Лекарственная форма
Таблетки 200 мг
Состав
Одна таблетка содержит
активное вещество - невирапин 200 мг,
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, повидон К25, натрия крахмала гликолят, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат.
Описание
Овальные, двояковыпуклые таблетки белого цвета. На одной стороне имеются обозначения «54» и «193», разделенные риской, на другой – логотип фирмы.
Фармакотерапевтическая группа
Противовирусные препараты для системного применения. Ненуклеозиды – ингибиторы обратной транскриптазы.
Невирапин.
Код АТХ J05AG01
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Всасывание. Невирапин быстро всасывается (> 90 %) после приема внутрь. Абсолютная биодоступность для таблеток 50 мг после приема однократной дозы составила 93 ± 9 % (среднее значение ± стандартное отклонение (СО)), для суспензии для приема внутрь - 91 ± 8 %. Пиковые концентрации невирапина в плазме, равные 2 + 0,4 мкг/мл (7,5 мкмоль), достигают к 4 часам после приема однократной дозы 200 мг. После приема многократных доз пиковые концентрации невирапина увеличиваются линейно в диапазоне доз от 200 до 400 мг/день. Опубликованные данные, полученные у 20 ВИЧ-инфицированных пациентов, свидетельствуют о значениях в равновесном состоянии Cmax 5,74 мкг/мл (5.00 - 7.44) и Cmin 3,73 мкг/мл (3.20 - 5.08) при ППК (площадь под кривой) 109,0 ч*мкг/мл (96.0 - 143.5) у пациентов, принимающих 200 мг невирапина два раза в день. Долговременная эффективность более вероятна у пациентов, у которых уровни минимальной концентрации невирапина превышают 3,5 мкг/мл.
Распределение. Невирапин обладает высокой липофильностью и в основном не ионизируется при физиологическом значении рН. Невирапин быстро проникает через плацентарный барьер и обнаруживается в грудном молоке. Около 60 % невирапина связывается с белками плазмы при концентрации в плазме в диапазоне 1 - 10 мкг/мл. Концентрация невирапина в спинномозговой жидкости у человека (n = 6) составляет 45 % (± 5 %) от концентрации в плазме; это соотношение приблизительно эквивалентно фракции препарата, не связанной с белками плазмы.
Биотрансформация и выведение. Невирапин интенсивно биотрансформируется через метаболизм цитохрома P450 (реакция окисления) до нескольких гидроксилированных метаболитов. Окислительный метаболизм невирапина проходит в основном с участием изоферментов цитохрома P450 семейства CYP3A, хотя другие изоферменты могут играть вспомогательную роль. Основным путем биотрансформации и выведения невирапина у человека является метаболизм цитохрома Р450, глюкуронидная конъюгация и выведение с мочой глюкуронированных метаболитов. Выведение почками играет незначительную роль в выведении исходного вещества.
Невирапин является индуктором метаболических ферментов цитохрома печени Р450. Фармакокинетика аутоиндукции характеризуется увеличением кажущегося перорального клиренса невирапина приблизительно в 1,5–2 раза по мере перехода от приема одной дозы препарата к приему 200–400 мг/сут на протяжении двух-четырех недель. Аутоиндукция также приводит к соответствующему сокращению конечной фазы периода полувыведения невирапина, содержащегося в плазме: вместо приблизительно 45 часов (при приеме однократной дозы) до около 25–30 часов после приема многократных доз по 200–400 мг/сут.
Нарушение функции почек. Почечная недостаточность (легкая, умеренная и тяжелая степени тяжести) не приводит к значимому изменению фармакокинетики невирапина. Однако у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, требующей диализа, наблюдалось снижение ППК (площадь под кривой «концентрация – время») невирапина на 43,5 % после однонедельного периода воздействия. Отмечалось также накопление гидроксиметаболитов невирапина в плазме. Результаты свидетельствуют о том, что обогащение терапии невирапином дополнительной дозой препарата ВИРАМУН 200 мг после каждого сеанса диализа будет способствовать преодолению влияния диализа на клиренс невирапина. И наоборот, пациентам с клиренсом креатинина ≥ 20 мл/мин корректировка режима дозирования невирапина не требуется.
Нарушение функции печени. У пациентов с легкой или умеренной недостаточностью функции печени показатели фармакокинетики невирапина и пяти окислительных метаболитов при использовании многократных доз ВИРАМУНА не изменялись. Однако приблизительно у 15 % пациентов с фиброзом печени минимальные концентрации невирапина превышали 9000 нг/мл (в 2 раза выше обычного значения средней минимальной концентрации). Необходимо осуществлять тщательный мониторинг пациентов с нарушением функции печени на наличие токсичности, вызванной приемом лекарственного препарата.
По результатам изучения фармакокинетики у одного пациента с умеренным асцитом указывалось на возможность накопления невирапина в системной циркуляции у пациентов с ухудшением функции печени и асцитом. Так как невирапин индуцирует свой собственный метаболизм при многократных дозах, это исследование однократной дозы может не отражать влияние нарушения функции печени на фармакокинетику многократных доз (см. «Особые указания»).
Пациенты пожилого возраста. Фармакокинетика невирапина у ВИЧ-1-инфицированных взрослых пациентов не изменяется с возрастом (диапазон 19–68 лет) или в зависимости от расовой принадлежности (чернокожие, испаноязычные или европеоиды). Применение невирапина пациентами в возрасте старше 65 лет дополнительно не изучалось.
Пациенты детского возраста. Данные в отношении фармакокинетики невирапина у детей получены из двух основных источников: 48-недельное педиатрическое исследование в Южной Африке с участием 123 ВИЧ-1- инфицированных пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию, в возрасте от 3 месяцев до 16 лет; и консолидированный анализ пяти протоколов рабочей группы специалистов по клиническим исследованиям СПИДа у детей (PACTG), представлявшим 495 пациентов в возрасте от 14 дней до 19 лет.
Фармакокинетические данные от 33 пациентов (возраст в диапазоне от 0,77 до 13,7 лет) в группе интенсивного отбора образцов показали, что клиренс невирапина возрастал с увеличением возраста пропорционально увеличению площади поверхности тела. Режим дозирования невирапина 150 мг/м2 два раза в день (после двухнедельного вводного периода при дозе 150 мг/м2 один раз в день) привел к получению средней геометрической или средней минимальной концентрации невирапина в диапазоне 4-6 мкг/мл (целевое значение по данным, полученным у взрослых пациентов). Кроме того, наблюдаемые минимальные концентрации невирапина были сопоставимыми в обоих методах.
Консолидированный анализ пяти протоколов рабочей группы специалистов по клиническим исследованиям СПИДа у детей (PACTG) позволил оценить пациентов детского возраста младше 3 месяцев (n = 17), вовлеченных в эти исследования PACTG. Наблюдавшиеся концентрации невирапина в плазме были в пределах диапазона, наблюдавшегося у взрослых пациентов и у остальной популяции пациентов детского возраста, но были более вариабельными между пациентами, особенно на втором месяце жизни.
Фармакодинамика
Механизм действия. ВИРАМУН является ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы ВИЧ-1. Невирапин — неконкурентный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ-1, но он не оказывает биологически значимого ингибирующего влияния на обратную транскриптазу ВИЧ-2 или ДНК-полимеразы эукариотов a, b, g или d.
Противовирусное действие in vitro. Невирапин характеризуется медианой значения EC50 (50 % ингибирующей концентрации) 63 нмоль в отношении панели изолятов ВИЧ-1 группы M клейдов (биологических ветвей) A, B, C, D, F, G и H, а также циркулирующих рекомбинантных форм (CRF) CRF01_AE, CRF02_AG и CRF12_BF, размножающихся в клеточной линии 293 эмбриональной почки человека. В панели из 2923 клинических изолятов ВИЧ-1, преимущественно подтипа B, среднее значение EC50 составляло 90 нмоль. Аналогичные значения EC50 были получены при определении противовирусной активности невирапина в мононуклеарных клетках периферической крови, моноцитарных макрофагах или лимфобластоидной клеточной линии. Невирапин не обладал противовирусной активностью в культуре клеток в отношении изолятов ВИЧ-1 группы О или изолятов ВИЧ-2.
Невирапин в комбинации с эфавирензом демонстрировал сильное антагонистическое действие и противовирусную активность in vitro в отношении ВИЧ-1 и дополнял антагонистическое действие ингибитора протеазы ритонавира или ингибитора слияния энфувиртида. Невирапин продемонстрировал аддитивный синергизм в отношении ВИЧ-1 в комбинации с ингибиторами протеазы ампренавиром, атазанавиром, индинавиром, лопинавиром, саквинавиром и типранавиром, а также с НИОТ абакавиром, диданозином, эмтрицитабином, ламивудином, ставудином, тенофовиром и зидовудином. Противовирусная активность невирапина в отношении ВИЧ-1 in vitro подавлялась лекарственным препаратом против HBV (вируса гепатита В) адефовиром и лекарственным препаратом против HCV (вируса гепатита С) рибавирином.
Устойчивость. В клеточной культуре выявляются изоляты ВИЧ-1 с пониженной чувствительностью (в 100–250 раз) к невирапину. Генотипический анализ выявил мутации гена ОТ ВИЧ-1 Y181C и (или) V106A, в зависимости от штамма вируса и используемой клеточной линии. Время до возникновения устойчивости к невирапину не изменялось при включении в селекцию невирапина в комбинации с несколькими другими ННИОТ.
Генотипический анализ изолятов, взятых у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию и демонстрирующих вирусологическую неэффективность (n = 71), при приеме невирапина один раз в день (n = 25) или два раза в день (n = 46) в комбинации с ламивудином и ставудином в течение 48 недель, показал, что изоляты, взятые у 8 из 25 и 23 из 46 пациентов, соответственно, содержали одно или несколько следующих замещений, связанных с резистентностью к ННИОТ: Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L и M230L.
Перекрестная устойчивость. В исследованиях in vitro наблюдалось быстрое возникновение штаммов ВИЧ с перекрестной резистентностью к ННИОТ. При вирусологической неэффективности невирапина ожидается перекрестная резистентность к делавирдину и эфавирензу. В зависимости от результатов тестов на резистентность, в последующем можно применять терапию, в состав которой входит этравирин. Перекрестная резистентность между невирапином и либо ингибиторами протеазы ВИЧ, либо ингибиторами интегразы, либо ингибиторами слияния ВИЧ, маловероятна, так как вовлеченные ферментные мишени различны. Аналогично этому, вероятность перекрестной резистентности между невирапином и НИОТ мала, так как молекулы используют различные участки связывания на обратной транскриптазе.
Перинатальная передача. Результаты исследования HIVNET 012 продемонстрировали значительное снижение случаев передачи заболевания при использовании однократной дозы невирапина (13,1 % (n = 310)) в группе, получавшей препарат ВИРАМУН, по сравнению с 25,1 % (n = 308) в группе ультракороткого лечения зидовудином (p = 0,00063). Монотерапия препаратом ВИРАМУН сопровождалась развитием резистентности к ННИОТ. Прием однократной дозы невирапина матерями или младенцами мог приводить к пониженной эффективности, если режим лечения ВИЧ с использованием невирапина назначался этим пациентам в пределах 6 месяцев или ранее. Комбинация других антиретровирусных препаратов с однократной дозой невирапина снижает частоту возникновения резистентности к невирапину. При доступности других антиретровирусных препаратов однократную дозу препарата ВИРАМУН следует комбинировать с антиретровирусными препаратами, обладающими дополнительной эффективностью (в соответствии с рекомендациями признанных во всем мире руководств). В случае, когда препарат ВИРАМУН применяется в виде однократной дозы для профилактики вертикальной передачи инфекции ВИЧ-1, невозможно исключить риск гепатотоксичности у матери и ребенка.
Пациенты детского возраста. Результаты 48-недельного анализа данных южноафриканского исследования подтвердили, что в группах лечения невирапином в дозах 4/7 мг/кг и 150 мг/м2 препарат хорошо переносился и был эффективен при лечении пациентов детского возраста, ранее не получавших антиретровирусную терапию. Значительное улучшение процентного показателя клеток CD4+ наблюдалось вплоть до конца недели 48 включительно в обеих группах лечения. Кроме того, оба режима лечения были эффективны в снижении вирусной нагрузки. В этом 48-недельном исследовании ни в одной из групп лечения не было отмечено непрогнозируемых данных в отношении безопасности.
Показания к применению
- лечение ВИЧ-1 инфицированных взрослых и подростков в комбинации c другими антиретровирусными лекарственными препаратами, нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ)
Способ применения и дозы
Таблетку принимать внутрь, запивая водой, не разламывая и не разжевывая, независимо от приема пищи.
Пациенты в возрасте 16 лет и старше
Рекомендованная доза препарата ВИРАМУН - одна таблетка 200 мг один раз в сутки в течение первых 14 дней (должен соблюдаться этот вводный период, поскольку это снижает частоту возникновения сыпи), в последующем — прием по одной таблетке 200 мг два раза в день в комбинации как минимум с двумя дополнительными антиретровирусными препаратами.
Если доза была пропущена не более 8 часов после планового времени ее приема, пациенту следует принять пропущенную дозу как можно быстрее. Если доза была пропущена более 8 часов после планового времени ее приема, пациенту следует принять только очередную дозу в обычное время.
Указания по режиму дозирования
Пациентам, у которых появилась сыпь в ходе 14-дневного вводного периода при приеме дозы 200 мг/день, не следует увеличивать дозу препарата ВИРАМУН до исчезновения сыпи. Участки сыпи необходимо тщательно контролировать. Режим дозирования 200 мг один раз в день не следует продолжать дольше 28 дней, по истечении этого срока необходимо назначение альтернативного лечения в связи с возможным риском недостаточного воздействия и возникновения устойчивости.
Пациенты, прервавшие прием невирапина на срок более 7 дней, должны возобновить рекомендованный режим дозирования с соблюдением двухнедельного вводного периода.
Пожилые пациенты
Применение невирапина пациентами в возрасте старше 65 лет дополнительно не изучалось.
Пациенты с почечной недостаточностью. Пациентам с почечной дисфункцией, требующей диализа, рекомендуется принимать дополнительную дозу невирапина 200 мг после каждого сеанса диализа. Пациентам с показателями клиренса креатинина (CLcr) ³ 20 мл/мин корректировка дозы не требуется.
Пациенты с нарушением функции печени. Невирапин не следует принимать пациентам с тяжелым нарушением функции печени (категория С по Чайлд-Пью). У пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени корректировка дозы не требуется.
Пациенты детского возраста. Таблетки препарата ВИРАМУН по 200 мг в соответствии с режимом дозирования, описанным выше, могут применяться детьми старшего возраста, в частности, подростками, в возрасте до 16 лет, с массой тела более 50 кг или с площадью поверхности тела более 1,25 м2 по формуле Мостеллера. Для детей и подростков в возрасте до 16 лет с массой тела менее 50 кг или с площадью поверхности тела менее 1,25 м2 следует применять препарат с лекарственной формой в виде суспензии для приема внутрь, которая может дозироваться в соответствии с массой тела или площадью поверхности тела.
Дети в возрасте младше трех лет. Для пациентов в возрасте младше 3 лет следует применять препарат с лекарственной формой в виде суспензии для приема внутрь с немедленным высвобождением активного ингредиента.
Побочные действия
Критическим периодом, в течение которого требуется тщательный контроль, являются первые 18 недель лечения. В этот период требуется тщательное наблюдение за пациентами для выявления возможных тяжелых и опасных для жизни нежелательных реакций.
Опыт пострегистрационного применения показал, что наиболее серьезными нежелательными реакциями являются синдром Стивенса — Джонсона/токсический эпидермальный некролиз, гепатит/печеночная недостаточность тяжелой степени, лекарственные реакции с эозинофилией и системными симптомами, проявляющимися в виде сыпи с симптомами, свидетельствующими о генерализации патологического процесса, такими как жар, боль в суставах, боль в мышцах и лимфаденопатия в сочетании с воспалением внутренних органов, например гепатитом, эозинофилией, гранулоцитопенией и нарушением функции почек.
К наиболее распространенным нежелательным реакциям, связанным с терапией препаратом ВИРАМУН, относились сыпь, аллергические реакции, гепатит, отклонения в значениях биохимических показателей функции печени, тошнота, рвота, диарея, боль в животе, чувство усталости, жар, головная боль и боль в мышцах.
Нежелательные явления приведены ниже с использованием следующей классификации: часто ≥1/100 до <1/10, не часто ≥1/1000 до <1/100, редко ≥1/10000 до <1/1000, очень редко <10000.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Часто гранулоцитопения
Не часто анемия
Нарушения со стороны иммунной системы
Часто гиперчувствительность (в том числе анафилактическая реакция, ангионевротический отек, крапивница)
Не часто анафилактическая реакция
Редко лекарственная кожная реакция, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями
Нарушения со стороны нервной системы
Часто головная боль
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Часто тошнота, рвота, боль в животе, диарея
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Часто гепатит (включая тяжелую и угрожающую жизни гепатотоксичность) (1,9 %)
Не часто желтуха
Редко молниеносный гепатит (который может быть фатальным)
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Очень часто сыпь (12,5%)
Не часто синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз (который может быть фатальным) (0,2 %), ангионевротический отек, крапивница
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Не часто артралгия (боль в суставах), миалгия (боль в мышцах)
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Часто гипертермия, утомляемость
Лабораторные и инструментальные данные
Часто отклонение от нормы биохимических показателей функции печени (повышенный уровень аланинаминотрансферазы; повышенный уровень трансаминаз; повышенный уровень аспартатаминотрансферазы; повышенный уровень гамма-глутамилтрансферазы; повышенный уровень печеночных ферментов; гипертрансаминаземия)
Не часто пониженный уровень фосфора в крови; повышенное артериальное давление
Метаболические параметры
Масса тела и концентрация липидов и глюкозы в крови могут возрастать в ходе терапии антиретровирусными препаратами (см. раздел Особые указания).
При приеме невирапина совместно с другими антиретровирусными препаратами отмечались также следующие нежелательные реакции: панкреатит, периферическая нейропатия и тромбоцитопения. Эти нежелательные реакции часто ассоциированы с другими антиретровирусными препаратами и могут ожидаться при приеме невирапина в сочетании с другими препаратами; однако маловероятно, что данные нежелательные реакции связаны с лечением невирапином. В редких случаях сообщалось о синдромах печеночной и почечной недостаточности.
У ВИЧ-инфицированных пациентов, страдающих тяжелой формой иммунодефицита на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ), может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомный или остаточный условно-патогенный возбудитель. Также отмечались аутоиммунные заболевания (например, диффузный токсический зоб); однако время начала заболевания варьируется и заболевание может наступить через много месяцев после начала.
Сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с известными факторами риска, прогрессирующей стадией ВИЧ или при длительном применении комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ). Частота возникновения данного заболевания неизвестна.
|
Сообщение сведений о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата имеет большое значение. Это необходимо для дальнейшего мониторинга соотношения «польза/риск» для медицинского препарата. Медицинских работников просят сообщать о любых предполагаемых нежелательных реакциях через национальную систему регистрации нежелательных реакций. |
Противопоказания
- гиперчувствительность к активному веществу или к любому другому компоненту препарата
- повторное назначение пациентам, которым потребовалась полная отмена препарата в связи с тяжелой сыпью, с сыпью, сопровождавшейся симптомами генерализации, в связи с реакциями гиперчувствительности или в связи с клинически выраженным гепатитом в результате приема невирапина
- пациенты с тяжелым нарушением функции печени (категория С по Чайлд-Пью) или в случае исходного увеличения уровня АСТ или АЛТ > 5 ВГН (верхняя граница нормы) до стабилизации исходных показателей АСТ/АЛТ на уровнях < 5 ВГН
- повторное назначение пациентам, у которых ранее наблюдались значения АСТ или АЛТ > 5 ВГН в ходе терапии невирапином и отмечен рецидив отклонений от нормы функции печени при повторном назначении невирапина
- совместное применение с препаратами на основе растительного сырья, содержащими зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), в связи с риском понижения концентраций в плазме и снижения клинической эффективности невирапина
– наследственные заболевания непереносимости галактозы (галактоземия, дефицит лактазы Лаппа или синдром пониженного всасывания глюкозо-галактозы)
- одновременное применение в комбинации с эфавирензом, делавирдином, этравирином, рилпивирином, элвитегравиром (в комбинации с кобицистатом), боцепревиром, рифампицином, кетоконазолом, атазанавиром, фосампренавиром*, саквинавиром*, типранавиром* (* - если они не назначаются с низкой дозой ритонавира)
- дети и подростки до 16 лет, с массой тела менее 50 кг или с площадью поверхности тела менее 1,25 м2 по формуле Мостеллера (для данной лекарственной формы - таблеток).
Лекарственные взаимодействия
Невирапин является индуктором CYP3A и потенциально — CYP2B6, максимальная индукция наступает в течение 2–4 недель после начала терапии многократными дозами.
Концентрации веществ, использующих этот метаболический путь, могут снижаться при их сочетанном применении с невирапином. При применении лекарственных препаратов, метаболизируемых P450, в комбинации с невирапином рекомендуется осуществлять тщательный мониторинг их терапевтической эффективности.
На всасывание невирапина не оказывают влияния прием пищи, антациды или лекарственные препараты, в состав которых входит щелочной буферирующий агент.
Данные по взаимодействию представлены в виде среднего геометрического значения и 90 % доверительного интервала (90 % ДИ) при наличии этих данных. НО = Не определялось, ↑ = Повышенное, ↓ = Пониженное, « = Отсутствие влияния
Дополнительная информация
Исследования in vitro с использованием микросом печени человека показали, что на образование гидроксилированных метаболитов невирапина не оказывало влияния присутствие дапсона, рифабутина, рифампицина и триметоприма/сульфаметоксазола. Кетоконазол и эритромицин значимо ингибируют образование гидроксилированных метаболитов невирапина.
Особые указания
Препарат ВИРАМУН должен применяться только как минимум с двумя другими антиретровирусными препаратами.
Препарат ВИРАМУН не должен применяться в качестве единственного активного антиретровирусного препарата, в качестве монотерапии или с любым антиретровирусным препаратом, к которому показана устойчивость вируса.
Первые 18 недель терапии ВИРАМУНОМ являются критическим периодом, в ходе которого требуется тщательный мониторинг пациентов для выявления возможного развития тяжелых и угрожающих жизни кожных реакций (включая случаи синдрома Стивенса-Джонсона (ССД) и токсического эпидермального некролиза (ТЭН)), а также серьезного гепатита/печеночной недостаточности. Наибольший риск реакций со стороны печени и кожи наблюдается в первые 6 недель терапии. Однако риск любого явления со стороны печени сохраняется и по прошествии этого периода, и поэтому следует продолжать мониторинг через короткие интервалы времени. У пациентов женского пола, а также у пациентов с высокой концентрацией CD4-клеток (> 250/мм3 у взрослых женщин и > 400/мм3 у взрослых мужчин) терапия ВИРАМУНОМ сопровождается более высоким риском нежелательных реакций со стороны печени, если у пациента имеются определяемые уровни РНК ВИЧ-1 в плазме — т.е., концентрация ≥ 50 копий/мл — на момент начала терапии ВИРАМУНОМ. В связи с тем, что в ходе контролируемых и неконтролируемых исследований наблюдалась серьезная и угрожающая жизни гепатотоксичность преимущественно у пациентов с вирусной нагрузкой ВИЧ-1 в плазме 50 копий/мл и выше, лечение ВИРАМУНОМ не следует начинать у взрослых женщин с количественным показателем CD4 выше 250 клеток/мм3 или у взрослых мужчин с количественным показателем CD4 выше 400 клеток/мм3 при определяемой концентрации РНК ВИЧ-1 в плазме, за исключением случаев, когда ожидаемая польза перевешивает возможный риск.
В некоторых случаях повреждение печени прогрессирует, несмотря на отмену препарата. Пациенты с признаками или симптомами гепатита, тяжелой реакции со стороны кожи или реакций гиперчувствительности должны прекратить прием ВИРАМУНА и немедленно обратиться к врачу за медицинской помощью. Прием ВИРАМУНА не следует возобновлять после тяжелых реакций со стороны печени, кожи или реакций гиперчувствительности.
Препарат следует принимать строго в указанной дозировке, особенно в ходе 14-дневного вводного периода.
Кожные реакции. Тяжелые и угрожающие жизни кожные реакции, в том числе случаи смертельного исхода, возникали у пациентов, лечившихся невирапином, в основном в ходе первых 6 недель лечения. Они включали случаи синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза и реакций гиперчувствительности, характеризовавшихся сыпью, признаками генерализации и вовлечением внутренних органов. В ходе первых 18 недель лечения необходимо осуществлять активный мониторинг пациентов. При возникновении очагов сыпи следует осуществлять тщательный мониторинг пациентов. ВИРАМУН должен быть отменен у пациентов при возникновении у него тяжелой сыпи или сыпи, сопровождающейся симптомами генерализации (такими как лихорадка, образование волдырей, поражений в ротовой полости, конъюнктивита, отека лица, ломящих болей в мышцах или суставах или общего недомогания), в том числе синдрома Стивенса-Джонсона или токсического эпидермального некролиза. ВИРАМУН должен отменяться у любого пациента при возникновении у него реакции гиперчувствительности (характеризующейся сыпью с симптомами генерализации и вовлечением внутренних органов, например — гепатитом, эозинофилией, гранулоцитопенией и почечной дисфункцией).
Превышение рекомендованной дозы при приеме препарата ВИРАМУН повышает частоту и серьезность кожных реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.
У пациентов с реакциями со стороны кожи и (или) печени, связанными с приемом препарата ВИРАМУН, наблюдался рабдомиолиз.
Показано, что сочетанное применение преднизона (40 мг/день в течение первых 14 дней приема препарата ВИРАМУН) не снижает частоту возникновения сыпи, связанной с приемом невирапина, и может сопровождаться увеличением частоты возникновения и степени тяжести сыпи в ходе первых 6 недель лечения невирапином.
Выявлен ряд факторов риска развития серьезных кожных реакций; они включают несоблюдение начального режима дозирования 200 мг в день в ходе вводного периода и длительную задержку между начальными симптомами и обращением к врачу. У женщин более высок риск развития сыпи, по сравнению с мужчинами, как при приеме невирапина, так и при лечении, не включающем невирапин.
Пациентов следует проинформировать, что основным проявлением токсичности невирапина является сыпь. Пациенты должны немедленно уведомить своего лечащего врача о возникновении любой сыпи и избегать задержки между начальными симптомами и обращением к врачу. Большинство случаев сыпи, связанных с приемом невирапина, возникает в первые 6 недель после начала лечения. Поэтому в этот период необходимо осуществлять тщательный мониторинг пациентов на предмет возникновения сыпи. Пациентов следует проинструктировать, что они не должны повышать дозу препарата, если возникает любая сыпь в ходе двухнедельного вводного периода, до исчезновения сыпи. Режим дозирования 200 мг один раз в день не следует продолжать дольше 28 дней, по истечении этого срока необходимо назначить альтернативное лечение в связи с возможным риском недостаточного воздействия и возникновения устойчивости.
Любой пациент с возникшей тяжелой сыпью или с сыпью, сопровождающейся симптомами генерализации, такими как лихорадка, появление волдырей, поражений в ротовой полости, конъюнктивита, отека лица, ломящих болей в мышцах или суставах или общего недомогания, должен прекратить прием лекарственного препарата и немедленно обратиться к врачу. Данной категории пациентов запрещено возобновлять прием невирапина.
При возникновении подозрения на сыпь, связанную с приемом невирапина, необходимо проверить биохимические показатели функции печени. У пациентов с умеренным или серьезным повышением лабораторных показателей (АСТ или АЛТ превышают ВГН более чем в 5 раз) следует отменить прием невирапина.
При возникновении реакции гиперчувствительности, характеризующейся сыпью с симптомами генерализации, такими как лихорадка, артралгия, миалгия и лимфаденопатия, плюс вовлечением внутренних органов, например — гепатитом, эозинофилией, гранулоцитопенией и почечной дисфункцией, невирапин должен быть отменен, и его прием не должен возобновляться.
Реакции со стороны печени. У пациентов, проходивших лечение невирапином, возникала тяжелая и угрожающая жизни гепатотоксичность, в том числе фатальный молниеносный гепатит. Первые 18 недель лечения являются критическим периодом, в ходе которого требуется тщательный мониторинг пациентов. Риск реакций со стороны печени наиболее высок в первые 6 недель лечения. Однако риск сохраняется и по прошествии этого периода, и поэтому мониторинг следует продолжать через короткие промежутки времени на протяжении всего периода лечения.
У пациентов с реакциями со стороны кожи и (или) печени, связанными с приемом невирапина, наблюдался рабдомиолиз.
Уровни АСТ или АЛТ, превышающие ВГН в 2,5 раза или более, наличие инфекции вирусом гепатита B и (или) C в начале антиретровирусной терапии сопровождаются более высоким риском нежелательных реакций со стороны печени в ходе любой антиретровирусной терапии, в том числе при лечении невирапином.
Женский пол и более высокие количественные показатели CD4-клеток в начале лечения невирапином у ранее не лечившихся пациентов сопровождаются повышенным риском нежелательных реакций со стороны печени. У женщин риск развития симптоматических, часто связанных с возникновением сыпи явлений со стороны печени в три раза выше, чем у мужчин (5,8 % против 2,2 %), а пациенты любого пола, ранее не получавшие лечение, с определяемой концентрацией РНК ВИЧ-1 в плазме и повышенной концентрацией CD4-лимфоцитов на момент начала терапии невирапином подвержены большему риску возникновения симптоматических явлений со стороны печени при приеме невирапина. В ходе ретроспективного анализа, охватившего преимущественно пациентов с вирусной нагрузкой ВИЧ-1 в плазме 50 копий/мл или выше, у женщин с концентрацией CD4-лейкоцитов > 250 клеток/мм3 риск возникновения симптоматических нежелательных реакций со стороны печени был в 12 раз выше, чем у женщин с концентрацией CD4-лейкоцитов < 250 клеток/мм3 (11,0 % против 0,9 %). Повышенный риск наблюдался у мужчин с определяемой концентрацией РНК ВИЧ-1 в плазме и концентрацией CD4-лейкоцитов > 400 клеток/мм3 (6,3 % против 1,2 % у мужчин с концентрацией CD4-лейкоцитов < 400 клеток/мм3). Этот повышенный риск возникновения токсических явлений, основанный на пороговых значениях концентрации CD4-лимфоцитов, не был обнаружен у пациентов с неопределяемой вирусной нагрузкой в плазме (то есть < 50 копий/мл).
Пациенты должны быть проинформированы, что реакции со стороны печени являются основным проявлением токсичности невирапина, и это требует осуществления тщательного мониторинга в ходе первых 18 недель лечения. При возникновении симптомов, свидетельствующих о наличии гепатита, они должны прекратить прием невирапина и немедленно обратиться к врачу для прохождения обследования, включающего тесты на функцию печени.
Контроль функции печени. Клинический биохимический анализ крови, включающий печеночные пробы, должен проводиться перед началом лечения невирапином и с соответствующей периодичностью в ходе лечения.
Наблюдались отклонения в значениях биохимических показателей функции печени при приеме невирапина, в основном в первые несколько недель лечения.
Часто описываются бессимптомные подъемы уровней печеночных ферментов, и это не является обязательным противопоказанием к применению невирапина. Бессимптомные подъемы уровней ГГТ не являются противопоказанием к продолжению лечения.
Мониторинг результатов печеночных тестов должен проводиться каждые две недели в ходе первых 2 месяцев лечения, затем по истечении 3-х месяцев, затем регулярно, а также, если у пациента возникают признаки или симптомы, свидетельствующие о наличии гепатита и (или) гиперчувствительности.
Если показатели АСТ или АЛТ превышают ВГН в 2, 5 раза или более перед лечением или в ходе лечения, мониторинг результатов печеночных тестов должен проводиться чаще в ходе регулярных визитов в клинику. Невирапин нельзя назначать пациентам с показателями АСТ или АЛТ, в 5 раз превышающими ВГН, до стабилизации исходных значений АСТ/АЛТ на уровнях < 5 ВГН.
Врачи и пациенты должны проявлять бдительность в отношении продромальных признаков или данных, свидетельствующих о наличии гепатита, таких как анорексия, тошнота, желтуха, билирубинурия, ахолический стул, гепатомегалия или боль при пальпации печени. Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости срочного обращения к врачу при их возникновении.
При повышении уровней АСТ или АЛТ до > 5 ВГН в ходе лечения прием невирапина следует немедленно прекратить. Если уровни АСТ и АЛТ возвращаются до исходных значений, и если у пациента отсутствуют клинические признаки или симптомы гепатита, сыпь, симптомы генерализации или другие данные, свидетельствующие о дисфункции внутренних органов, возможно возобновление приема невирапина, на индивидуальной основе, при начальном режиме дозирования 200 мг/день в течение 14 дней, в последующем — в дозе 400 мг/день. В этих случаях требуется более частый мониторинг функции печени. При рецидиве отклонения от нормы функции печени невирапин следует отменить.
При возникновении клинически выраженного гепатита, характеризующегося анорексией, тошнотой, рвотой, желтухой и лабораторными данными (такими как умеренное или сильное отклонение от нормы результатов теста на функцию печени (за исключением ГГТ)), невирапин следует отменить. Препарат ВИРАМУН не должен повторно назначаться пациентам, у которых потребовалась отмена препарата из-за гепатита с клиническими проявлениями, вызванным приемом невирапина.
Заболевание печени. Безопасность и эффективность препарата «Вирамун» не проверялись у пациентов со значимыми основными заболеваниями печени. Препарат ВИРАМУН противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по классификации Чайлд-Пью). Результаты фармакокинетических анализов показывают, что пациентам с нарушением функции печени умеренной степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) следует соблюдать осторожность при приеме невирапина. Пациенты с хроническим гепатитом В или С, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, находятся в зоне повышенного риска развития тяжелых и потенциально смертельных нежелательных реакций со стороны печени. Если пациент проходит сопутствующее противовирусное лечение гепатита В или С, ознакомьтесь с соответствующей информацией о принимаемых медицинских препаратах. У пациентов с уже имеющимся нарушением функции печени, в том числе с хроническим активным гепатитом, отклонения биохимических показателей функции печени наблюдаются чаще в ходе комбинированной антиретровирусной терапии и должны контролироваться в соответствии со стандартной практикой. Если у таких пациентов имеются признаки усугубления болезни печени, необходимо рассмотреть возможность прерывания или отмены лечения.
Другие предостережения.
Постконтактная профилактика. У субъектов, не зараженных ВИЧ, при приеме многократных доз препарата ВИРАМУН с целью проведения постконтактной профилактики (ПКП) отмечалась серьезная гепатотоксичность, в том числе печеночная недостаточность, требующая трансплантации (применение по незарегистрированному показанию). Применение препарата ВИРАМУН не оценивалось в рамках специального исследования ПКП, особенно с точки зрения продолжительности лечения, поэтому оно категорически не рекомендуется.
Комбинированная терапия невирапином не является методом лечения пациентов, инфицированных ВИЧ-1; у пациентов могут по-прежнему присутствовать заболевания, ассоциированные с прогрессирующей инфекцией ВИЧ-1, в том числе оппортунистические инфекции.
Хотя было доказано, что эффективное подавление вирусной активности антиретровирусными препаратами значительно снижает риск передачи заболевания половым путем, нельзя исключить остаточный риск. Следует принимать меры предосторожности в соответствии с национальными рекомендациями, чтобы избежать передачи заболевания.
Гормональные методы контрацепции, за исключением депо медроксипрогестерона ацетата (ДМПА), не должны использоваться в качестве единственного метода контрацепции у женщин, принимающих препарат ВИРАМУН, поскольку невирапин может снизить концентрацию этих лекарственных препаратов в плазме. По этой причине и с целью снизить риск передачи ВИЧ рекомендуются барьерные методы контрацепции (например, презерватив). Кроме того, при применении постменопаузальной гормональной терапии во время приема невирапина следует контролировать его терапевтический эффект.
Масса тела и метаболические параметры. Во время антиретровирусной терапии могут иметь место увеличение массы тела и повышение концентрации липидов и глюкозы в крови. Такие изменения, возможно, отчасти связаны с ослаблением контроля над заболеванием и стилем жизни. Имеются некоторые доказательства влияния лечения на концентрацию липидов, но веские доказательства взаимосвязи увеличения массы тела с каким-либо определенным лечением отсутствуют. Концентрацию липидов и глюкозы в крови необходимо контролировать в соответствии с утвержденным руководством по лечению ВИЧ. Нарушения липидного обмена следует лечить в соответствии с клинической практикой.
В клинических исследованиях препарат ВИРАМУН ассоциировался с повышением уровня холестерина ЛПВП и общим улучшением соотношения общий холестерин/ЛПВП-холестерин. Однако, учитывая отсутствие специальных исследований, клиническое влияние этих изменений неизвестно. Кроме того, не было доказано, что прием препарата ВИРАМУН является причиной изменения уровня глюкозы.
Остеонекроз. Хотя считается, что заболевание вызывается несколькими факторами (в том числе приемом кортикостероидов, потреблением алкоголя, тяжелой иммунодепрессией, повышением индекса массы тела), случаи остеонекроза отмечались в особенности у пациентов с прогрессирующей стадией ВИЧ и (или) при длительном применении комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ). Пациентам следует дать рекомендацию проконсультироваться с врачом в случае появления болей в суставах, скованности в суставах или затруднениях при движении.
Синдром иммунной реактивации у ВИЧ-инфицированных пациентов, страдающих тяжелой формой иммунодефицита на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ), может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомный или остаточный условно-патогенный возбудитель, что приведет к серьезным клиническим состояниям или усилению симптомов. Как правило, такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев после начала КАРТ. Подходящими примерами являются цитомегаловирусный ретинит, общие и (или) фокальные микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная микроорганизмами Pneumocystis jirovecii. Любые симптомы воспаления следует оценить и при необходимости начать лечение. Аутоиммунные заболевания (например, диффузный токсический зоб) также отмечались в контексте синдрома иммунной реактивации; однако время начала заболевания варьируется и заболевание может наступить через много месяцев после начала лечения.
Лактоза: Таблетки препарата ВИРАМУН содержат 636 мг лактозы в максимальной рекомендованной суточной дозе.
Данный лекарственный препарат не следует принимать пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы (например, галактоземия), дефицит лактазы Лаппа или нарушение всасывания глюкозы-галактозы.
Беременность и период грудного вскармливания
Женщины детородного возраста не должны использовать пероральные контрацептивы в качестве единственного метода контроля рождаемости, так как невирапин способен понижать концентрации этих лекарственных препаратов в плазме.
Беременность
Имеющиеся в настоящее время данные, полученные с участием беременных женщин, свидетельствуют об отсутствии врожденных пороков/дефектов развития или явлений фето/неонатальной токсичности у плода. При назначении невирапина беременным женщинам следует соблюдать осторожность и учитывать все потенциальные причины возникновения сыпи, также следует избегать совместного применения препаратов, которые могут усиливать токсичность невирапина. Так как гепатотоксичность наблюдается чаще у женщин с концентрацией CD4-лимфоцитов выше 250 клеток/мм3 с и определяемой концентрацией РНК ВИЧ-1 в плазме (50 и более копий/мл), эти условия должны приниматься во внимание при принятии решения о лечении. Имеется недостаточное количество данных для утверждения о том, что отсутствие повышенного риска токсичности, наблюдающееся у ранее лечившихся женщин, начинающих лечение невирапином, с неопределяемой вирусной нагрузкой (менее 50 копий/мл ВИЧ-1 в плазме) и количественными показателями CD4 выше 250 клеток/мм3 также применимо к беременным женщинам.
Грудное вскармливание
Невирапин быстро проникает через плаценту и обнаруживается в грудном молоке.
ВИЧ-инфицированным матерям рекомендуется воздерживаться от грудного вскармливания своих младенцев в целях предотвращения риска постнатальной передачи ВИЧ, а матерям, получающим невирапин, следует прекратить грудное вскармливание.
Данные о влиянии на фертильность у человека отсутствуют.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами
Дополнительные исследования в отношении способности управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились.
Однако пациентов следует проинформировать, что в ходе лечения препаратом ВИРАМУН у них могут возникать нежелательные реакции, такие как чувство усталости. Поэтому при управлении автомобилем или работе с механизмами рекомендуется соблюдать осторожность. В случае появления у пациентов утомляемости им следует избегать выполнения потенциально опасных операций, в том числе управления транспортными средствами или механизмами.
Передозировка
Симптомы: отёки, узловатая эритема, чувство усталости, лихорадка, головная боль, бессонница, тошнота, инфильтраты в легких, сыпь, головокружение, рвота, увеличение уровня трансаминаз и снижение массы тела.
Лечение: антидота для устранения передозировки не имеется.
Сообщалось о случаях передозировки ВИРАМУНА (прием от 800 до 6000 мг в день в течение до 15 дней). После отмены препарата все указанные явления прекратились.
Дети. Был зарегистрирован один случай значительной случайной передозировки у новорожденного. Введенная доза в 40 раз превышала рекомендованную дозу 2 мг/кг/сут. Наблюдались легкая изолированная нейтропения и гиперлактатемия, которые спонтанно исчезли в течение одной недели без каких-либо клинических осложнений. Через один год развитие ребенка осталось в пределах нормы.
Форма выпуска и упаковка
По 10 таблеток помещают в контурные ячейковые упаковки из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой.
По 6 контурных упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках вкладывают в пачку картонную
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 30ºС.
Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения
3 года
Не использовать после истечения срока годности!
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Производитель
Берингер Ингельхайм Эллас А.Е., Коропи, Греция