный уровень аспартатаминотрансферазы; повышенный уровень гамма-глутамилтрансферазы; повышенный уровень печеночных ферментов; гипертрансаминаземия)
Не часто пониженный уровень фосфора в крови; повышенное артериальное давление
Метаболические параметры
Масса тела и концентрация липидов и глюкозы в крови могут возрастать в ходе терапии антиретровирусными препаратами (см. раздел Особые указания).
Противопоказания
- гиперчувствительность к активному компоненту и/или любому компоненту препарата
- тяжелое нарушение функции печени (категория С по классификации Child-Pugh) или в случае исходного увеличения уровня АСТ или АЛТ, более чем в 5 раз превышающего верхнюю границу нормы (ВГН) (до тех пор, пока он стабильно не снизится до уровня менее чем в 5 раз превышающего ВГН)
- повторное назначение пациентам, у которых в анамнезе лечение невирапином сопровождалось реакцией гиперчувствительности в виде сыпи и общих симптомов или развитием гепатита и потребовало отмену препарата
- повторное назначение пациентам, у которых ранее, в ходе терапии невирапином отмечалось повышение уровня АСТ или АЛТ, превышающее ВГН более чем в 5 раз, или пациентам, у которых после повторного применения невирапина возобновлялись нарушения функции печени
- наследственные заболевания непереносимости фруктозы (недостаточность сахарозы-изомальтазы), нарушение всасывания глюкозо-галактозы
- совместное применение с растительными препаратами, содержащими сусло St. John (Зверобой продырявленный), вследствие риска снижения концентраций в плазме и уменьшения клинического эффекта невирапина
- одновременное применение в комбинации с эфавирензом, делавирдином, этравирином, рилпивирином, элвитегравиром (в комбинации с кобицистатом), боцепревиром, рифампицином, кетоконазолом, атазанавиром*, фосампренавиром*, саквинавиром*, типранавиром*
- с осторожностью: с телапревиром, рифабутином, флуконазолом
_________________
* если они не назначаются с низкой дозой ритонавира (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»
Лекарственные взаимодействия
Невирапин является индуктором CYP3A и потенциально — CYP2B6, максимальная индукция наступает в течение 2–4 недель после начала терапии многократными дозами.
Концентрации веществ, использующих этот метаболический путь, могут снижаться при их сочетанном применении с невирапином. При применении лекарственных препаратов, метаболизируемых P450, в комбинации с невирапином рекомендуется осуществлять тщательный мониторинг их терапевтической эффективности.
На всасывание невирапина не оказывают влияния прием пищи, антациды или лекарственные препараты, в состав которых входит щелочной буферирующий агент.
Дополнительная информация
Исследования in vitro с использованием микросом печени человека показали, что на образование гидроксилированных метаболитов невирапина не оказывало влияния присутствие дапсона, рифабутина, рифампицина и триметоприма/сульфаметоксазола. Кетоконазол и эритромицин значимо ингибируют образование гидроксилированных метаболитов невирапина.
Особые указания
Предотвращение трансмиссии ВИЧ от матери ребенку
Рекомендуется следующий режим дозирования для новорожденных детей
(суспензия): однократное введение перорально 2 мг/кг в течение 72 часов после рождения. Если мать получила ВИРАМУН менее чем за два часа до родов, новорожденному следует ввести первую дозу ВИРАМУНА (2 мг/кг) немедленно после рождения, а вторую дозу (2 мг/кг) - в течение 24-72 часов после первой дозы.
Препарат ВИРАМУН должен применяться только как минимум с двумя другими антиретровирусными препаратами.
Препарат ВИРАМУН не должен применяться в качестве единственного активного антиретровирусного препарата, в качестве монотерапии или с любым антиретровирусным препаратом, к которому показана устойчивость вируса.
Первые 18 недель терапии ВИРАМУНОМ являются критическим периодом, в ходе которого требуется тщательный мониторинг пациентов для выявления возможного развития тяжелых и угрожающих жизни кожных реакций (включая случаи синдрома Стивенса-Джонсона (ССД) и токсического эпидермального некролиза (ТЭН)), а также серьезного гепатита/печеночной недостаточности. Наибольший риск реакций со стороны печени и кожи наблюдается в первые 6 недель терапии. Однако риск любого явления со стороны печени сохраняется и по прошествии этого периода, и поэтому следует продолжать мониторинг через короткие интервалы времени. У пациентов женского пола, а также у пациентов с высокой концентрацией CD4-клеток (> 250/мм3 у взрослых женщин и > 400/мм3 у взрослых мужчин) терапия ВИРАМУНОМ сопровождается более высоким риском нежелательных реакций со стороны печени, если у пациента имеются определяемые уровни РНК ВИЧ-1 в плазме — т.е., концентрация ≥ 50 копий/мл — на момент начала терапии ВИРАМУНОМ. В связи с тем, что в ходе контролируемых и неконтролируемых исследований наблюдалась серьезная и угрожающая жизни гепатотоксичность преимущественно у пациентов с вирусной нагрузкой ВИЧ-1 в плазме 50 копий/мл и выше, лечение ВИРАМУНОМ не следует начинать у взрослых женщин с количественным показателем CD4 выше 250 клеток/мм3 или у взрослых мужчин с количественным показателем CD4 выше 400 клеток/мм3 при определяемой концентрации РНК ВИЧ-1 в плазме, за исключением случаев, когда ожидаемая польза перевешивает возможный риск.
В некоторых случаях повреждение печени прогрессирует, несмотря на отмену препарата. Пациенты с признаками или симптомами гепатита, тяжелой реакции со стороны кожи или реакций гиперчувствительности должны прекратить прием ВИРАМУНА и немедленно обратиться к врачу за медицинской помощью. Прием ВИРАМУНА не следует возобновлять после тяжелых реакций со стороны печени, кожи или реакций гиперчувствительности.Препарат следует принимать строго в указанной дозировке, особенно в ходе 14-дневного вводного периода.
Кожные реакции. Тяжелые и угрожающие жизни кожные реакции, в том числе случаи смертельного исхода, возникали у пациентов, лечившихся невирапином, в основном в ходе первых 6 недель лечения. Они включали случаи синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза и реакций гиперчувствительности, характеризовавшихся сыпью, признаками генерализации и вовлечением внутренних органов. В ходе первых 18 недель лечения необходимо осуществлять активный мониторинг пациентов. При возникновении очагов сыпи следует осуществлять тщательный мониторинг пациентов. ВИРАМУН должен быть отменен у пациентов при возникновении у него тяжелой сыпи или сыпи, сопровождающейся симптомами генерализации (такими как лихорадка, образование волдырей, поражений в ротовой полости, конъюнктивита, отека лица, ломящих болей в мышцах или суставах или общего недомогания), в том числе синдрома Стивенса-Джонсона или токсического эпидермального некролиза. ВИРАМУН должен отменяться у любого пациента при возникновении у него реакции гиперчувствительности (характеризующейся сыпью с симптомами генерализации и вовлечением внутренних органов, например — гепатитом, эозинофилией, гранулоцитопенией и почечной дисфункцией).
Превышение рекомендованной дозы при приеме препарата ВИРАМУН повышает частоту и серьезность кожных реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.
У пациентов с реакциями со стороны кожи и (или) печени, связанными с приемом препарата ВИРАМУН, наблюдался рабдомиолиз.
Показано, что сочетанное применение преднизона (40 мг/день в течение первых 14 дней приема препарата ВИРАМУН) не снижает частоту возникновения сыпи, связанной с приемом невирапина, и может сопровождаться увеличением частоты возникновения и степени тяжести сыпи в ходе первых 6 недель лечения невирапином.
Выявлен ряд факторов риска развития серьезных кожных реакций; они включают несоблюдение начального режима дозирования 200 мг в день в ходе вводного периода и длительную задержку между начальными симптомами и обращением к врачу. У женщин более высок риск развития сыпи, по сравнению с мужчинами, как при приеме невирапина, так и при лечении, не включающем невирапин.
Пациентов следует проинформировать, что основным проявлением токсичности невирапина является сыпь. Пациенты должны немедленно уведомить своего лечащего врача о возникновении любой сыпи и избегать задержки между начальными симптомами и обращением к врачу. Большинство случаев сыпи, связанных с приемом невирапина, возникает в первые 6 недель после начала лечения. Поэтому в этот период необходимо осуществлять тщательный мониторинг пациентов на предмет возникновения сыпи. Пациентов следует проинструктировать, что они не должны повышать дозу препарата, если возникает любая сыпь в ходе двухнедельного вводного периода, до исчезновения сыпи. Режим дозирования 200 мг один раз в день не следует продолжать дольше 28 дней, по истечении этого срока необходимо назначить альтернативное лечение в связи с возможным риском недостаточного воздействия и возникновения устойчивости.
Любой пациент с возникшей тяжелой сыпью или с сыпью, сопровождающейся симптомами генерализации, такими как лихорадка, появление волдырей, поражений в ротовой полости, конъюнктивита, отека лица, ломящих болей в мышцах или суставах или общего недомогания, должен прекратить прием лекарственного препарата и немедленно обратиться к врачу. Данной категории пациентов запрещено возобновлять прием невирапина.
При возникновении подозрения на сыпь, связанную с приемом невирапина, необходимо проверить биохимические показатели функции печени. У пациентов с умеренным или серьезным повышением лабораторных показателей (АСТ или АЛТ превышают ВГН более чем в 5 раз) следует отменить прием невирапина.
При возникновении реакции гиперчувствительности, характеризующейся сыпью с симптомами генерализации, такими как лихорадка, артралгия, миалгия и лимфаденопатия, плюс вовлечением внутренних органов, например — гепатитом, эозинофилией, гранулоцитопенией и почечной дисфункцией, невирапин должен быть отменен, и его прием не должен возобновляться.
Реакции со стороны печени. У пациентов, проходивших лечение невирапином, возникала тяжелая и угрожающая жизни гепатотоксичность, в том числе фатальный молниеносный гепатит. Первые 18 недель лечения являются критическим периодом, в ходе которого требуется тщательный мониторинг пациентов. Риск реакций со стороны печени наиболее высок в первые 6 недель лечения. Однако риск сохраняется и по прошествии этого периода, и поэтому мониторинг следует продолжать через короткие промежутки времени на протяжении всего периода лечения.
У пациентов с реакциями со стороны кожи и (или) печени, связанными с приемом невирапина, наблюдался рабдомиолиз.
Уровни АСТ или АЛТ, превышающие ВГН в 2,5 раза или более, наличие инфекции вирусом гепатита B и (или) C в начале антиретровирусной терапии сопровождаются более высоким риском нежелательных реакций со стороны печени в ходе любой антиретровирусной терапии, в том числе при лечении невирапином.
Женский пол и более высокие количественные показатели CD4-клеток в начале лечения невирапином у ранее не лечившихся пациентов сопровождаются повышенным риском нежелательных реакций со стороны печени. У женщин риск развития симптоматических, часто связанных с возникновением сыпи явлений со стороны печени в три раза выше, чем у мужчин (5,8 % против 2,2 %), а пациенты любого пола, ранее не получавшие лечение, с определяемой концентрацией РНК ВИЧ-1 в плазме и повышенной концентрацией CD4-лимфоцитов на момент начала терапии невирапином подвержены большему риску возникновения симптоматических явлений со стороны печени при приеме невирапина. В ходе ретроспективного анализа, охватившего преимущественно пациентов с вирусной нагрузкой ВИЧ-1 в плазме 50 копий/мл или выше, у женщин с концентрацией CD4-лейкоцитов > 250 клеток/мм3 риск возникновения симптоматических нежелательных реакций со стороны печени был в 12 раз выше, чем у женщин с концентрацией CD4-лейкоцитов < 250 клеток/мм3 (11,0 % против 0,9 %). Повышенный риск наблюдался у мужчин с определяемой концентрацией РНК ВИЧ-1 в плазме и концентрацией CD4-лейкоцитов > 400 клеток/мм3 (6,3 % против 1,2 % у мужчин с концентрацией CD4-лейкоцитов < 400 клеток/мм3). Этот повышенный риск возникновения токсических явлений, основанный на пороговых значениях концентрации CD4-лимфоцитов, не был обнаружен у пациентов с неопределяемой вирусной нагрузкой в плазме (то есть < 50 копий/мл).
Пациенты должны быть проинформированы, что реакции со стороны печени являются основным проявлением токсичности невирапина, и это требует осуществления тщательного мониторинга в ходе первых 18 недель лечения. При возникновении симптомов, свидетельствующих о наличии гепатита, они должны прекратить прием невирапина и немедленно обратиться к врачу для прохождения обследования, включающего тесты на функцию печени.
Контроль функции печени. Клинический биохимический анализ крови, включающий печеночные пробы, должен проводиться перед началом лечения невирапином и с соответствующей периодичностью в ходе лечения.
Наблюдались отклонения в значениях биохимических показателей функции печени при приеме невирапина, в основном в первые несколько недель лечения.
Часто описываются бессимптомные подъемы уровней печеночных ферментов, и это не является обязательным противопоказанием к применению невирапина. Бессимптомные подъемы уровней ГГТ не являются противопоказанием к продолжению лечения.
Мониторинг результатов печеночных тестов должен проводиться каждые две недели в ходе первых 2 месяцев лечения, затем по истечении 3-х месяцев, затем регулярно, а также, если у пациента возникают признаки или симптомы, свидетельствующие о наличии гепатита и (или) гиперчувствительности.
Если показатели АСТ или АЛТ превышают ВГН в 2, 5 раза или более перед лечением или в ходе лечения, мониторинг результатов печеночных тестов должен проводиться чаще в ходе регулярных визитов в клинику. Невирапин нельзя назначать пациентам с показателями АСТ или АЛТ, в 5 раз превышающими ВГН, до стабилизации исходных значений АСТ/АЛТ на уровнях < 5 ВГН.
Врачи и пациенты должны проявлять бдительность в отношении продромальных признаков или данных, свидетельствующих о наличии гепатита, таких как анорексия, тошнота, желтуха, билирубинурия, ахолический стул, гепатомегалия или боль при пальпации печени. Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости срочного обращения к врачу при их возникновении.
При повышении уровней АСТ или АЛТ до > 5 ВГН в ходе лечения прием невирапина следует немедленно прекратить. Если уровни АСТ и АЛТ возвращаются до исходных значений, и если у пациента отсутствуют клинические признаки или симптомы гепатита, сыпь, симптомы генерализации или другие данные, свидетельствующие о дисфункции внутренних органов, возможно возобновление приема невирапина, на индивидуальной основе, при начальном режиме дозирования 200 мг/день в течение 14 дней, в последующем — в дозе 400 мг/день. В этих случаях требуется более частый мониторинг функции печени. При рецидиве отклонения от нормы функции печени невирапин следует отменить.
При возникновении клинически выраженного гепатита, характеризующегося анорексией, тошнотой, рвотой, желтухой и лабораторными данными (такими как умеренное или сильное отклонение от нормы результатов теста на функцию печени (за исключением ГГТ)), невирапин следует отменить. Препарат ВИРАМУН не должен повторно назначаться пациентам, у которых потребовалась отмена препарата из-за гепатита с клиническими проявлениями, вызванным приемом невирапина.
Заболевание печени. Безопасность и эффективность препарата «Вирамун» не проверялись у пациентов со значимыми основными заболеваниями печени. Препарат ВИРАМУН противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по классификации Чайлд-Пью). Результаты фармакокинетических анализов показывают, что пациентам с нарушением функции печени умеренной степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) следует соблюдать осторожность при приеме невирапина. Пациенты с хроническим гепатитом В или С, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, находятся в зоне повышенного риска развития тяжелых и потенциально смертельных нежелательных реакций со стороны печени. Если пациент проходит сопутствующее противовирусное лечение гепатита В или С, ознакомьтесь с соответствующей информацией о принимаемых медицинских препаратах. У пациентов с уже имеющимся нарушением функции печени, в том числе с хроническим активным гепатитом, отклонения биохимических показателей функции печени наблюдаются чаще в ходе комбинированной антиретровирусной терапии и должны контролироваться в соответствии со стандартной практикой. Если у таких пациентов имеются признаки усугубления болезни печени, необходимо рассмотреть возможность прерывания или отмены лечения.
Другие предостережения.
Постконтактная профилактика. У субъектов, не зараженных ВИЧ, при приеме многократных доз препарата ВИРАМУН с целью проведения постконтактной профилактики (ПКП) отмечалась серьезная гепатотоксичность, в том числе печеночная недостаточность, требующая трансплантации (применение по незарегистрированному показанию). Применение препарата ВИРАМУН не оценивалось в рамках специального исследования ПКП, особенно с точки зрения продолжительности лечения, поэтому оно категорически не рекомендуется.
Комбинированная терапия невирапином не является методом лечения пациентов, инфицированных ВИЧ-1; у пациентов могут по-прежнему присутствовать заболевания, ассоциированные с прогрессирующей инфекцией ВИЧ-1, в том числе оппортунистические инфекции.
Хотя было доказано, что эффективное подавление вирусной активности антиретровирусными препаратами значительно снижает риск передачи заболевания половым путем, нельзя исключить остаточный риск. Следует принимать меры предосторожности в соответствии с национальными рекомендациями, чтобы избежать передачи заболевания.
Гормональные методы контрацепции, за исключением депо медроксипрогестерона ацетата (ДМПА), не должны использоваться в качестве единственного метода контрацепции у женщин, принимающих препарат ВИРАМУН, поскольку невирапин может снизить концентрацию этих лекарственных препаратов в плазме. По этой причине и с целью снизить риск передачи ВИЧ рекомендуются барьерные методы контрацепции (например, презерватив). Кроме того, при применении постменопаузальной гормональной терапии во время приема невирапина следует контролировать его терапевтический эффект.
Масса тела и метаболические параметры. Во время антиретровирусной терапии могут иметь место увеличение массы тела и повышение концентрации липидов и глюкозы в крови. Такие изменения, возможно, отчасти связаны с ослаблением контроля над заболеванием и стилем жизни. Имеются некоторые доказательства влияния лечения на концентрацию липидов, но веские доказательства взаимосвязи увеличения массы тела с каким-либо определенным лечением отсутствуют. Концентрацию липидов и глюкозы в крови необходимо контролировать в соответствии с утвержденным руководством по лечению ВИЧ. Нарушения липидного обмена следует лечить в соответствии с клинической практикой.
В клинических исследованиях препарат ВИРАМУН ассоциировался с повышением уровня холестерина ЛПВП и общим улучшением соотношения общий холестерин/ЛПВП-холестерин. Однако, учитывая отсутствие специальных исследований, клиническое влияние этих изменений неизвестно. Кроме того, не было доказано, что прием препарата ВИРАМУН является причиной изменения уровня глюкозы.
Остеонекроз. Хотя считается, что заболевание вызывается несколькими факторами (в том числе приемом кортикостероидов, потреблением алкоголя, тяжелой иммунодепрессией, повышением индекса массы тела), случаи остеонекроза отмечались в особенности у пациентов с прогрессирующей стадией ВИЧ и (или) при длительном применении комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ). Пациентам следует дать рекомендацию проконсультироваться с врачом в случае появления болей в суставах, скованности в суставах или затруднениях при движении.
Синдром иммунной реактивации у ВИЧ-инфицированных пациентов, страдающих тяжелой формой иммунодефицита на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ), может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомный или остаточный условно-патогенный возбудитель, что приведет к серьезным клиническим состояниям или усилению симптомов. Как правило, такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев после начала КАРТ. Подходящими примерами являются цитомегаловирусный ретинит, общие и (или) фокальные микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная микроорганизмами Pneumocystis jirovecii. Любые симптомы воспаления следует оценить и при необходимости начать лечение. Аутоиммунные заболевания (например, диффузный токсический зоб) также отмечались в контексте синдрома иммунной реактивации; однако время начала заболевания варьируется и заболевание может наступить через много месяцев после начала лечения.
Гиперчувствительность
Сахароза: препарат ВИРАМУН, суспензия для перорального приема, содержит 150 мг сахарозы на мл. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью фруктозы, синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы или сахаразо-изомальтазной недостаточностью не следует принимать данный лекарственный препарат.
Сорбит: препарат ВИРАМУН, суспензия для перорального приема, содержит 162 мг сорбита на мл. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью фруктозы принимать этот лекарственный препарат не следует.
Метилпарагидроксибензоат и пропилпарагидроксибензоат: препарат ВИРАМУН, суспензия для перорального приема, содержит метилпарагидроксибензоат и пропилпарагидроксибензоат, которые могут вызвать аллергическую реакцию (возможно отсроченную).
Беременность и период грудного вскармливания
Женщины детородного возраста не должны использовать пероральные контрацептивы в качестве единственного метода контроля рождаемости, так как невирапин способен понижать концентрации этих лекарственных препаратов в плазме.
Беременность
Имеющиеся в настоящее время данные, полученные с участием беременных женщин, свидетельствуют об отсутствии врожденных пороков/дефектов развития или явлений фето/неонатальной токсичности у плода. При назначении невирапина беременным женщинам следует соблюдать осторожность и учитывать все потенциальные причины возникновения сыпи, также следует избегать совместного применения препаратов, которые могут усиливать токсичность невирапина. Так как гепатотоксичность наблюдается чаще у женщин с концентрацией CD4-лимфоцитов выше 250 клеток/мм3 с и определяемой концентрацией РНК ВИЧ-1 в плазме (50 и более копий/мл), эти условия должны приниматься во внимание при принятии решения о лечении. Имеется недостаточное количество данных для утверждения о том, что отсутствие повышенного риска токсичности, наблюдающееся у ранее лечившихся женщин, начинающих лечение невирапином, с неопределяемой вирусной нагрузкой (менее 50 копий/мл ВИЧ-1 в плазме) и количественными показателями CD4 выше 250 клеток/мм3 также применимо к беременным женщинам.
Грудное вскармливание
Невирапин быстро проникает через плаценту и обнаруживается в грудном молоке.
ВИЧ-инфицированным матерям рекомендуется воздерживаться от грудного вскармливания своих младенцев в целях предотвращения риска постнатальной передачи ВИЧ, а матерям, получающим невирапин, следует прекратить грудное вскармливание.
Данные о влиянии на фертильность у человека отсутствуют.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами
Дополнительные исследования в отношении способности управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились.
Однако пациентов следует проинформировать, что в ходе лечения препаратом ВИРАМУН у них могут возникать нежелательные реакции, такие как чувство усталости. Поэтому при управлении автомобилем или работе с механизмами рекомендуется соблюдать осторожность. В случае появления у пациентов утомляемости им следует избегать выполнения потенциально опасных операций, в том числе управления транспортными средствами или механизмами.
Передозировка
Симптомы: отёки, узловатая эритема, чувство усталости, лихорадка, головная боль, бессонница, тошнота, инфильтраты в легких, сыпь, головокружение, рвота, увеличение уровня трансаминаз и снижение массы тела.
Лечение: антидота для устранения передозировки не имеется.
Сообщалось о случаях передозировки ВИРАМУНА (прием от 800 до 6000 мг в день в течение до 15 дней). После отмены препарата все указанные явления прекратились.
Дети. Был зарегистрирован один случай значительной случайной передозировки у новорожденного. Введенная доза в 40 раз превышала рекомендованную дозу 2 мг/кг/сут. Наблюдались легкая изолированная нейтропения и гиперлактатемия, которые спонтанно исчезли в течение одной недели без каких-либо клинических осложнений. Через один год развитие ребенка осталось в пределах нормы.
Форма выпуска и упаковка
Суспензия для приема внутрь 50 мг/5мл, по 240 мл препарата помещают во флакон из полиэтилена высокой плотности с предохранительной крышкой от детей. На каждый флакон наклеивают этикетку из бумаги этикеточной.
По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках и пластмассовым мерным шприцем помещают в картонную пачку.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 30ºС.
Суспензия должна быть использована в течение 6 месяцев с момента вскрытия флакона.
Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения
3 года
Не использовать после истечения срока годности.
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Производитель
Берингер Ингельхайм Роксан Инк., Колумбус, Огайо 43228, США