Состав
Одна таблетка содержит
активное вещество - карведилол 6,25 мг, 12,5 мг, 25 мг,
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, кросповидон, сахароза, кремния диоксид коллоидный безводный, повидон К-25, магния стеарат.
Таблетки 6,25 мг: жёлтый хинолиновый (Е104).
Таблетки 12,5 мг: жёлтый «Солнечный закат» (Е110).
Описание
Таблетки продолговатой формы, с плоской поверхностью, бледно- желтого цвета, с фаской, с риской на одной стороне и гравировкой стилизованной буквы Е и номера 341 на другой стороне, без или почти без запаха (для дозировки 6.25 мг).
Таблетки круглой формы, с плоской поверхностью, бледно-оранжевого цвета, допускаются вкрапления более темного цвета, с фаской, с риской на одной стороне и гравировкой стилизованной буквы Е и номера 342 на другой стороне, без или почти без запаха (для дозировки 12.5 мг).
Таблетки круглой формы, с плоской поверхностью, белого или почти белого цвета, с фаской, с риской на одной стороне и гравировкой стилизованной буквы Е и номера 343 на другой стороне, без или почти без запаха (для дозировки 25 мг).
Фармакотерапевтическая группа
Сердечно-сосудистая система. Бета-адреноблокаторы. Альфа- и бета-блокаторы. Карведилол.
Код АТХ С07АG02
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Карведилол быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Этот препарат подвергается интенсивному метаболизму при первом прохождении через печень, и его биодоступность при пероральном введении составляет приблизительно 25%. Максимальная концентрация в сыворотке крови достигается примерно через 1 час после приема внутрь. Одновременный прием пищи не влияет на биодоступность и максимальную концентрацию в плазме, но может удлинить время достижения максимальной концентрации в плазме. Карведилол обладает высокой липофильностью и на 98-99% связывается с белками плазмы крови. Кажущийся объем распределения составляет 2 л/кг. Карведилол подвергается интенсивному метаболизму в печени путем окисления и конъюгации, с образованием нескольких метаболитов, которые в основном выводятся с желчью. После приема внутрь метаболизм первого прохождения через печень составляет 60-75%. В исследованиях обнаружена кишечно-печеночная циркуляция карведилола. Действующее вещество метаболизируется преимущественно в печени, в основном путем конъюгации с глюкуронидом. Деметилирование и гидроксилирование фенольного кольца приводят к образованию трех активных метаболитов, обладающих способностью блокировать -рецепторы. Оксидативный метаболизм карведилола является стереоселективным. R-энантиомер преимущественно метаболизируется CYP2D6 и CYP1A2, а S-стереоизомер в большей степени метаболизируется CYP2C9 и в меньшей степени - CYP2D6. Другие изоферменты цитохромов CYP450, принимающие участие в метаболизме карведилола - CYP3A4, CYP2E1 и CYP2C19. Максимальная концентрация R-карведилола в плазме в 2 раза выше, чем концентрация S-карведилола. По результатам фармакокинетических исследований установлено, что цитохром CYP2D6 играют ведущую роль в метаболизации R- и S-карведилола. У медленных метаболизаторов CYP2D6 может наблюдаться повышение концентрации карведилола (прежде всего R-энантиомера) в плазме крови, что может привести к повышению альфа-блокирующей активности. Важность генотипа CYP2D6 в фармакокинетике R- и S-карведилола потверждается и результатами популяционных фармакокинетических исследований. Однако другие исследования не подтвердили это наблюдение. В заключение был сделан вывод, что клиническая роль генетического полиморфизма CYP2D6 ограничена.
Средний период полувыведения карведилола составляет примерно 6 часов, его клиренс из плазмы составляет примерно 500-700 мл/мин. Экскреция осуществляется в основном с желчью, а выделяется препарат через кишечник. Незначительная часть выделяется через почки в виде метаболитов.
Карведилол имеет линейные фармакокинетические параметры, т.е. его уровни в плазме пропорциональны введенной дозе.
Фармакокинетика у специальных групп пациентов
Пациенты с сопутствующим нарушением функции почек
При длительном приеме карведилола почечное кровообращение не ухудшалось, и скорость клубочковой фильтрации не изменялась.
AUC в плазме крови, период полувыведения и Cmax существенно не изменялись у пациентов с артериальной гипертензией и почечной недостаточностью. При почечной недостаточности выведение карведилола через почки снижается, но это оказывает лишь незначительное влияние на его фармакокинетические параметры.
Препарат не выводится из организма при диализе, возможно в связи с его сильным связыванием с белками плазмы, препятствующим прохождению через диализную мембрану.
Пациенты с нарушением функции печени
При тяжелом нарушении функции печени биодоступность карведилола значительно (до 80 %) повышается в связи с ослаблением метаболизма первого прохождения. Поэтому карведилол противопоказан у пациентов с нарушением функции печени. В фармакокинетическом исследовании с участием пациентов с циррозом было установлено, что экспозиция (AUC) карведилола при заболевании печени повышалась в 6,8 раз.
Пациенты пожилого возраста
У пациентов пожилого возраста с артериальной гипертензией фармакокинетика карведилола не зависит от возраста.
Сердечная недостаточность
В клиническом исследовании у пациентов с сердечной недостаточностью клиренс R- и S-карведилола был достоверно ниже, чем значения ранее определенные у здоровых людей. Эти результаты позволяют предполагать, что сердечная недостаточность в значительной мере влияет на фармакокинетику R- и S-карведилола.
Пациенты с сахарным диабетом
β-адреноблокаторы повышают резистентность к инсулину и могут маскировать симптомы гипогликемии. В то же время, было установлено, что β-адреноблокаторы с сосудорасширяющим эффектом (карведилол) – оказывают более благоприятный эффект на уровень глюкозы в крови и профиль липидов. Было показано, что карведилол в некоторой степени повышает чувствительность к инсулину и тормозит некоторые проявления метаболического синдрома.
Дети и подростки в возрасте до 18 лет
Фармакокинетические данные, полученные при исследовании пациентов до 18-летнего возраста, указывают, что у детей клиренс в пересчете на массу тела значительно выше, чем у взрослых.
Фармакодинамика
Карведилол - препарат третьего поколения, неселективный блокатор адренергических рецепторов (1-, 1 и 2-рецепторов). Вазодилатация обусловлена, прежде всего, антагонизмом 1-рецепторов. Карведилол способен защищать органы, обладает сильным антиоксидантным действием и нейтрализует свободные радикалы.
Благодаря своей β-блокирующей активности, карведилол угнетает систему ренин-ангиотензин-альдостерон, снижая высвобождение ренина, в связи с чем при его применении редко возникает задержка жидкости.
Карведилол лишен внутренней симпатомиметической активности; подобно пропранололу, он имеет мембраностабилизирующие свойства.
Карведилол является рацемической смесью двух стереоизомеров. Его R (+) и S (-) энантиомеры обладают одинаковыми 1-блокирующими и антиоксидантными свойствами. Карведилол неизбирательно подавляет 1 и 2-рецепторы, что является свойством его S (-) энантиомера.
Карведилол является хорошим антиоксидантом. В клинических исследованиях с определением разных маркеров показано, что у пациентов, принимающих карведилол, снижается окислительный стресс. Он является акцептором свободных радикалов кислорода и подавляет пролиферацию гладкомышечных клеток в стенках сосудов.
Избирательная блокада 1-рецепторов карведилолом снижает периферическое сосудистое сопротивление. Карведилол ослабляет гипертензивную реакцию на агонист 1-рецепторов фенилэфрин, но не влияет на гипертензивный эффект ангиотензина II.
Карведилол не влияет на липидный профиль. Он не изменяет отношение липопротеинов высокой и низкой плотности (ЛПВП/ЛПНП).
Артериальная гипертензия
При артериальной гипертензии применение карведилола снижает артериальное давление путем сочетания блокады -рецепторов и расширения сосудов, связанного с блокадой 1-рецепторов. Его антигипертензивный эффект не связан с повышением общего периферического сопротивления, характерного для действия чистых -блокаторов. При его применении слегка снижается частота сердечных сокращений. У пациентов с артериальной гипертонией не изменяются почечный кровоток и функция почек. Карведилол не влияет на ударный объем и снижает общее периферическое сосудистое сопротивление. Он не ухудшает перфузию отдельных органов и кровоток в артериях, снабжающих органы, в том числе артериях почек, скелетных мышц, предплечий, ног, кожи и головного мозга, а также в сонных артериях. Карведилол реже вызывает похолодание конечностей и повышенную утомляемость при физической нагрузке, характерные для β-блокаторов, не обладающих сосудорасширяющим действием. Длительные эффекты карведилола при гипертензии подтверждены в нескольких клинических испытаниях оригинального препарата. Его антигипертензивный эффект развивается быстро, достигает максимума в течение 2-3 часов и длится 24 часа. При длительном приеме препарата максимальный эффект может развиться за 3-4 недели.
Почечная гипертония
Карведилол может успешно применяться для лечения почечной гипертензии, включая пациентов с хронической почечной недостаточностью, пациентов на гемодиализе или после трансплантации почки. Как в дни гемодиализа, так и в промежутках между гемодиализом, карведилол постепенно снижает артериальное давление причем его эффект схож с таковым, наблюдаемым у лиц с нормальной функцией почек.
На основании сравнительных исследований, проведенных с участием пациентов на гемодиализе, был сделан вывод, что карведилол более эффективен и лучше переносится, чем блокаторы кальциевых каналов.
Заболевания коронарных артерий
У пациентов с поражением коронарных артерий карведилол имеет противоишемическое и антиангинальное действие, что может проявиться при длительном приеме. В острых исследованиях гемодинамики карведилол значительно снижал потребление кислорода миокардом и гиперактивность симпатической нервной системы. Карведилол снижал преднагрузку желудочков (давление в легочной артерии, давление заклинивания легочных капилляров), а также постнагрузку (общее периферическое сопротивление).
Хроническая сердечная недостаточность
При хронической сердечной недостаточности карведилол значительно снижал смертность от различных причин и частоту госпитализаций по жалобам на сердечно-сосудистые нарушения Карведилол эффективен и хорошо переносится пациентами с тяжелой хронической сердечной недостаточностью. Карведилол увеличивает фракцию выброса и ослабляет симптомы хронической сердечной недостаточности ишемического или не ишемического происхождения. Эффект карведилола зависит от дозы. При применении карведилола как компонента стандартной терапии значительно снижало смертность по сравнению с группой, получавшей метопролол.
Почечная недостаточность
Карведилол снижает заболеваемость и смертность пациентов с дилатационной кардиомиопатией, находящихся на гемодиализе. Показано, что у пациентов с нарушением функции почек умеренной и средней степени тяжести и с нарушением функции левого желудочка, как имеющих, так и не имеющих симптомы сердечной недостаточности, карведилол понижает смертность и частоты событий, связанных с сердечной недостаточностью.
Нарушение функции левого желудочка после острого инфаркта миокарда
Карведилол достоверно понизил смертность по любым причинам, смертность по любым причинам + частоту развития не смертельного инфаркта миокарда, смертность по сердечно-сосудистым причинам, а также госпитализацию по поводу не смертельного инфаркта миокарда.
Показания к применению
- артериальная гипертензия в качестве монотерапии или в составе комбинированной терапии
- клинически выраженная хроническая сердечная недостаточность (NYHA II-IV) в составе комбинированной терапии: для лечения стабильной легкой, умеренной или тяжелой хронической сердечной недостаточности независимо от ее ишемического или не ишемического происхождения, в сочетании со стандартным лечением хронической сердечной недостаточности (ингибиторы АПФ, диуретики, с или без сердечных гликозидов) у пациентов с отсутствием противопоказаний. Комбинация с препаратами для стандартного лечения сердечной недостаточности замедляет прогрессирование заболевания и, таким образом, понижает как заболеваемость (снижает госпитализацию, связанную с сердечно-сосудистыми заболеваниями, и улучшает качество жизни пациента), так и смертность
- ишемическая болезнь сердца (длительное лечение хронической стабильной стенокардии)
- дисфункция левого желудочка после острого инфаркта миокарда: для лечения пациентов, перенесших инфаркт миокарда, сопровождающийся нарушением функции левого желудочка (фракция выброса левого желудочка < 40% или индекс движения стенки желудочка ≤ 1,3) в комбинации с ингибиторами АПФ или другими лекарственными средствами.
Способ применения и дозы
Препарат применяется строго по назначению врача!
Таблетки следует принимать, не разжевывая, и запивать большим количеством воды. Пациентам с хронической сердечной недостаточностью таблетки следует принимать с пищей. Лечение карведилолом требует длительного времени.
Артериальная гипертензия: рекомендуемая начальная доза - 12,5 мг один раз в сутки в течение первых 2 дней. Если эта доза хорошо переносится пациентом, ее можно повысить. Поддерживающая доза: 25 мг один раз в сутки. Для большинства пациентов эта доза достаточна. При недостаточном эффекте, но не ранее 14 дня лечения, дозу можно увеличить до максимальной – 50 мг один раз в сутки (или 25 мг два раза в сутки).
Ишемическая болезнь сердца (длительное лечение хронической стабильной стенокардии)
рекомендуемая начальная доза - 12,5 мг два раза в сутки в течение первых двух дней. Поддерживающая доза - по 25 мг два раза в сутки. При необходимости, дозу увеличивают с 14-дневными интервалами до максимальной суточной дозы 100 мг два раза в сутки.
Клинически выраженная хроническая сердечная недостаточность (NYHA II-IV):
Начало терапии Таллитоном, а также подбор и увеличение дозы, должны происходить под тщательным наблюдением кардиолога в лечебном учреждении.
Подбор дозы Таллитона возможен только в клинически стабильном состоянии пациента. Доза всегда устанавливается для каждого пациента индивидуально.
Дозы дигоксина, диуретиков и ингибиторов АПФ следует стабилизировать до начала приема Таллитона.
Рекомендуемая начальная доза - 3,125 мг два раза в сутки в течение 14 дней (или 1/2 таблетки 6,25 мг утром и вечером). При хорошей переносимости и клинической необходимости дозу увеличивают с интервалами не менее двух недель до 6,25 мг два раза в сутки, затем до 12,5 мг два раза в сутки, потом до 25 мг два раза в сутки. Дозу следует повышать до максимального уровня, переносимого пациентом. Пациенты должны получать максимальную переносимую ими поддерживающую дозу.
Максимальная рекомендуемая доза:
- 25 мг два раза в сутки для всех пациентов с тяжелой хронической сердечной недостаточностью и для пациентов с легкой и умеренной степенью хронической сердечной недостаточности с массой тела менее 85 кг.
- 50 мг два раза в сутки для пациентов с легкой и умеренной хронической сердечной недостаточностью и массой тела более 85 кг.
Перед каждым повышением дозы пациентов следует обследовать для выявления симптомов нарастания сердечной недостаточности и признаков вазодилатации (гипотензия, головокружение).
Может произойти преходящее нарастание симптомов сердечной недостаточности или задержки жидкости. В таких случаях рекомендуется повысить дозу диуретиков. В некоторых случаях может возникнуть необходимость в снижении дозы Таллитона или временном прекращении его приема.
При необходимости прекращения приема препарата более чем на одну неделю прием следует возобновить с низшей рекомендованной дозы 2 раза в сутки, а затем уточнять дозу в соответствии с указанным выше порядком титрования доз. При необходимости прекращения приема препарата на срок более 2-х недель его прием следует возобновлять с низшей рекомендованной начальной дозы, т.е. по 3,125 мг Таллитона 2 раза в сутки, а затем уточнять дозу в соответствии с указанным выше порядком титрования доз.
При возможном развитии симптомов вазодилатации (гипотензия, теплые конечности) прежде всего, следует понизить дозу диуретика. Если эти симптомы сохраняются, а пациент принимает и ингибиторы АПФ, следует понизить дозу иАПФ. При необходимости, после этого можно понизить дозу Таллитона.
В этих случаях нельзя повышать дозы Таллитона, пока не стабилизируются симптомы ухудшения сердечной недостаточности или вазодилатации.
Дисфункция левого желудочка после инфаркта миокарда
Необходим индивидуальный подбор постоянной дозы Таллитона под строгим наблюдением врача. Препарат назначают в стационаре или амбулаторно, при стабильности показателей гемодинамики и отсутствии задержки жидкости.
Гемодинамически стабильным пациентам следует сначала назначить иАПФ, по крайней мере, в течение 48 часов. На протяжении последних 24 часов лечения доза иАПФ должна быть стабильной. После этого можно начать терапию карведилолом на 3й - 21й день после инфаркта миокарда.
Рекомендуемая начальная доза у пациентов, перенесших инфаркт миокарда с нарушением функции левого желудочка – 6,25 мг в 2 раза в сутки. В течение трех часов после приема первой дозы препарата проводят наблюдение за состоянием пациента.
Если пациент хорошо переносит первую дозу Таллитона (частота пульса более 50/мин, систолическое артериальное давление > 80 мм рт.ст. без клинических признаков непереносимости), то дозу можно вновь повысить до 6.25 мг два раза в сутки в течение 3-10 дней.
Если пациент не переносит начальную дозу 6.25 мг два раза в сутки (в особенности брадикардия (˂ 50/мин), систолическое артериальное давление ˂ 80 мм рт.ст. или задержка жидкости), то дозу следует понизить до 3.125 мг два раза в сутки в течение 3-10 дней. Если же пациент хорошо переносит лечение, то через 3-10 дней дозу вновь можно повысить до 6.25 мг два раза в день.
Дальнейшее повышение дозы: если пациент хорошо переносит дозу 6,25 мг в сутки, то через каждые 3-10 дней дозу можно повысить до 12.5 мг два раза в сутки и до 25 мг два раза в сутки. Дозу следует повышать до максимальной дозы, переносимой пациентом.
Отмену препарата, особенно при хронической стенокардии, следует проводить постепенно уменьшая дозу. Также как и при применении других бета-адреноблокаторов, нельзя внезапно прекращать лечение карведилолом, отмена препарата должна проводиться постепенно, с еженедельным однократным понижением дозы.
Пожилые пациенты
Пожилым пациентам назначают обычные дозы, рекомендуемые для взрослых.
Пациенты с нарушением функции почек
У пациентов с умеренной или тяжелой степенью тяжести почечной недостаточностью, необходимости в подборе дозы нет.
Пациенты с нарушением функции печени
Таллитон противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениям функции печени. При умеренном нарушении функции печени умеренной или средней степени тяжести может возникнуть необходимость в снижении дозы препарата.
Побочные действия
Инфекционные и паразитарные заболевания
часто: бронхит, пневмония, инфекция верхних дыхательных путей, инфекция мочевыводящих путей
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
- часто: анемия
- редко: тромбоцитопения
- очень редко: лейкопения
Нарушения со стороны иммунной системы
очень редко: реакции повышенной чувствительности (аллергические реакции)
Нарушения со стороны метаболизма и питания
часто: увеличение массы тела, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гипогликемия и ухудшение контроля уровня глюкозы крови у пациентов с сахарным диабетом
Нарушения психики
часто: депрессия, подавленное настроение
нечасто: нарушения сна
Нарушения со стороны нервной системы
очень часто: головокружение и головная боль
часто: обморок, предобморочное состояние
нечасто: парестезия
Нарушения со стороны органа зрения
часто: нарушения зрения, пониженное слезоотделение (сухость глаз), раздражение глаз
Нарушения со стороны сердца
очень часто: сердечная недостаточность
часто: брадикардия, гиперволемия, перегрузка жидкостью
нечасто: предсердно-желудочковая блокада и стенокардия
Нарушения со стороны сосудов
очень часто: понижение артериального давления
часто: ортостатическая гипотензия, нарушения периферического кровообращения (холодные конечности, заболевания периферических сосудов, ухудшение перемежающейся хромоты и феномен Рейно), гипертензия
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
часто: одышка, отек легких, астма
редко: заложенность носа
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
часто: тошнота, рвота, диарея, диспепсия, боль в животе
нечасто: запор
редко: сухость во рту
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
очень редко: повышение аминотрансфераз АСТ и АЛТ и повышение гамма-глутамил-трансферазы
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
нечасто: кожные реакции (например, аллергическая экзантема, дерматит, крапивница, зуд, реакции, напоминающие плоский лишай, псориазоподные изменения кожи, некролиз
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:
часто: боль в конечностях
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
часто: острая почечная недостаточность и нарушение функции почек у пациентов с диффузными сосудистыми заболеваниями и/или нарушением функции почек
редко: нарушения мочеиспускания
Нарушения со стороны репродуктивных органов и молочной железы
нечасто: нарушение эректильной функции
Общие расстройства и нарушения в месте введения
очень часто: астения (включая утомляемость)
часто: отеки
Описание избранных побочных реакций
Частота побочных эффектов не зависела от применяемой дозы, за исключением головокружения, нарушения зрения и брадикардии.
Головокружение, обмороки, головная боль и астения обычно слабо выражены и чаще всего наблюдаются в начале курса лечения.
У пациентов с застойной сердечной недостаточностью ухудшение сердечной недостаточности и задержка жидкости могут развиться во время подборки дозы карведилола.
Сердечная недостаточность является частой побочной реакцией у пациентов, получавших как плацебо, так и карведилол.
Преходящее ухудшение функции почек наблюдалось на фоне терапии препаратом у пациентов с хронической сердечной недостаточностью с низким артериальным давлением, ишемической болезнью сердца и/или имеющимся нарушением функции почек.
Пострегистрационный период
В пострегистрационном периоде поступали сообщения о побочных реакциях, приведенных ниже. Так как эти сообщения не всегда содержали информацию о размере популяции, частоту или причинную связь не всегда удавалось установить.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания:
- как и в случае применения других β-адреноблокаторов, сообщалось о манифестации латентно текущего сахарного диабета или об усиление его симптоматики на фоне терапии карведилолом
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
- алопеция
- тяжелые реакции со стороны кожи (синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, многоформная эритема)
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:
- наблюдалось несколько случаев недержания мочи у женщин, которое проходило после отмены препарата.
Сообщения о предполагаемых побочных реакциях
Предоставление данных о предполагаемых побочных реакциях препарата является очень важным моментом, позволяющим осуществлять непрерывный мониторинг соотношения риск/польза лекарственного средства. Медицинским работникам следует предоставлять информацию о любых предполагаемых неблагоприятных реакциях по указанным в конце инструкции контактам, а также через национальную систему сбора информации.
Противопоказания
- повышенная чувствительность к действующему или любому из вспомогательных ингредиентов препарата
- хронические обструктивные заболевания дыхательных путей
- клинически значимое нарушение функции печени
- бронхоспазм или бронхиальная астма в анамнезе (как и при применении других β-адреноблокаторов)
- нарушения проводимости (синдром слабости синусного узла, синоатриальная блокада, атриовентрикулярная блокада 2-й и 3-й степени), за исключением пациентов с искусственным водителем ритма
- выраженная брадикардия (частота сердечных сокращений менее 50 ударов в минуту)
- кардиогенный шок
- метаболический ацидоз
- феохромоцитома (за исключением состояния, стабилизированного
назначением -адреноблокаторов)
- нестабильная декомпенсированная сердечная недостаточность, требующая внутривенного введения положительных инотропных средств и/или диуретиков; легочное сердце
- одновременное внутривенное введение блокаторов кальциевых каналов типа верапамила и дилтиазема
- беременность и период лактации
- детский и подростковый возраст до 18 лет (в связи с недостаточностью
данных о его безопасности и эффективности)
Лекарственные взаимодействия
Фармакокинетические взаимодействия
Эффект карведилола на фармакокинетику других лекарственных средств
Карведилол является субстратом и в то же время ингибитором Р-гликопротеина. Таким образом, биодоступность лекарственных средств, транспортируемых с помощью Р-гликопротеина, может повыситься при комбинации с карведилолом. Кроме того, индукторы или ингибиторы Р-гликопротеина могут изменять биодоступность карведилола.
Дигоксин: как у здоровых людей, так и у пациентов с сердечной недостаточностью концентрация дигоксина в плазме может увеличиваться на 20% при комбинировании дигоксина с карведилолом. Намного более выраженный эффект наблюдался у мужчин по сравнению с женщинами. Постоянный контроль уровня дигоксина рекомендуется в начале лечения, при подъеме доз и отмене Таллитона.
Циклоспорин: было проведено два исследования у пациентов после трансплантации почки или сердца, получавших циклоспорин. После начала лечения Таллитоном наблюдалось повышение концентрации циклоспорина в плазме примерно на 10-20%. Примерно у 30% пациентов доза циклоспорина была снижена для поддержания его концентрации в терапевтическом диапазоне. У других пациентов не было необходимости понижения дозы. В среднем, дозу циклоспорина необходимо было снизить примерно на 20%. В связи с выраженной индивидуальной вариабельностью необходимости уточнения дозы следует тщательно следить за концентрацией циклоспорина после начала применения карведилола и при необходимости уточнять дозу циклоспорина. При внутривенном применении циклоспорина взаимодействия с карведилолом не ожидается.
Эффект других лекарственных средств на фармакокинетику карведилола
Как ингибиторы, так и индукторы цитохромов CYP2D6 и CYP2C9 могут стереоспецифически модифицировать системный и пресистемный метаболизм карведилола, приводя к повышению или понижению концентрации R- и S-карведилола в плазме крови. Некоторые примеры, наблюдаемые у пациентов или у здоровых лиц, приведены ниже, хотя этот перечень нельзя считать исчерпывающим.
Рифампицин: в исследовании, проведенном на 12 здоровых людей, рифампицин снижал уровень карведилола в плазме примерно на 60%, вероятно, вследствие индукции Р-гликопротеина, что привело к уменьшению всасывания карведилола в кишечнике и к ухудшению его антигипертензивного эффекта при физической нагрузке. Эффективность блокады β-адренорецепторов требует тщательного наблюдения у пациентов, принимающих карведилол совместно с рифампицином.
Амиодарон: было показано, что амиодарон и дезэтил-амиодарон ингибируют окисление R и Sкарведилола. Минимальная концентрация R и Sкарведилола повышалась в 2,2 раза у пациентов с сердечной недостаточностью, получавших карведилол совместно с амиодароном, по сравнению с пациентами, получавшими карведилол в качестве монотерапии. Такой эффект амиодарона на Sкарведилол, вероятно, связан с его метаболитом дезэтил-амиодароном, который является сильным ингибитором цитохрома CYP2С9. Таким образом, возможно увеличение риска повышенной бета-адренергической блокады, обусловленной повышением концентрации Sкарведилола в плазме крови.
Флуоксетин и пароксетин: в исследовании, проведенном у 10 пациентах с сердечной недостаточностью, комбинированное применение карведилола с флуоксетином (ингибитором CYP2D6) вызвало стереоспецифическую ингибицию метаболизма карведилола с 77 % повышением уровня значения AUC энантиомера R (+) и статистически незначимым, 35 % повышением концентрации энантиомера S (-) в сравнении с группой плацебо. В то же время, не было выявлено различий между группами с точки зрения побочных эффектов, артериального давления и частоты сердечных сокращений.
Влияние однократной пероральной дозы пароксетина, который является сильным ингибитором цитохрома CYP2D6, на фармакокинетику карведилола изучалось с участием 12 добровольцев. Несмотря на значительное повышение AUC R- и Sкарведилола, у здоровых людей не наблюдалось никаких клинических эффектов.
Фармакодинамические взаимодействия
Инсулин и пероральные антидиабетические препараты: β-адреноблокаторы могут усиливать гипогликемический эффект инсулина или пероральных противодиабетических средств. Карведилол может ослаблять или маскировать признаки гипогликемии (особенно тахикардию). В связи с этим рекомендуется регулярный контроль уровня глюкозы крови у пациентов, принимающих инсулин или пероральные противодиабетические препараты.
Средства, понижающие уровень катехоламинов: пациенты, принимающие β-адреноблокаторы и средства, снижающие уровень катехоламинов (например, резерпин или ингибиторы моноаминоксидазы), нуждаются в тщательном наблюдении, так как у них может возникнуть артериальная гипотензия и/или выраженная брадикардия.
Дигоксин: одновременное применение карведилола с сердечными гликозидами может замедлять предсердно-желудочковую проводимость.
Блокаторы кальциевых каналов не дигидропиридинового типа (верапамил, дилтиазем) и другие противоаритмические препараты (амиодарон): при одновременном применении с карведилолом возможно повышение риска нарушения предсердно-желудочковой проводимости. Внутривенное введение блокаторов кальциевых каналов типа верапамила и дилтиазема на фоне терапии карведилолом противопоказано.
При совместном применении карведилола и дилтиазема зарегистрированы отдельные случаи нарушения сердечной проведимости (редко сопровождающиеся гемодинамическими нарушениями). Поэтому, как и в случае применения других β-блокаторов, во время применения карведилола вместе с пероральными блокаторами кальциевых каналов не дигидропиридинового типа (верапамилом или дилтиаземом), амиодароном или другими антиаритмическими лекарственными средствами следует следить за артериальным давлением, частотой сердечного ритма и ЭКГ. Противопоказано внутривенное введение этих препаратов одновременно с карведилолом.
Клонидин: при одновременном применении β-адреноблокаторов с клонидином последний может потенцировать их антигипертензивный и брадикардический эффекты. При необходимости прекращения применения β-адреноблокатора и клонидина следует сначала постепенно отменить β-адреноблокатор. Через несколько дней после этого можно отменить клонидин путем постепенного снижения дозы.
Антигипертензивные средства: как и другие препараты, обладающие β-блокирующей активностью, Таллитон может потенцировать эффекты других сопутствующих лекарственных средств, обладающих либо антигипертензивным эффектом (например, антагонистов -1 рецепторов), либо имеющих гипотензию в профиле нежелательных эффектов.
Анестетики: во время наркоза следует мониторировать физиологические функции организма, из-за возможности синергизма отрицательных инотропных эффектов карведилола и средств, применяемых для общей анестезии.
Нестероидные противовоспалительные средства: комбинирование таких средств с β-адреноблокаторами может привести к повышению артериального давления и ухудшить его регуляцию.
Бронходилататоры типа бета-агонистов: не-кардиоселективные β-адреноблокаторы противодействуют эффекту бронхорасширяющему эффекту бронходилататоров типа β-агонистов, поэтому необходимо тщательное наблюдение за такими пациентами.
Особые указания
Хроническая сердечная недостаточность: У пациентов с хронической сердечной недостаточностью в период подбора дозы Таллитона возможно нарастание симптомов сердечной недостаточности или задержка жидкости. При возникновении таких симптомов следует увеличить дозу диуретиков, а дозу Таллитона не следует повышать до стабилизации клинического состояния пациента. В некоторых случаях может возникнуть необходимость снижения дозы или временного прекращения приема Таллитона. Это не препятствуют дальнейшему правильному подбору дозы.
У пациентов с артериальной гипертензией, принимающих препараты наперстянки для лечения хронической сердечной недостаточности, Таллитон можно применять с осторожностью, так как и наперстянка, и Таллитон могут замедлять предсердно-желудочковое проведение.
Нарушение функции левого желудочка после острого инфаркта миокарда: Перед началом терапии карведилолом пациент должен быть гемодинамически стабильным и получать ингибитор АПФ по меньшей мере в течение 48 часов, а в последние 24 часа доза иАПФ должна стабилизироваться.
Сахарный диабет: Как и другие -адреноблокаторы, карведилол в некоторых случаях может ухудшить гликемический контроль или маскировать симптомы острой гипогликемии у больных сахарным диабетом. В соответствии с этим у больных сахарным диабетом в начале лечения Таллитоном и при повышении дозы требуется особое внимание и более частое измерение содержания глюкозы в крови. Как и при применении других β-адреноблокаторов, на фоне лечения Таллитоном латентный диабет может стать клинически выраженным или может ухудшиться течение уже существующего клинически выраженного диабета.
Функция почек при застойной сердечной недостаточности: На фоне терапии Таллитоном возможно обратимое снижение функции почек при хронической сердечной недостаточности с низким артериальным давлением (систолическое артериальное давление ниже 100 мм рт.ст.), ишемической болезнью сердца, диффузным поражением сосудов и/или ранее существовавшим нарушением функции почек. У этих пациентов, имеющих вышеприведенные факторы риска, следует следить за функцией почек во время повышения дозы Таллитона. Если отмечается угнетение функции почек, то доза Таллитона должна быть снижена или лечение должно быть прекращено.
Контактные линзы: Пациентов, использующих контактные линзы, следует предупредить, о том, что при применении Таллитона уменьшается продукция слезной жидкости.
Периферические сосудистые заболевания: необходима осторожность при назначении препарата больным с поражением периферических артерий, так как чистые бета-блокаторы могут провоцировать или усиливать симптомы артериальной недостаточности. Карведилол также имеет и альфа-блокирующие свойства, которые могут противодействовать этому эффекту.
Синдром Рейно: При наличии расстройств периферического кровообращения (например, феномена Рейно) Таллитон следует применять с осторожностью из-за возможности усиления симптомов.
Тиреотоксикоз: Как и другие -адреноблокаторы, Таллитон может маскировать симптомы тиреотоксикоза.
Брадикардия: Дозу препарата необходимо снизить, если у больного отмечается брадикардия (частота сердечных сокращений менее 55 ударов в минуту).
Гиперчувствительность: -адреноблокаторы следует назначать с осторожностью у пациентов с гиперчувствительностью в анамнезе или принимающих на десенсибилизирующую терапию, так как -адреноблокаторы могут повысить чувствительность к аллергенам и усилить анафилактические реакции.
Тяжелые реакции со стороны кожи: В очень редких случаях на фоне терапии карведилолом сообщалось о развитии тяжелых реакций со стороны кожи, таких как токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) и синдром Стивена-Джонсона (ССД). Таллитон следует навсегда отменить у пациентов с тяжелыми реакциями со стороны кожи, вероятно связанными с приемом препарата.
Псориаз: Применение карведилола у пациентов с псориазом или с семейным анамнезом требует оценки соотношения риска и пользы, так как карведилол может усилить заболевание.
Феохромоцитома: Применение любых -адреноблокаторов у пациентов с установленной феохромоцитомой не следует начинать до соответствующей терапевтической блокады -адренорецепторов. Опыт применения карведилола, имеющего как - так и -блокирующие свойства, при феохромоцитоме отсутствует, в связи с чем при подозрении на феохромоцитому его можно применять только с осторожностью.
Стенокардия Принцметалла: У пациентов со стенокардией Принцметалла неизбирательные -адреноблокаторы могут вызывать боль в груди. Хотя 1-адреноблокирующий эффект может предупреждать это действие, опыт применения Таллитона при этой форме стенокардии ограничен, поэтому препарат следует назначать с осторожностью.
Хронические обструктивные заболевания легких: Применение карведилола у пациентов с хроническими обструктивными заболеваниями легких (в том числе бронхоспастическим синдромом), не принимающих пероральные или ингаляционные противоастматические препараты, требует оценки соотношения риска и пользы. У пациентов, предрасположенных к бронхоспазму, может развиться респираторный дистресс-синдром в результате повышения сопротивления дыхательных путей. В начале приема и при повышении дозы карведилола требуется особое наблюдение за состоянием таких пациентов, а при развитии бронхоспазма дозу карведилола следует снизить.
Взаимодействие с другими препаратами
Известен целый ряд важных фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий карведилола с другими препаратами (дигоксином, циклоспорином, рифампицином, средствами для центральной анестезии, антиаритмическими препаратами.
При необходимости прекращения комбинированной терапии Таллитоном и клонидином следует сначала постепенно прекратить прием Таллитона, а через несколько дней прекратить введение клонидина.
Блокаторы кальциевых каналов: внутривенное введение блокаторов кальциевых каналов типа верапамила и дилтиазема на фоне терапии карведилолом противопоказано.
Совместное применение пероральных блокаторов кальциевых каналов типа верапамила или дилтиазема, а также других антиаритмических средств, требует тщательного наблюдения за ЭКГ и артериальным давлением.
Анестезия: при хирургических вмешательствах под общей анестезией следует проявлять осторожность из-за возможности синергизма отрицательных инотропных эффектов карведилола и средств, применяемых для общей анестезии.
Клонидин: при необходимости прекращения комбинированной терапии карведилолом и клонидином следует сначала постепенно прекратить прием карведилола, а через несколько дней прекратить введение клонидина.
Отмена препарата
Отмену препарата, особенно у пациентов с ишемической болезнью сердца, следует проводить постепенно уменьшая дозу (в течение 1-2х недель) с целью предотвращения эффекта отдачи.
Вспомогательные вещества с известным эффектом
Сахароза: Каждая таблетка Таллитона содержит 12,5 мг сахарозы. Это необходимо учитывать при применении препарата у больных сахарным диабетом. Этот препарат нельзя назначать при наследственной непереносимости фруктозы, нарушении усвоения глюкозы/галактозы или при дефиците сахаразы/изомальтазы.
Лактоза: Каждая таблетка Таллитона содержит 50 мг лактозы. Этот препарат нельзя назначать пациентам с редкими наследственными нарушениями толерантности к галактозе, наследственным дефицитом лактазы саами или синдромом невсасывания глюкозы-галактозы.
Другие вещества: Каждая таблетка Таллитона 12.5 мг содержат краситель Сансет желтый (Е 110), который может вызывать аллергические реакции.
Беременность и период грудного вскармливания
Отсутствуют достаточные данные о применении карведилола в период беременности. Потенциальный риск у человека неизвестен. Карведилол нельзя принимать во время беременности, за исключением случаев явной необходимости, когда ожидаемая польза оправдывает возможный риск.
Бета-блокаторы снижают плацентарный кровоток, что может привести к внутриутробной смерти плода, выкидышу или преждевременным родам. Новорожденные в послеродовом периоде могут иметь повышенный риск развития сердечно-легочных осложнений.
Нет сведений о выделении карведилола в грудное молоко. Другие бета-блокаторы, в особенности липофильные молекулы, выделяются в грудное молоко человека, но в различной степени. Поэтому грудное вскармливание во время приема карведилола не рекомендуется.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Не проводилось исследований эффекта карведилола на способность управления транспортными средствами и потенциально опасными механизмами. В связи с различиями в индивидуальных реакциях на Таллитон (головокружение, усталость) может ухудшаться способность управления транспортными средствами и работы с механизмами, а также деятельности, требующей чувства равновесия. Эти симптомы особенно часто возникают в начале курса лечения или при изменении дозы, а также в связи с употреблением алкоголя.
Передозировка
Симптомы: выраженная артериальная гипотензия, брадикардия, с последующей сердечной недостаточностью, кардиогенным шоком, асистолией, возможны нарушения дыхания, бронхоспазм, рвота, нарушение сознания и генерализованные судорожные припадки.
Лечение: Помимо мероприятий общего характера, необходимо проводить мониторинг основных физиологических параметров и проводить поддерживующую терапию, при необходимости - в отделении интенсивной терапии. Можно использовать следующие мероприятия: больной должен находиться в положении лежа на спине с приподнятым ногами. При выраженной брадикардии: атропин по 0,5-2 мг внутривенно. Для поддержания сердечно-сосудистой деятельности: глюкагон по 1-10 мг внутривенно струйно, затем по 2-5 мг в час в виде медленной инфузии. Симпатомиметики (добутамин, изопреналин, орципреналин или адреналин) в различных дозах, в зависимости от массы тела и терапевтической эффективности. При необходимости введения препаратов с положительным инотропным действием, назначают ингибиторы фосфодиэстеразы, например, милринон. Устойчивая к терапии брадикардия требует установки искусственного водителя ритма.
При выраженной артериальной гипотензии: назначают норадреналин в условиях непрерывного мониторинга показателей кровообращения. Устойчивая к терапии брадикардия требует установки искусственного водителя ритма. При доминировании периферической вазодилатации (снижение артериального давления при теплых конечностях) необходимо применять норадреналин с постоянным мониторированием параметров кровообращения. Для купирования бронхоспазма назначают 2-симпатомиметики (в виде аэрозоля или внутривенно) или аминофиллин внутривенно. При развитии судорог рекомендуется медленное введение диазепама или клоназепама. При тяжелой интоксикации, когда доминируют симптомы шока, лечение антидотами следует продолжать до стабилизации состояния пациента с учетом периода полувыведения карведилола (6 часов).
Форма выпуска и упаковка
По 7 (для дозировки 6,25 мг) и 14 (для дозировок 12,5 мг и 25 мг) таблеток в контурной ячейковой упаковке из комбинированной пленки «соld» (полиамид / алюминиевая фольга / ПВХ) / алюминиевая фольга).
По 1 или 2 контурных ячейковых упаковок (для дозировок 12,5 мг и 25 мг) и по 2 или 4 контурных ячейковых упаковок (для дозировки 6,25 мг) вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках в картонной упаковке.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения
5 лет
Не применять по истечении срока годности.
Условия отпуска из аптек
По рецепту
1106 Будапешт, ул. Керестури, 30-38 Венгрия
Телефон: (36-1) 803-5555, факс: (36-1) 803-5529
Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей, претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей; ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства
Представительство в РК ЗАО «Фармацевтический завод ЭГИС»
050060, г. Алматы, ул. Жарокова 286 Г
тел: + 7 (727) 247 63 34, + 7 (727) 247 63 33, факс: + 7 (727) 247 61 41,
e-mail: egis@egis.kz