Качественный и количественный состав
Одна таблетка 10мг содержит
активное вещество - ривароксабана 10 мг,
вспомогательные вещества: маннитол (Parteck Delta M)
Полный перечень вспомогательных веществ см. в разделе «Фармацевтические свойства»
Одна таблетка 15мг содержит
активное вещество - ривароксабана 15 мг,
вспомогательные вещества: маннитол (Parteck Delta M)
Полный перечень вспомогательных веществ см. в разделе «Фармацевтические свойства»
Одна таблетка 20мг содержит
активное вещество - ривароксабана 20 мг,
вспомогательные вещества: маннитол (Parteck Delta M)
Полный перечень вспомогательных веществ см. в разделе «Фармацевтические свойства»
Показания к применению
Для дозировки 10мг
- лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а так же профилактика повторного ТГВ и ТЭЛА у взрослых
- профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов после планового протезирования тазобедренного или коленного сустава
Для дозировки 15мг, 20мг
- лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а так же профилактика повторного ТГВ и ТЭЛА у взрослых
- профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и одним или более факторами риска, такими как застойная сердечная недостаточность, гипертензия, возраст ≥75 лет, сахарный диабет, ранее перенесенные инсульт или транзиторная ишемическая атака
Режим дозирования и способ применения
Дозировка
Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов после планового протезирования тазобедренного или коленного сустава
Рекомендуемая доза препарата составляет 1 таблетка Риварокс 10 мг 1 раз в сутки. Первую дозу следует принять через 6-10 часов после операции, при условии достигнутого гемостаза. Продолжительность лечения определяется типом большой ортопедической операции и зависит от индивидуального риска развития ВТЭ у пациента.
- После планового протезирования тазобедренного сустава рекомендованная продолжительность лечения составляет 5 недель.
- После планового протезирования коленного сустава рекомендованная продолжительность лечения составляет 2 недели.
В случае пропуска дозы пациенту следует немедленно принять таблетку Риварокс и на следующий день продолжить прием 1 раз в сутки, как до пропуска дозы.
Профилактика инсульта и системной эмболии
Рекомендованная доза составляет 20 мг (1 таблетка) один раз в сутки, ежедневно.
Лечение следует продолжать длительно при условии, что преимущество профилактики инсульта и системной эмболии преобладает над риском кровотечения.
Если прием очередной дозы пропущен, пациент должен немедленно принять Риварокс и на следующий день продолжать регулярный прием препарата в соответствии с рекомендованным режимом. Не следует удваивать принимаемую дозу для компенсации пропущенной ранее дозы.
Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а так же профилактика повторного ТГВ и ТЭЛА у взрослых
Рекомендованная доза Риварокс для начального лечения острого ТГВ или ТЭЛА составляет 15 мг два раза в сутки в течение первых 3 недель, с последующим приемом Риварокс 20 мг один раз в сутки для продолжения терапии и профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА.
Продолжительность лечения и доза должны подбираться индивидуально - после тщательной оценки пользы лечения по отношению к риску кровотечения.
|
|
Длительность | Режим дозирования | Общая суточная доза |
| Лечение и профилактика повторного ТГВ и ТЭЛА | С 1 по 21 дни | 15 мг два раза в сутки | 30 мг |
| С 22 дня и далее | 20 мг один раз в сутки | 20 мг | |
| Профилактика повторного ТГВ и ТЭЛА | После завершения терапии ТГВ или ТЭЛА длительностью как минимум 6 месяцев |
10 мг
один раз в сутки или 20 мг один раз в сутки |
10 мг
или 20 мг |
Прием пропущенных таблеток
Если прием очередной дозы пропущен при приеме дозы 15 мг два раза в сутки (1-21 дни лечения), пациент должен немедленно принять Риварокс для того, чтобы обеспечить поступление суточной дозы 30 мг. Для этого можно принять одновременно 2 таблетки Риварокса в дозе 15 мг. На следующий день следует продолжить регулярный прием препарата в дозе 15 мг 2 раза в сутки в соответствии с рекомендованным режимом.
В случае пропуска дозы при приеме препарата 1 раз в сутки пациенту следует немедленно принять Риварокс и на следующий день продолжить лечение приемом 1 раз в сутки в соответствии с рекомендованным режимом.
Не следует удваивать принимаемую дозу для компенсации пропущенной ранее дозы.
Переход с антагонистов витамина K (АВК) на Риварокс
У пациентов на лечении ТГВ и ТЭЛА и на профилактике рецидива ТГВ и ТЭЛА прием АВК следует прекратить, и при снижении МНО до ≤2,5 следует начать лечение Ривароксом.
При переходе пациентов с АВК на Риварокс, после приема Риварокс значения МНО будут ложно повышенными. МНО не подходит для определения антикоагулянтной активности Риварокса, и поэтому не должно использоваться с этой целью.
Переход с Риварокс на антагонисты витамина К (АВК)
Существует вероятность недостаточного антикоагулянтного эффекта при переходе с Риварокс на АВК. В связи с этим необходимо обеспечить непрерывный достаточный антикоагулянтный эффект во время любого перехода на другой антикоагулянт. Следует отметить, что Риварокс может способствовать повышению МНО.
При переходе с Риварокс на АВК, Риварокс следует принимать одновременно с АВК до тех пор, пока МНО не достигнет показателя ≥2,0.
В течение первых двух дней переходного периода следует применять стандартную начальную дозу АВК с последующим назначением дозы АВК на основании определений МНО. Во время одновременного приема Риварокс и АВК, МНО следует определять не ранее чем через 24 часа после приема предыдущей дозы и перед приемом следующей дозы Риварокс. После прекращения применения Риварокс достоверное определение МНО можно проводить минимум через 24 часа после приема последней дозы препарата.
Переход с парентеральных антикоагулянтов на Риварокс
Для пациентов, получающих парентеральные антикоагулянты, следует отменить парентеральный антикоагулянт, Риварокс следует принимать за 0-2 часа до момента следующего планового введения парентерального препарата (например, низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения непрерывного введения парентерального препарата (например, внутривенного введения нефракционированного гепарина).
Переход с Риварокса на парентеральные антикоагулянты
Следует отменить Риварокс и ввести первую дозу парентерального антикоагулянта в момент, когда должна была быть принята следующая доза Риварокс.
Дополнительная информация по отдельным популяциям пациентов
Почечная недостаточность
Данные о применении ривораксобана у больных с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) указывают на значительное повышение его уровней в плазме. В этой связи необходимо с осторожностью применять Риварокс в этой группе больных. Применение Риварокса не рекомендуется у больных с клиренсом креатинина <15 мл/мин.
Для профилактики венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов с плановым протезированием тазобедренного или коленного сустава не требуется коррекция дозы Риварокса у больных с легкой почечной недостаточностью с клиренсом креатинина 50-80 мл/мин или умеренной почечной недостаточностью с клиренсом креатинина 30-49 мл/мин.
При рекомендованной ежедневной дозе препарата 10 мг 1 раз в сутки не требуется коррекция дозы Риварокса.
Применение Риварокса противопоказано у больных с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией и риском развития клинически значимого кровотечения, включая цирроз печени класса B и C по классификации Чайлд-Пью.
Пожилые пациенты
Не требуется коррекции дозы.
Масса тела
Не требуется коррекции дозы.
Пол
Не требуется коррекции дозы.
Дети и подростки
Безопасность и эффективность Риварокса у детей и подростков младше 18 лет не установлена. Доступные данные отсутствуют. Поэтому Риварокс не рекомендуется к применению у детей и подростков до 18 лет.
Способ применения
Для приема внутрь
Риварокс можно принимать независимо от приема пищи. Таблетки Риварокс не следует делить с целью приема сниженной дозы. Для пациентов, которые не могут проглотить таблетки целиком, таблетку Риварокс можно раздробить и смешать с водой или легкой пищей, такой как яблочное пюре, непосредственно перед приемом и принимать перорально. Раздробленную таблетку Риварокс можно вводить через желудочный зонд. Перед применением Риварокс следует подтвердить наличие зонда в желудке. Раздробленную таблетку следует вводить вместе с небольшим количеством воды через желудочный зонд, после чего его необходимо промыть водой.
Противопоказания
- гиперчувствительность к ривароксабану или вспомогательным веществам препарата
- активное клинически значимое кровотечение
- нарушение или состояние, считающееся значимым фактором риска массивного кровотечения, такие как имеющаяся или недавно имевшая место язва желудочно-кишечного тракта, наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения, недавняя травма головного или спинного мозга, недавнее хирургическое вмешательство на головном, спинном мозге или глазах, недавнее внутричерепное кровоизлияние, диагностированное или подозрение на варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные аномалии развития, сосудистые аневризмы или патология крупных сосудов спинного или головного мозга
- сопутствующая терапия любыми другими антикоагулянтами, такими как нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (эноксапарин, далтепарин и т.п.), производные гепарина (фондапаринукс и т.д.), пероральные антикоагулянты (варфарин, дабигатрана этексилат, апиксабан и т.п.), за исключением особых случаев перехода на другую антикоагулянтную терапию или когда НФГ вводится в дозах, необходимых для обеспечения проходимости центрального венозного или артериального катетера
- заболевание печени, сопровождающееся коагулопатией, связанной с риском развития клинически значимого кровотечения, включая пациентов с циррозом печени класса В и С по Чайлд-Пью
- беременность и период грудного вскармливания
- лица с наследственной непереносимостью фруктозы, дефицитом фермента Lapp-лактазы, мальабсорцией глюкозы-галактозы
Особые указания и меры предосторожности при применении
На протяжении всего периода лечения рекомендуется проводить клиническое наблюдение в рамках установленной практики антикоагулятной терапии.
Риск кровотечения
Как и при применении других антикоагулянтов, на фоне приема Риварокса, необходимо тщательно наблюдать за пациентами для выявления признаков кровотечения. Рекомендуется использовать Риварокс с осторожностью при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения. При развитии тяжелого кровотечения прием Риварокс должен быть отменен.
Кровотечения из слизистых оболочек (например, носовое, десневое, желудочно-кишечное и из мочевыводящих путей, включая патологическое вагинальное и более обильное менструальное кровотечение) и анемия отмечались чаще при длительном лечении ривароксабаном по сравнению с лечением АВК. Следовательно, в дополнение к адекватному клиническому наблюдению, если целесообразно, может иметь значение определение уровня гемоглобина/гематокрита для выявления скрытого кровотечения и количественная оценка клинической значимости явного кровотечения.
Несколько подгрупп пациентов, описанных ниже, имеют повышенный риск развития кровотечения. Эти пациенты с начала лечения должны находиться под тщательным наблюдением для выявления признаков и симптомов кровотечения и анемии. Для пациентов, получающих Риварокс 10 мг для профилактики венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов с запланированным протезированием тазобедренного или коленного сустава это может обеспечиваться регулярным медицинским осмотром, тщательным наблюдением за отделяемым операционной раны и периодическим определением уровня гемоглобина. При необъяснимом падении уровня гемоглобина или артериального давления необходимо искать источник кровотечения. Хотя лечение препаратом Риварокс не требует рутинного мониторинга экспозиции, в исключительных ситуациях, когда знание об экспозиции ривароксабана может повлиять на клиническое решение, например, при передозировке и экстренной операции, определение уровня ривароксабана с помощью калиброванного количественного теста ингибирования Xa фактора может оказаться полезным.
Почечная недостаточность
У больных с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) концентрации ривароксабана в плазме крови могут быть значительно повышены (в среднем в 1,6 раза), что может привести к повышенному риску кровотечений.
Необходимо с осторожностью применять Риварокс при лечении больных с тяжелой почечной недостаточностью с клиренсом креатинина 15-29 мл/мин. Применение Риварокс не рекомендуется у больных с клиренсом креатинина <15 мл/мин.
Необходимо с осторожностью применять Риварокс при лечении больных с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-49 мл/мин), получающих сопутствующее лечение другими препаратами, повышающими концентрацию ривароксабана в плазме крови.
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами
Риварокс не рекомендуется к применению у пациентов, получающих системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы (например, кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом и позаконазолом) или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавиром). Эти лекарственные препараты являются сильными ингибиторами CYP3A4 и гликопротеина Р. Как следствие, эти лекарственные препараты могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме до клинически значимого уровня (в среднем в 2,6 раза), что увеличивает риск развития кровотечений.
Необходимо соблюдать осторожность при назначении Риварокс пациентам, получающим лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, например, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), ацетилсалициловую кислоту (АСК) и ингибиторы агрегации тромбоцитов или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН). Пациентам, имеющим риск развития язвенной болезни желудочно-кишечного тракта, можно рассмотреть вопрос о проведении соответствующего профилактического лечения.
Другие факторы риска развития кровотечения
Риварокс, так же как и другие антитромботические препараты, не рекомендуется для пациентов с повышенным риском кровотечения, таким как:
- врожденная или приобретенная склонность к кровотечениям
- неконтролируемая тяжелая артериальная гипертензия
- другие заболевания желудочно-кишечного тракта без активного изъязвления, которые могут осложняться кровотечениями (например, воспалительные заболевания кишечника, эзофагит, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс)
- сосудистая ретинопатия
- бронхоэктазы или легочное кровотечение в анамнезе
Пациенты с искусственным клапаном сердца
Безопасность и эффективность применения ривароксабана у пациентов с искусственным клапаном сердца не изучалась, следовательно, данные об адекватном антикоагулянтном действии ривароксобана у такой популяции пациентов отсутствуют. Не рекомендуется лечение препаратом Риварокса, у таких пациентов.
Хирургические вмешательства при переломах бедренной кости
Ривароксабан не изучен у пациентов, которым проводятся хирургические вмешательства при переломах бедренной кости c целью оценки эффективности и безопасности.
Гемодинамически нестабильные пациенты с ТЭЛА, нуждающиеся в тромболизисе или легочной эмболэктомии
Риварокс не рекомендуется применять в качестве альтернативы нефракционированного гепарина у пациентов с ТЭЛА и нестабильностью гемодинамики или у которых возможно проведение тромболизиса или легочной эмболэктомии, поскольку безопасность и эффективность Риварокс при данных клинических ситуациях не была установлена.
Нейроаксиальная (эпидуральная/спинальная) анестезия или пункция
При проведении нейроаксиальной (спинальной/эпидуральной) анестезии или спинальной/эпидуральной пункции, пациенты, принимающие антитромботические средства для профилактики тромбоэмболических осложнений, подвергаются риску развития эпидуральной или спинальной гематомы, которая может вызвать длительный или стойкий паралич.
Риск развития таких явлений еще больше повышается при послеоперационном использовании постоянных эпидуральных катетеров или при одновременном приеме препаратов, влияющих на гемостаз. Риск может так же повышаться после травматичной или повторной эпидуральной или спинальной пункции. Пациентов следует часто контролировать для выявления признаков или симптомов неврологических нарушений (например, онемение или слабость в ногах, дисфункция толстого кишечника или мочевого пузыря). При обнаружении неврологических отклонений необходимо провести срочную диагностику и лечение пациента. Врач должен учитывать потенциальную пользу по отношению к риску, прежде чем проводить нейроаксиальное вмешательство у пациентов, получающих антикоагулянты или пациентов, которым предстоит антикоагулянтная терапия для тромбопрофилактики.
С целью снижения потенциального риска кровотечения, ассоциированного с одновременным влиянием ривароксабана и нейроаксиальной (эпидуральной/спинальной) анестезии или спинальной пункции, следует учитывать фармакокинетический профиль ривароксабана. Установку или удаление эпидурального катетера или люмбальную пункцию лучше проводить тогда, когда антикоагулянтный эффект ривароксабана оценивается как слабый.
Эпидуральный катетер извлекают не ранее чем через 18 часов после назначения последней дозы Риварокс. Риварокс не следует назначать ранее, чем через 6 часов после извлечения эпидурального катетера.
В случае травматической пункции назначение Риварокс следует отложить на 24 часа.
Рекомендации по дозированию до и после проведения инвазивных процедур и хирургического вмешательства, кроме планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава
Если требуется проведение инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, прием Риварокс 10 мг следует прекратить, по крайней мере, за 24 часа до вмешательства, если представляется возможным, и с учетом клинической оценки, проведенной врачом.
Если процедура не может быть отсрочена, следует провести оценку повышенного риска развития кровотечения с учетом неотложности вмешательства.
Прием Риварокс следует возобновить как можно раньше после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства при условии наличия соответствующих клинических показателей и достижения должного гемостаза, что должно быть подтверждено лечащим врачом.
Пожилые пациенты
С увеличением возраста пациента может возрастать риск развития кровотечения.
Кожные реакции
Серьезные кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона/Токсический эпидермальный некролиз и DRESS-синдром, наблюдались во время постмаркетингового опыта в ассоциации с применением ривароксабана. По-видимому, самый высокий риск таких реакций у пациентов имеет место в самом начале терапии: в течение первых недель. При появлении первых признаков тяжелой кожной сыпи (т.е. распространение, усиление сыпи и/или образование волдырей) или любых признаков гиперчувствительности со стороны слизистых оболочек ривароксабан следует отменить.
Женщины репродуктивного возраста
Специальные исследования ривароксабана у людей для оценки влияния на фертильность не проводились.
Женщинам следует использовать эффективные методы контрацепции в период лечения Ривароксом.
Особенности влияния лекарственного препарата на способность управлять транспортными средствами или потенциально опасными механизмами
Риварокс обладает минимальным влиянием на способность управлять автотранспортом и потенциально опасными механизмами. Сообщалось о случаях головокружения (часто) илиобморочного состояния (нечасто). Пациентам, у которых наблюдались подобные реакции, следует воздержаться от управления автотранспортом или использования механизмов.
Взаимодействие с лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия
Ингибиторы CYP3A4 и гликопротеина Р
Совместное применение ривароксабана и кетоконазола (400 мг 1 раз в сутки) или ритонавира (600 мг два раза в сутки) приводило к повышению средней ПКК ривароксабана в 2,6/2,5 раза и увеличению средней Сmax ривароксабана в 1,7/1,6 раза, сопровождающимся значимым усилением фармакодинамических эффектов препарата, способных привести к повышенному риску развития кровотечений. Следовательно, применение Риварокса не рекомендуется у пациентов, получающих системную терапию азоловыми противогрибковыми препаратами, такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол, или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавир). Эти вещества являются сильными ингибиторами как CYP3A4, так и гликопротеина Р.
Ожидается, что лекарственные вещества, сильно угнетающие только один из путей выведения ривароксабана - с участием CYP3A4 или гликопротеина Р - в меньшей степени будут повышать концентрацию ривароксабана в плазме. К примеру, кларитромицин (500 мг 2 раза в сутки), который считается сильным ингибитором CYP3A4 и умеренным ингибитором гликопротеина Р, вызывал увеличение средней AUC в 1,5 раза и Сmax ривароксабана в 1,4 раза. Взаимодействие с кларитромицином, вероятно, не является клинически значимым у большинства пациентов, но может быть потенциально значимым у пациентов высокого риска.
Эритромицин (500 мг 3 раза в сутки), умеренно подавляющий CYP3A4 и гликопротеин Р, приводил к увеличению средней ПКК и Сmax ривароксабана в 1,3 раза. Взаимодействие с эритромицином, вероятно, не является клинически значимым у большинства пациентов, но может быть потенциально значимым у пациентов высокого риска.
У пациентов с легкой почечной недостаточностью прием эритромицина (500 мг три раза в сутки) приводил к повышению средней ПКК ривароксабана в 1,8 раза и Сmax в 1,6 раза по сравнению с лицами с нормальной функцией почек. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью применение эритромицина вызывало повышение средней ПКК в 2,0 раза и Сmax в 1,6 раза по сравнению с лицами с нормальной функцией почек. Эффект эритромицина усиливает влияние почечной недостаточности.
Флуконазол (400 мг один раз в сутки), считающийся умеренным ингибитором CYP3A4, приводит к увеличению средней ПКК ривароксабана в 1,4 раза и увеличение средней Cmax в 1,3 раза. Взаимодействие с флуконазолом, вероятно, не является клинически значимым у большинства пациентов, но может быть потенциально значимым у пациентов высокого риска.
Имеющиеся данные по применению дронедарона ограниченны, поэтому следует избегать его совместного применения с Ривароксом.
Антикоагулянты
После комбинированного применения эноксапарина (однократной дозы 40 мг) и ривароксабана (однократной дозы 10 мг) наблюдалось усиление эффекта против Ха фактора при отсутствии дополнительных изменений показателей свертываемости крови (протромбиновое время, АЧТВ). Эноксапарин не влиял на фармакокинетику ривароксабана.
В связи с повышенным риском кровотечений пациентам следует соблюдать осторожность при применении Риварокса совместно с другими антикоагулянтами.
Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)/ингибиторы агрегации тромбоцитов
Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении НВПС (включая ацетилсалициловую кислоту) и ингибиторов агрегации тромбоцитов, так как данные препараты, как правило, повышают риск кровотечения.
Селективный ингибитор обратного захвата серотонина/серотонина-норэпинефрина (СИОЗС/СИОЗСН)
Как и в случае с другими антикоагулянтами, существует вероятность того, что пациенты подвергаются повышенному риску кровотечения в случае сочетанного применения с СИОЗС или СИОЗСН из-за их влияния на тромбоциты. При одновременном использовании клинической программе ривароксабана во всех группах лечения отмечена более высокая частота массивных или не массивных, клинически значимых кровотечений.
Варфарин
Переход пациентов с антагониста витамина К варфарина (МНО от 2,0 до 3,0) на ривароксабан (20 мг) или с ривароксабана (20 мг) на варфарин сопровождался увеличением протромбинового времени/МНО (Неопластин) более выраженным, чем при простом суммировании эффектов (отдельные значения МНО могут достигать 12,0), в то время как влияние на АЧТВ, подавление активности Ха фактора и эндогенного потенциала тромбина носили дополняющий характер.
В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов только ривароксабана во время такого переходного периода, в качестве необходимых тестов, на которые варфарин не влияет, можно использовать ингибирование активности Ха фактора, PiCT и HepTest®.
Начиная с 4-го дня после приема последней дозы варфарина, все результаты анализов (в том числе ПВ, АЧТВ, ингибирование активности Ха фактора и ЭПТ (эндогенный потенциал тромбина)) отражают только эффект ривароксабана.
В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов варфарина во время переходного периода можно использовать определение МНО на фоне C0 ривароксабана (через 24 часа после приема предыдущей дозы ривароксабана), так как в этот момент ривароксабан оказывает на этот тест минимальное влияние.
Между варфарином и ривароксабаном не отмечено фармакокинетических взаимодействий.
Индукторы CYP3A4
Совместный прием ривароксабана и сильного индуктора CYP3A4 рифампицина приводил к снижению средней ПКК ривароксабана приблизительно на 50% и параллельному уменьшению его фармакодинамических эффектов. Совместное применение ривароксабана с другими сильными индукторами CYP3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или зверобоем продырявленным) так же может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме. Поэтому следует избегать назначения ривароксабана совместно с сильными индукторами CYP3A4 до тех пор, пока пациент тщательно не осмотрен на признаки и симптомы тромбоза.
Другие сопутствующие препараты
Не отмечалось клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий между ривароксабаном и мидазоламом (субстрат CYP3A4), дигоксином (субстрат гликопротеина Р) или аторвастатином (субстрат CYP3A4 и гликопротеина Р) или омепразолом (ингибитор протонной помпы). Ривароксабан не ингибирует и не индуцирует основные изоферменты цитохрома P450, такие как CYP3A4.
Клинически значимого взаимодействия ривароксабана с пищей не наблюдалось.
Лабораторные параметры
Ожидается, что ривароксабан влияет на параметры свертываемости крови (т.е., ПВ, АЧТВ, HepTest) благодаря его механизму действия.
Фертильность, беременность и кормление грудью
Женщины репродуктивного возраста
Специальные исследования ривароксабана у людей для оценки влияния на фертильность не проводились.
Женщинам следует использовать эффективные методы контрацепции в период лечения Ривароксом.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и потенциально опасными механизмами
Риварокс обладает минимальным влиянием на способность управлять автотранспортом и потенциально опасными механизмами. Сообщалось о случаях головокружения (часто) или обморочного состояния (нечасто). Пациентам, у которых наблюдались подобные реакции, следует воздержаться от управления автотранспортом или использования механизмов.
Побочные действия
Нижеперечисленные нежелательные эффекты классифицированы в соответствии с частотой встречаемости. Частотные категории определены в соответствии с обозначениями MedDRA (Медицинского словаря терминов регуляторной деятельности): очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестно (не может быть оценено по имеющимся данным).
Часто
- анемия (включая соответствующие лабораторные параметры)
- головокружение, головная боль
- кровоизлияние в глаз (включая кровоизлияние в конъюнктиву)
- артериальная гипотензия, гематома
- носовое кровотечение, кровохарканье
- кровотечение десен, желудочно-кишечное кровотечение (включая ректальное кровотечение), боли в области желудочно-кишечного тракта и животе, диспепсия, тошнота, запор*, диарея, рвота*
- зуд (включая нечастые случаи генерализованного зуда), сыпь, экхимозы, кожные и подкожные кровоизлияния
- боли в конечностях*
- кровотечение из урогенитального тракта (в том числе гематурия и меноррагия**), почечная недостаточность (в том числе повышение уровня креатинина в крови, повышение уровня мочевины в крови)*
- лихорадка*, периферические отеки, ухудшение общего самочувствия (включая утомляемость и астению)
- повышение уровня трансаминаз
- кровоизлияния после проведенных процедур (в том числе послеоперационная анемия и кровотечение из раны), кровоподтек, выделения из раны*
Нечасто
- тромбоцитоз (в том числе повышенное число тромбоцитов)*, тромбоцитопения
- аллергическая реакция, аллергический дерматит, ангионевротический отек и аллергический отек
- внутримозговые и внутричерепные кровоизлияния, обморок
- сухость во рту
- нарушение функции печени, повышение уровней билирубина, щелочной фосфатазы*, гамма-глютамилтрансферазы* (ГГТ) в крови
- плохое самочувствие, в том числе недомогание
- повышение уровней лактатдегидрогеназы (ЛДГ)*, липазы*, амилазы* в крови
Редко
- желтуха
- повышение уровня конъюгированного билирубина (при сопутствующем повышении аланинтрасферазы (АЛТ) или без него), холестаз, гепатит, включая гепатоцеллюлярное повреждение
- кровоизлияние в мышцы
- локальный отек*
- сосудистая псевдоаневризма (наблюдалась как «нечастые» при профилактике атеротромботических событий у пациентов после острого коронарного синдрома (после чрезкожного вмешательства на коронарных сосудах))
Очень редко
- анафилактические реакции, включая анафилактический шок
- синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз, DRESS-синдром.
Неизвестно
- компартмент-синдром вследствие кровотечения
- почечная недостаточность/острая почечная недостаточность вследствие кровотечения, достаточного для развития гипоперфузии
* наблюдались у взрослых пациентов при проведении профилактики ВТЭ после эндопротезирования коленного или тазобедренного суставов ** наблюдались как «очень часто» при лечении ТГВ, ТЭЛА и профилактике их рецидива у женщин в возрасте <55 лет
Описание некоторых побочных реакций
Учитывая фармакологический механизм действия Риварокса, применение его может сопровождаться повышенным риском скрытого или явного кровотечения из любых органов и тканей, которое может приводить к постгеморрагической анемии. Признаки, симптомы и тяжесть (включая летальный исход) варьируют в зависимости от локализации и степени тяжести или массивности кровотечения и/или анемии. Кровотечения из слизистых оболочек (например, носовое, десневое, желудочно-кишечное, из мочеполового тракта, включая патологическое вагинальное и более обильное менструальное кровотечение) и анемия часто отмечались при длительном лечении ривароксабаном в сравнении с лечением антагонистами витамина K (АВК). Следовательно, в дополнение к адекватному клиническому осмотру, при необходимости, для выявления скрытого кровотечения может иметь значение лабораторное определение уровня гемоглобина/гематокрита и количественная оценка клинической значимости явного кровотечения.
Риск развития кровотечения может быть повышен у некоторых групп пациентов, например, неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензией и/или получающих сопутствующее лечение препаратами, влияющими на гемостаз. Менструальные кровотечения могут быть более длительными и интенсивными. Геморрагические осложнения могут проявляться слабостью, бледностью, головокружением, головной болью, необъяснимой припухлостью, одышкой или необъяснимым шоковым состоянием. В некоторых случаях, вследствие анемии наблюдались симптомы ишемии миокарда такие как боли в груди или стенокардия.
При применении ривароксабана вследствие тяжелого кровотечения регистрировались и такие известные осложнения как компартмент-синдром и почечная недостаточность в результате гипоперфузии. Поэтому при оценке состояния любого пациента, получающего антикоагулянты, следует рассматривать возможность кровоизлияния.
Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях
Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата имеет большое значение. Это способствует непрерывному мониторингу баланса польза/риск лекарственного препарата.
Обо всех подозреваемых нежелательных реакциях следует сообщать в РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета контроля качества и безопасности товаров и услуг Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz
Передозировка
Симптомы: были зарегистрированы редкие случаи передозировки при приеме ривароксабана в дозах до 600 мг без развития кровотечений или других неблагоприятных реакций. В связи с ограниченным всасыванием, ожидается развитие низкоуровневого плато концентрации препарата без дальнейшего увеличения его средней концентрации в плазме крови при применении доз 50 мг и выше, превышающих терапевтические.
Лечение: специфический антидот ривароксабана отсутствует. В случае передозировки для снижения всасывания ривароксабана можно использовать активированный уголь. Учитывая интенсивное связывание с белками плазмы крови, ожидается, что ривароксабан не будет выводиться при проведении диализа.
Тактика при кровотечениях
Если у пациента, получающего ривароксабан, развилось кровотечение, следует отложить следующий прием или, при необходимости, отменить лечение. Период полувыведения ривароксабана составляет приблизительно 5-13 часов. Лечение должно быть индивидуальным в зависимости от тяжести и локализации кровотечения. При необходимости можно использовать соответствующее симптоматическое лечение, такое как механическая компрессия (например, при тяжелых носовых кровотечениях), хирургический гемостаз с оценкой его эффективности, инфузионная терапия и гемодинамическая поддержка, применение препаратов крови (эритроцитарной массы или свежезамороженной плазмы, в зависимости от того, возникла анемия или коагулопатия) или тромбоцитарной массы.
Если перечисленные выше мероприятия не приводят к остановке кровотечения, могут быть назначены специфические прокоагулянтные препараты обратного действия, такие, как концентрат протромбинового комплекса (КПК), концентрат активированного протромбинового комплекса (КАПК) или рекомбинантный VIIa фактор (рVIIaф). Однако в настоящее время опыт применения данных препаратов у пациентов, получающих ривароксабан, ограничен. Рекомендация так же основана на ограниченных доклинических данных. Повторное введение рVIIaф должно рассматриваться и титроваться в зависимости от положительной динамики по кровотечению. В зависимости от наличия в стране, в случае массивного кровотечения следует решить вопрос о консультации специалиста-коагулолога.
Не ожидается влияния протамина сульфата и витамина К на антикоагулянтную активность Риварокса.
Имеется ограниченный опыт применения транексамовой кислоты и отсутствует опыт применения аминокапроновой кислоты и апротинина у пациентов, получающих ривароксабан.
Нет научного обоснования целесообразности или опыта применения системных гемостатических препаратов, таких как десмопрессин, у пациентов, получающих ривароксабан. Учитывая интенсивное связывание с белками плазмы крови, ожидается, что ривароксабан не будет выводиться с помощью диализа.
Фармакотерапевтическая группа
Антитромботические препараты. Прямые ингибиторы фактора Ха. Ривароксабан.
Код АТХ В01AF01
Фармакологические свойства
Фармакодинамические свойства
Механизм действия
Ривароксабан - высокоселективный прямой ингибитор Ха фактора, обладающий высокой биодоступностью при пероральном приеме.
Ингибирование Xа фактора прерывает внутренний и внешний пути каскада свертывания крови, что приводит к подавлению как образования тромбина, так и формирования тромбов.
Ривароксабан не ингибирует тромбин (активированный II фактор) и не воздействует на тромбоциты.
Фармакодинамические эффекты
Исследования у человека показали наличие дозозависимого ингибирования активности Ха фактора. Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время и тесно коррелирует с концентрациями в плазме, если для анализа используется реагент Neoplastin®. При использовании других реагентов результаты могут отличаться.
Показания прибора следует снимать в секундах, поскольку МНО (международное нормализованное отношение) откалибровано и валидизировано только для кумаринов и не может применяться для других антикоагулянтов. Также ривароксабан дозозависимо увеличивает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат HepTest®; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана.
В период лечения Риварокса не требуется проведения рутинного мониторинга параметров свертывания крови. Однако при клиническом показании уровень ривароксабана может быть измерен при помощи калиброванного количественного теста на активность препарата против Ха фактора.
У пациентов, получавших ривароксабан для лечения ТГВ и ТЭЛА и профилактики рецидивов, 5/95 процентилей для ПВ (неопластина) через 2 - 4 часа после приема таблетки (т.е. во время максимального эффекта) для 15 мг ривароксабана два раза в день варьировались от 17 до 32 с и по 20 мг ривароксабана один раз в день от 15 до 30 с. Во время кормления (через 8-16 ч после приема таблеток) 5/95 процентилей для 15 мг два раза в день варьировались от 14 до 24 с, а для 20 мг один раз в день (через 18–30 ч после приема таблетки) - от 13 до 20 с.
У пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, получающих ривароксабан для профилактики инсульта и системной эмболии, 5/95 процентилей для ПВ (неопластина) через 1 - 4 часа после приема таблетки (то есть во время максимального эффекта) у пациентов, получавших 20 мг один раз в день варьировал от 14 до 40 с, а у пациентов с умеренной почечной недостаточностью, получавших 15 мг один раз в день, от 10 до 50 с. В период (16-36 ч после приема таблеток) 5/95 процентилей у пациентов, получавших 20 мг один раз в день, варьировались от 12 до 26 с, а у пациентов с умеренной почечной недостаточностью, получавших 15 мг один раз в день от 12 до 26 с.
В клиническом фармакологическом исследовании, посвященном изменению фармакодинамики ривароксабана у здоровых взрослых людей (n=22), влияние однократных доз (50 МЕ/кг) двух различных типов КПК (концентрат протромбинового комплекса), 3-факторного КПК (факторы II, IX и X) и 4-факторный КПК (факторы II, VII, IX и X). Трехфакторный КПК снижал средние значения неопластина ПВ приблизительно на 1,0 секунду в течение 30 минут по сравнению со снижением приблизительно на 3,5 секунды, наблюдаемым для четырехфакторного КПК. Напротив, 3-факторный КПК оказывал большее более быстрое общее влияние на изменение изменений в генерации эндогенного тромбина, чем 4-факторный КПК.
Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и HepTest также пролонгированы в зависимости от дозы. Однако им не рекомендуется оценивать фармакодинамический эффект ривароксабана. Нет необходимости контролировать параметры коагуляции во время лечения ривароксабаном в клинической практике. Однако, если клинически указанные уровни ривароксабана могут быть измерены с помощью калиброванных количественных анти-факторных тестов Xa.
Клиническая эффективность и безопасность
Клиническая программа ривароксабана была разработана для демонстрации эффективности ривароксабана в профилактике инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий.
В ключевом двойном слепом исследовании ROCKET AF 14 264 пациентам был назначен ривароксабан по 20 мг один раз в день (15 мг один раз в день у пациентов с клиренсом креатинина 30-49 мл/мин) или варфарином, титрованным до целевого значения МНО 2,5 (терапевтический диапазон от 2,0 до 3,0). Среднее время лечения составляло 19 месяцев, а общая продолжительность лечения - до 41 месяца. 34,9% пациентов лечились ацетилсалициловой кислотой, а 11,4% - антиаритмическим препаратом III класса, в том числе амиодароном. Ривароксабан не уступал варфарину по первичной композитной конечной точке инсульта и системной эмболии, не связанной с ЦНС. В популяции по протоколу лечения инсульт или системная эмболия имели место у 188 пациентов, принимавших ривароксабан (1,71% в год) и у 241 пациента, принимавших варфарин (2,16% в год) (ЧСС 0,79; 95% ДИ, 0,66-0,96; P <0,001 за неполноценность).
Среди всех рандомизированных исследований, проанализированных по данным пациентов, включённых в исследование, первичные события произошли у 269 пациентов на ривароксабане (2,12% в год) и у 306 пациентов на варфарине (2,42% в год) (ЧСС 0,88; 95% ДИ, 0,74 - 1,03; P <0,001 на отсутствие доказательства более высокой эффективности контрольного метода над изучаемым методом; P=0,117 на доказательство более высокой эффективности). Результаты для вторичных конечных точек, протестированные в иерархическом порядке в анализе данных пациентов, показаны в таблице 4.
Среди пациентов варфариновой группы значения МНО находились в терапевтическом диапазоне (от 2,0 до 3,0) в среднем 55% времени (медиана - 58%; межквартильный диапазон - от 43 до 71). Влияние ривароксабана не различалось на уровне центрального ПТТ (время в целевом интервале МНО от 2,0 до 3,0) в квартилях одинакового размера (P=0,74 для взаимодействия). В пределах самого высокого квартиля по данным центра отношение риска (ОР) для ривароксабана по сравнению с варфарином составляло 0,74 (95% ДИ, 0,49-1,12).
Показатели заболеваемости для основного результата безопасности (основные и несущественные клинически значимые кровотечения) были одинаковыми для обеих групп лечения (см. Таблицу 5).
Таблица 4: Результаты эффективности фазы III ROCKET AF
| Изучаемая популяция | Анализы эффективности пациентов, включённых в исследование неклапанной фибрилляции предсердия | ||
| Доза лечения |
Ривароксан 20 мг вероятности
(15 мг вероятности у пациентов с умеренной почечной недостаточностью) Частота событий (100 пациенто-год) |
Варфарин
Титрация до целевого значения МНО 2,5 (терапевтический диапазон от 2,0 до 3,0) Частота событий (100 пациенто-год) |
Отношение Рисков (95% CI)
р-значение, испытание на доказательство более высокой эффективности |
| Инсульт, системная эмболия за пределами ЦНС |
269
(2.12) |
306
(2.42) |
0.88
(0.74-1.03) 0.117 |
| Инсульт, системная эмболия за пределами ЦНС, смерть от сосудистого заболевания |
572
(4.51) |
609
(4,81) |
0.94
(0.84-1.05) 0.265 |
| Инсульт, системная эмболия за пределами ЦНС, смерть от сосудистого заболевания и инфаркт миокарда |
659
(5.24) |
709
(5.65) |
0.93
(0.83-1.03) 0.158 |
| Инсульт |
253
(1.99) |
281
(2.22) |
0.90
(0.76-1.07) 0.221 |
| Системная эмболия за пределами ЦНС |
20
(0.16) |
27
(0.21) |
0.74
(0.42-1.32) 0.308 |
Таблица 5: Результаты безопасности фазы III ROCKET AF
| Изучаемая популяция | Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердийa) | ||
| Доза лечения |
Ривароксан
20 мг один раз в день (15 мг один раз в день
пациенты с умеренной почечной недостаточностью
Частота событий (100 пациенто-год) |
Варфарин
Титрация до целевого значения МНО 2,5 (терапевтический диапазон от 2,0 до 3,0) Частота событий (100 пациенто-год) |
Отношение Рисков (95% CI)
р-значение, испытание на доказательство более высокой эффективности |
|
Массивное и немассивное клинически значимое
кровотечение |
1,475
(14.91) |
1,449
(14.52) |
1.03 (0.96-1.11)
0.442 |
| Событие массивного кровотечения |
395
(3.60) |
386
(3.45) |
1.04 (0.90-1.20)
0.576 |
| Смерть от кровотечения* |
27
(0.24) |
55
(0.48) |
0.50 (0.31-0.79)
0.003 |
| Критическое кровотечение в орган* |
91
(0.82) |
133
(1.18) |
0.69
(0.53-0.91)
0.007 |
|
Внутричерепное
кровоизлияние* |
55
(0.49) |
84
(0.74) |
0.67
(0.47-0.93)
0.019 |
| Капля гемоглобина* |
305
(2.77) |
254
(2.26) |
1.22
(1.03-1.44)
0.019 |
| Переливание 2 или более единиц эритроцитарной массы или цельной крови * |
183
(1.65) |
149
(1.32) |
1.25
(1.01-1.55)
0.044 |
|
События немассивного
клинически-значимого кровотечения |
1,185
(11.80) |
1,151
(11.37) |
1.04
(0.96-1.13)
0.345 |
| Общая смертность |
208
(1.87) |
250
(2.21) |
0.85
(0.70-1.02)
0.073 |
а) Популяция для оценки безопасности, на фоне лечения
* Номинально
значимый
В дополнение к III фазе исследования ROCKET AF было проведено проспективное одночастичное, безинвазивное, открытое исследование когорты (XANTUS) с центральным определением исхода, включая тромбоэмболические события и сильное кровотечение. Для профилактики инсульта и системной эмболии нецентральной нервной системы (ЦНС) в клиническую практику было зачислено 6785 пациентов с неклапанной фибрилляции предсердий. Средние значения CHADS2 и HAS-BLED были равны 2,0 в XANTUS, по сравнению со средними показателями CHADS2 и HAS-BLED 3,5 и 2,8 в ROCKET AF соответственно. Смертельное кровотечение было зарегистрировано в 0,2 на 100 пациенто-лет и внутричерепное кровотечение в 0,4 на 100 пациенто-лет. Инсульт или не-ЦНС системная эмболия были зарегистрированы в 0,8 на 100 пациенто-лет.
Эти наблюдения в клинической практике согласуются с установленным профилем безопасности по данному показанию.
Лечение ТГВ, ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА.
Клиническая программа ривароксабана была разработана для демонстрации эффективности ривароксабана в начальном и продолжительном лечении острой формы ТГВ и ТЭЛА и профилактике рецидивов.
Более 12 800 пациентов были изучены в четырех рандомизированных контролируемых клинических исследований фазы III (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension и Einstein Choice), и дополнительно был проведен предварительно определенный объединенный анализ исследований Einstein DVT и Einstein PE. Общая длительность комбинированного лечения во всех исследованиях составляла до 21 месяца.
В Einstein DVT 3449 пациентов с острым ТГВ были изучены для лечения ТГВ и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА (пациенты с симптомами ТЭЛА были исключены из этого исследования). Продолжительность лечения составляла 3, 6 или 12 месяцев в зависимости от клинического заключительного исследования.
В течение первых 3 недель лечения острой формы ТГВ, 15 мг ривароксабана назначали два раза в день. За этим следовало применение 20 мг ривароксабана один раз в день.
В Einstein PE, 4832 пациента с острой формы ТЭЛА были изучены для лечения ТЭЛА и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА. Продолжительность лечения составляла 3, 6 или 12 месяцев в зависимости от клинического заключения исследователя.
Для первоначального лечения острой формы ТЭЛА, 15 мг ривароксабана назначали дважды в день в течение трех недель. За этим следовало 20 мг ривароксабана один раз в день.
Как в исследовании Einstein DVT, так и в исследовании Einstein PE режим компараторной терапии состоял из эноксапарина, вводимого в течение по меньшей мере 5 дней в сочетании лечением антагонистом витамина K, пока ПВ/МНО не достигнет терапевтического диапазона (≥2,0). Лечение было продолжено с корректировкой дозы антагониста витамина К для поддержания значений ПВ/МНО в терапевтическом диапазоне от 2,0 до 3,0.
В программе Einstein Extension 1197 пациентов с ТГВ или ТЭЛА были исследованы для профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА. Продолжительность лечения составляла дополнительные 6 или 12 месяцев у пациентов, которые завершили лечение от 6 до 12 месяцев от венозной тромбоэмболии в зависимости от клинического суждения исследователя. Ривароксабан 20 мг один раз в день сравнивали с плацебо.
Einstein DVT, Einstein PE и Einstein Extension использовали одни и те же предварительно определенные первичные и вторичные результаты эффективности. Первичным результатом эффективности была симптоматическая рецидивирующая ВТЭ, определяемая как составная часть рецидивирующей ТГВ или фатальной или нефатальной ТЭЛА. Вторичный результат эффективности был определен как совокупность рецидивирующего ТГВ, нефатального ТЭЛА и смертности от всех причин.
В Einstein Choice 3336 пациентов с подтвержденной симптоматической ТГВ и/или ТЭЛА, которые прошли 6-12 месяцев лечения антикоагулянтами, были изучены для предотвращения фатальной ТЭЛА или нефатальной рецидивирующей ТБТ или ТЭЛА. Пациенты с показанием к продолжению терапевтической дозированной антикоагуляции были исключены из исследования. Продолжительность лечения составляла до 12 месяцев в зависимости от индивидуальной даты рандомизации (медиана: 351 день). Ривароксабан 20 мг один раз в день и ривароксабан 10 мг один раз в день сравнивали со 100 мг ацетилсалициловой кислоты один раз в день.
Первичным результатом эффективности было симптоматическое рецидивирующее ВТЭ, определяемое как составная часть рецидивирующего ТГВ или фатального или нефатального ТЭЛА. В исследовании Einstein DVT (см. Таблицу 6) было продемонстрировано, что ривароксабан не уступает эноксапарину/АВК по первичному результату эффективности (р <0,0001 (тест на неполноценность); ЧСС: 0,680 (0,443-1,042), р=0,076 (тест на доказательство более высокой эффективности)). Заранее определенная чистая клиническая польза (первичный результат эффективности плюс крупные кровотечения) была зафиксирована с ЧСС 0,67 ((95% ДИ: 0,47-0,95), номинальное значение р=0,027) в пользу ривароксабана. Значения МНО находились в терапевтическом диапазоне в среднем 60,3% времени для средней продолжительности лечения 189 дней и 55,4%, 60,1% и 62,8% времени течение 3, 6 и 12 месяцев. Продолжительность лечения по группам соответственно. В группе эноксапарин/АВК не было четкой связи между уровнем среднего центра ПТД (время целевом интервале МНО от 2,0 до 3,0) в тертилях одинакового размера и частотой рецидивирующего ВТЭ (P=0,932 для взаимодействия). В пределах самого высокого тертиля по данным центра ЧСС с ривароксабаном по сравнению с варфарином составила 0,69 (95% ДИ: 0,35–1,35).
Показатели заболеваемости для первичного исхода безопасности (основные или клинически значимые незначительные кровотечения), а также вторичного исхода безопасности (крупные кровотечения) были одинаковыми для обеих групп лечения.
Таблица 6: Эффективность и безопасность результатов фазы III Einstein DVT
| Изучаемая популяция | 3 449 пациентов с симптомным острым тромбозом глубоких вен | |
| Лечение, дозировка и продолжительность | Ривароксабана 3, 6 или 12 месяцев N=1,731 | Эноксапарин/АВКб)3, 6 или 12 месяцев N=1,718 |
| Симптомный рецидивирующий ВТЭ* | 36 (2,1%) | 51 (3,0%) |
| Симптомная рецидивирующая ТЭЛА | 20 (1,2%) | 18 (1,0%) |
| Симптомный рецидивирующий ТГВ | 14 (0,8%) | 28 (1,6%) |
| Симптомная ТЭЛА и ТГВ |
1
(0,1 %) |
0 |
| Фатальная ТЭЛА/смерть, причиной которой, возможно, является ТЭЛА |
4
(0,2 %) |
6
(0,3 %) |
| Большие или небольшие клинически значимые кровотечения | 139 (8,1%) | 138 (8,1%) |
| Случаи больших кровотечений | 14 (0,8%) | 20 (1,2%) |
а) Ривароксабан 15 мг дважды в день в течение 3 недель,
затем 20 мг один раз в день б) Эноксапарин в течение не менее 5 дней, наложением
и последующим добавлением АВК
* p
<0,0001 (отсутствие превосходства к предварительно заданному значению ОР
2,0); ОР: 0,680 (0,443-1,042), p=0,076 (доказательство более высокой
эффективности)
В исследовании Einstein PE(см. табл. 7) показано, что ривароксабан не уступает эноксапарину/ВКА по первичному результату эффективности (р=0,0026 (тест на отсутствие меньшей эффективности); ЧСС: 1,123 (0,749-1,684)). Заранее определенная чистая клиническая польза (первичный результат эффективности (первичный результат эффективности плюс серьезные события кровотечения) была зарегистрирована с ЧСС 0.849 ((95% ДИ: 0.633-1.139), номинальное значение р=0.275). Значения МНО находились в пределах терапевтического диапазона в среднем 63% времени для средней продолжительности лечения 215 дней и 57%, 62% и 65% времени в 3-х, 6-х и 12-месячных группах предполагаемой продолжительности лечения соответственно. В группе эноксапарин/ВКА не было четкой связи между уровнем среднего центра ПТД (время в целевом интервале МНОот 2,0 до 3,0 в тертилях одинакового размера и частотой рецидивирующего ВТЭ (p=0,082 для взаимодействия). В пределах самого высокого тертиля по центру, ЧСС с риварокссабаном по сравнению с варфарином составил 0,642 (95% ДИ: 0,277-1,484).
Показатели заболеваемости для первичного безопасного исхода (массивное или немассивное клинически-значимое кровотечение) были несколько ниже в группе лечения ривароксабаном (10,3% (249/2412)), чем в группе лечения эноксапарином/АВК (11,4% (274/2405)). Частота вторичного исхода безопасности (события значимого кровотечения) была ниже в группе лечения ривароксобаном (1,1% (26/2412)), чем в группе лечения эноксапарином/АВК (2,2% (52/2405)) с ЧСС 0,493 (95% ДИ: 0,308-0,789).
Таблица 7: Эффективность и безопасность результатов фазы III Einstein PE
| Изучаемая популяция | 4 832 пациента с острой симптомной ТЭЛА | |
| Лечение, дозировка и продолжительность |
Ривароксабанa)
3, 6 или 12 месяцев N=2,419 |
Эноксапарин/АВКб)
3, 6 или 12 месяцев N=2,413 |
| Симптомный рецидивирующий ВТЭ* | 50 (2,1%) | 44 (1,8%) |
| Симптомная рецидивирующая ТЭЛА | 23 (1,0%) | 20 (0,8%) |
| Симптомный рецидивирующий ТГВ | 18 (0,7%) | 17 (0,7%) |
| Симптомная ТЭЛА и ТГВ | 0 | 2 (<0,1%) |
| Фатальная ТЭЛА/смерть, причиной которой, возможно, является ТЭЛА | 11 (0,5%) | 7 (0,3%) |
| Большие или небольшие клинически значимые кровотечения | 249 (10,3%) | 274 (11,4%) |
| Случаи больших кровотечений | 26 (1,1%) | 52 (2,2%) |
а) Ривароксабан 15 мг дважды в день в течение 3 недель,
затем 20 мг один раз в день
б) Эноксапарин в течение не менее 5 дней, наложением и
последующим добавлением АВК
* p
<0,0001 (отсутствие превосходства к предварительно заданному значению ОР
2,0); ОР: 1,123 (0,749-1,684)
Был проведен заранее заданный общий анализ результатов исследований Einstein DVT и PE (ТЭЛА) (см. Таблицу 8).
Таблица 8: Результаты эффективности и безопасности из объединенного анализа III фазы Einstein DVT и PE (ТЭЛА)
| Изучаемая популяция | 8 281 пациента с острым симптомным ТГВ и ТЭЛА | |
| Лечение, дозировка и продолжительность |
Ривароксабанa)
3, 6 или 12 месяцев N=4,150 |
Эноксапарин/АВКб)
3, 6 или 12 месяцев N=4,131 |
| Симптомный рецидивирующий ВТЭ* | 86 (2,1%) | 95 (2,3%) |
| Симптомная рецидивирующая ТЭЛА | 43 (1,0%) | 38 (0,9%) |
| Симптомный рецидивирующий ТГВ | 32 (0,8%) | 45 (1,1%) |
| Симптомная ТЭЛА и ТГВ |
1
(<0,1%) |
2
(<0,1%) |
| Фатальная ТЭЛА/смерть, причиной которой, возможно, является ТЭЛА | 15 (0,4%) | 13 (0,3%) |
| Большие или небольшие клинически значимые кровотечения | 388 (9,4%) | 412 (10,0%) |
| Случаи больших кровотечений | 40 (1,0%) | 72 (1,7%) |
а) Ривароксабан 15 мг дважды в день в течение 3 недель,
затем 20 мг один раз в день б) Эноксапарин в течение не менее 5 дней, наложением
и последующим добавлением АВК
* p <0,0001 (отсутствие превосходства к предварительно
заданному значению ОР 1,75); ОР: 0,886 (0,661-1,186)
Предварительно указанное чистое клиническое преимущество (первичный результат эффективности плюс основные события кровотечения) в объединенном анализе было зафиксировано с ЧСС 0,771 ((95% ДИ: 0,61-0,967), номинальное значение р=0,0244).
В исследовании Einstein Extension (см. Таблицу 9) ривароксабан превосходил плацебо в отношении первичных и вторичных результатов эффективности. Что касается первичного исхода безопасности (основные события кровотечения), то у пациентов, получавших ривароксабан 20 мг один раз в день, был незначительно более высокий уровень заболеваемости по сравнению с плацебо. Вторичный исход безопасности (значимое/немассивное клинически-значимое кровотечение) показал более высокие показатели для пациентов, получавших ривароксабан по 20 мг один раз в день по сравнению с плацебо.
Таблица 9: Эффективность и безопасность результатов фазы III Einstein Extension
| Изучаемая популяция | 1 197 продолжили лечение для профилактики рецидивов венозной тромбоэмболии | |
| Лечение, дозировка и продолжительность |
Ривароксабанa)
6 или 12 месяцев N=602 |
Плацебо
6 или 12 месяцев N=594 |
| Симптомный рецидивирующий ВТЭ* |
8
(1,3%) |
42
(7,1%) |
| Симптомная рецидивирующая ТЭЛА |
2
(0,3%) |
13
(2,2%) |
| Симптомный рецидивирующий ТГВ |
5
(0,8%) |
31
(5,2%) |
| Фатальная ТЭЛА/смерть, причиной, которой, возможно, является ТЭЛА |
1
(0,2%) |
1
(0,2%) |
| Случаи больших кровотечений |
4
(0,7%) |
0
(0,0%) |
| Небольшие клинически значимые кровотечения |
32
(5,4%) |
7
(1,2%) |
а) Ривароксабан 20 мг один раз в день
* p
<0.0001 (исследование превосходства), ОР: 0.185 (0.087-0.393)
В исследовании Einstein Choice (см. Таблицу 10) ривароксабан в дозе 20 и 10 мг превосходил 100 мг ацетилсалициловой кислоты по первичному событию эффективности. Основной исход безопасности (основное массивное кровотечение) был аналогичным для пациентов, получавших ривароксабан по 20 мг и 10 мг один раз в день по сравнению с 100 мг ацетилсалициловой кислоты.
Таблица 10. Эффективность и безопасность в клиническом исследовании III фазы Einstein Choice
| Изучаемая популяция | 3 396 продолжили профилактику рецидивов венозной тромбоэмболии | ||
| Дозировка |
Ривароксабан 20 мг 1
р/сутки
N=1,107 |
Ривроксабан 10 мг 1
р/сутки
N=1,127 |
АСК 100 мг 1 р/сутки
N=1,131 |
| Средняя продолжительность лечения (межквартильный интервал) | 349 [189-362] дней | 353 [190-362] дня | 350 [186-362] дней |
| Симптомный рецидивирующий ВТЭ | 17 (1,5%)* | 13 (1,2%)** | 50 (4,4%) |
| Симптомная рецидивирующая ТЭЛА | 6 (0,5%) | 6 (0,5%) | 19 (1,7%) |
| Симптомный рецидивирующий ТГВ | 9 (0,8%) | 8 (0,7%) | 30 (2,7%) |
| Фатальная ТЭЛА/смерть, причиной которой, возможно, является ТЭЛА | 2 (0,2%) | 0 | 2 (0,2%) |
| Симптомный рецидивирующий ВТЭ, инфаркт миокарда, инсульт, системная эмболия за пределами ЦНС | 19 (1,7%) | 18 (1,6%) | 56 (5,0%) |
| Случаи больших кровотечений | 6 (0,5%) | 5 (0,4%) | 3 (0,3%) |
| Небольшое клинически значимое кровотечение | 30 (2,7) | 22 (2,0) | 20 (1,8) |
| Симптомный рецидивирующий ВТЭ или большое кровотечение (чистая клиническая польза) | 23 (2,1%) + | 17 (1,5%) ++ | 53 (4,7%) |
* p <0,001(превосходство)
Ривароксабан 20 мг один раз в сутки по сравнению с АСК 100 мг один раз в сутки;
ОР=0,34 (0,20-0,59)
**
p <0,001(превосходство) Ривароксабан 10 мг один раз в сутки по сравнению с
АСК 100 мг один раз в сутки; ОР=0,26 (0,14–0,47)
+
Ривароксабан 20 мг 1 р/сутки по сравнению с АСК 100 мг один раз в сутки;
ОР=0,44 (0,27–0,71), p=0,0009 (номинальный)
++
Ривароксабан 10 мг 1 р/сутки по сравнению с АСК 100 мг один раз в сутки;
ОР=0,32 (0,18-0,55), p=0,0001 (номинальный)
В дополнение к клиническому исследованию III фазы программы EINSTEIN также проводилось проспективное неинтервенционное открытое когортное исследование (XALIA) с оценкой основных конечных точек, включая рецидивы ВТЭ, большие кровотечения и смерть.
5 142 пациента с острым ТГВ приняли участие в исследовании для изучения долговременной безопасности ривароксабана по сравнению со стандартной антикоагуляционной терапией в условиях реальной клинической практики. Частота больших кровотечений, рецидивов ВТЭ и смерти от всех причин в группе приема ривароксабана составляла 0,7%, 1,4% и 0,5%, соответственно. Были существенные различия в исходных характеристиках пациентов, включая разницу в возрасте, наличие/отсутствие онкологических заболеваний и нарушения функции почек. Для устранения систематических различий между сравниваемыми группами использовался метод псевдорандомизации (propensity score matching), но несмотря на это остаточное влияние вмешивающихся переменных (конфаундеров) могло повлиять на результаты. Скорректированные отношения рисков терапии ривароксабаном в сравнении со стандартной терапии по по большим кровотечениям, рецидивам ВТЭ и смертности от всех причин составили 0,77 (95% Доверительный интервал 0,40-1,50), 0,91 (95% доверительный интервал 0,54-1,54) и 0,51 (95% доверительный интервал 0,24-1,07), соответственно.
Полученные результаты в реальной клинической практике соответствуют установленному профилю безопасности при данных показаниях.
Пациенты с высоким риском наличия трех положительных результатов тестов антифосфолипидного синдрома
В рандомизированном, открытом, многоцентровом клиническом исследовании, с ослеплением, у пациентов с тромбозом в анамнезе, диагностированным антифосфолипидным синдромом и с высоким риском тромбоэмболических осложнений (три положительных результата теста антифосфолипидного синдрома: волчаночный антикоагулянт, антитела к кардиолипину и антитела к бета-2-гликопротеину-1), оценивались конечные точки ривароксабана в сравнении с варфарином. После регистрации у 120 пациентов в группе ривароксабана превышения тромбоэмболических осложнений, исследование было преждевременно прекращено. Средний период наблюдения составил 569 дней. 59 пациентов были рандомизированы в группу, принимающих ривароксабан в дозе 20 мг (15 мг у пациентов с клиренсом креатинина (CrCl) <50 мл/мин), 61 пациент был включен в группу, принимающих варфарин (МНО 2,0-3,0). Тромбоэмболические осложнения развились у 12% пациентов, рандомизированных в группу ривароксабана (четыре ишемических инсульта и три инфаркта миокарда). У пациентов, рандомизированных в группу варфарина, не было зарегистрировано никаких явлений. Большое кровотечение произошло у четырех пациентов (7%) в группе ривароксабана и у двух пациентов (3%) в группе варфарина.
Детский возраст
Европейское агентство по контролю за лекарственными средствами отсрочило обязательство на предоставление результатов исследований лечения тромбоэмболических событий Ривароксабан в одной и более подгруппах детей.
Европейское агентство по контролю за лекарственными средствами отменило обязательство на предоставление результатов исследований профилактики тромбоэмболических событий Ривароксабан у всех групп детей (см. раздел «Показания к применению» для информации по применению у детей).
Фармакокинетические свойства
Всасывание
Ривароксабан быстро всасывается; максимальные концентрации (Сmax) достигаются через 2-4 часа после приема таблетки.
После приема внутрь абсорбция ривароксабана почти полная, и абсолютная биодоступность после приема дозы 10 мг высокая (80-100%) независимо от приема пищи. Прием пищи не оказывает влияния на AUC (площадь под кривой «концентрация-время») или Сmax ривароксабана в дозе 10 мг. Таблетки ривароксабан в дозе 10 мг можно принимать как вместе с пищей, так и без пищи.
Фармакокинетика ривароксабана носит почти линейный характер при приеме дозы до 15 мг один раз в день. При более высоких дозах отмечается ограничение абсорбции ривароксабана со снижением его биодоступности и снижение скорости абсорбции по мере возрастания дозы препарата. Эти изменения более выражены натощак, чем при приеме пищи. Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной индивидуальной вариабельностью; индивидуальная вариабельность (вариационный коэффициент, %) составляет от 30% до 40%, за исключением дня проведения операции и следующего дня, когда вариабельность воздействия является высокой (70%). Всасывание ривароксабана зависит от участка высвобождения препарата в желудочно-кишечном тракте. Сообщается о снижении AUC и Cmax на 29% и 56%, соответственно, при высвобождении гранул ривароксабана в проксимальном отделе тонкого кишечника, по сравнению с таблетками. В дальнейшем экспозиция уменьшается, когда препарат высвобождается в дистальном отделе тонкого кишечника либо в восходящем отделе толстого кишечника. Поэтому следует избегать введения ривароксабана в дистальный отдел желудка, поскольку это может привести к снижению всасывания и как следствие - снижению экспозиции ривароксабана.
Биодоступность (AUC и Cmax) была сопоставима для 20 мг ривароксабана, введенного перорально в виде измельченной таблетки, смешанной с яблочным пюре или разведенной в воде и введенной через желудочный зонд, с последующим приемом жидкой пищи, по сравнению с приемом цельной таблетки. С учетом предсказуемого, пропорционального дозе фармакокинетического профиля ривароксабана, значение биодоступности, полученное в данном исследовании, вероятнее всего, применимо и к более низким дозам ривароксабана.
Распределение
В организме человека большая часть ривароксабана (92-95%) связывается с белками плазмы, основным связывающим компонентом которой является сывороточный альбумин. Объем распределения - средний, Vss составляет приблизительно 50 л.
Метаболизм и выведение
Около 2/3 принятой дозы ривароксабана подвергается метаболической деградации и затем выводится с мочой и калом в одинаковых соотношениях. Оставшаяся 1/3 принятой дозы выводится в неизмененном виде посредством прямой почечной экскреции, главным образом, за счет активной почечной секреции. Метаболизм ривароксабана осуществляется изоферментами CYP3A4, CYP2J2 и не зависимыми от системы цитохрома Р450 механизмами. Основными участками биотрансформации являются морфолиноновая группа, подвергающаяся окислительной деградации, и амидные мостики, подвергающиеся гидролизу. Ривароксабан является субстратом белков-переносчиков Р-gp (гликопротеина Р) и Bcrp (белка устойчивости к раку молочной железы).
Неизмененный ривароксабан является наиболее важным соединением в человеческой плазме; значимые или активные циркулирующие метаболиты в плазме отсутствуют. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет приблизительно 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным веществам с низким клиренсом. После внутривенного введения ривароксабана в дозе 1 мг период полувыведения составляет около 4,5 часов. После перорального приема выведение зависит от скорости всасывания. При выведении ривароксабана из плазмы терминальный период полувыведения составляет от 5 до 9 часов у молодых лиц и от 11 до 13 часов у пожилых лиц.
Отдельные популяции
Пол
У мужчин и женщин клинически значимых различий фармакокинетики и фармакодинамики не выявлено.
Пожилой возраст
У пожилых пациентов концентрация ривароксабана в плазме выше, чем у молодых пациентов, средняя AUC приблизительно в 1,5 раза выше, чем у молодых пациентов, главным образом, вследствие сниженного общего (кажущегося) и почечного клиренса. Коррекции дозы не требуется.
Различные весовые категории
Слишком малый или слишком большой вес (<50 кг или >120 кг) лишь незначительно влияет на концентрации ривароксабана в плазме (менее чем на 25%). Коррекции дозы не требуется.
Межэтнические различия
Клинически значимых различий фармакокинетики и фармакодинамики ривароксабана у пациентов европеоидной, афро-американской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдалось.
Печеночная недостаточность
У больных с циррозом печени и легкой печеночной недостаточностью (класс А по классификации Чайлд-Пью) фармакокинетика ривароксабана отличается незначительно, что выражается увеличением AUC ривароксабана в среднем в 1,2 раза. Для больных циррозом печени с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по классификации Чайлд-Пью) средняя AUC ривароксабана значительно увеличивалась в 2,3 раза; свободная AUC повысилась в 2,6 раза. У этих пациентов так же отмечается снижение почечной элиминации ривароксабана, сходное с таковым у пациентов с умеренной почечной недостаточностью.
Данные у больных с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют.
У больных с умеренной печеночной недостаточностью подавление активности Ха фактора было выражено сильнее (в 2,6 раза), чем у здоровых добровольцев; удлинение протромбинового времени было одинаковым и составляло 2,1 раза. Пациенты с умеренной печеночной недостаточностью были более чувствительными к ривароксабану, что выражалось в более высокой фармакокинетической и фармакодинамической взаимосвязи между концентрацией ривароксабана и протромбиновым временем.
Риварокс противопоказан пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией и риском развития клинически значимого кровотечения, включая пациентов с циррозом печени классов В и С по Чайлд-Пью.
Почечная недостаточность
У больных с почечной недостаточностью наблюдалось повышение экспозиции ривароксабана, коррелирующее со снижением почечной функции, согласно показателям клиренса креатинина.
У пациентов с легкой (клиренс креатинина 50-80 мл/мин), умеренной (клиренс креатинина 30-49 мл/мин) и тяжелой (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) почечной недостаточностью наблюдалось 1,4-, 1,5- и 1,6-кратное увеличение концентраций ривароксабана в плазме (AUC), соответственно. Соответствующее увеличение фармакодинамических эффектов было более выраженным.
У пациентов с легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью общее подавление активности Ха фактора крови усиливалось в 1,5, 1,9 и 2 раза, соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами, при соответствующем удлинении протромбинового времени в 1,3, 2,2 и 2,4 раза, соответственно. Данные у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин отсутствуют.
Вследствие значительного связывания с белками плазмы выведения ривароксабана с помощью диализа не ожидается.
Не рекомендуется применять препарат у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин. Следует соблюдать осторожность при применении Ривароксабан у пациентов с клиренсом креатинина 15-29 мл/мин.
Фармакокинетические данные у пациентов
У пациентов, получающих ривароксабан в дозе 10 мг один раз в сутки для профилактики ВТЭ, средняя геометрическая концентрация (интервал прогнозирования 90%) через 2-4 часа и около 24 часов после приема (что приблизительно отражает максимальную и минимальную концентрации, рассчитанные в период между приемами) составил 101 (7-273) и 14 (4-51) мкг/л, соответственно.
Фармакокинетическая/фармакодинамическая взаимосвязь
Фармакокинетическая/фармакодинамическая взаимосвязь между концентрацией ривароксабана в плазме крови и несколькими фармакодинамическими параметрами (ингибирование Ха фактора, протромбиновое время (ПВ), АЧТВ, HepTest®) исследовалась после приема препарата в широком диапазоне доз (5-30 мг 2 раза в сутки). Взаимосвязь концентрации ривароксабана в плазме крови и активности Xa фактора наилучшим образом описана на модели Емакс. Данные по ПВ были в целом описаны лучше на линейной модели отрезков. В зависимости от реагента для определения ПВ уклоны кривых значительно различались. При использовании реагента Neoplastin PT исходное ПВ составляло около 13 секунд, а уклон кривой - около 3-4 секунд на 100 мкг/л. На исходный уровень фактора Ха и ПВ у пациентов оказывало влияние хирургическое вмешательство, приводившее к различиям в концентрации ПВ уклона в период между послеоперационным днем и равновесной концентрацией.
Детский возраст
Безопасность и эффективность у детей и подростков младше 18 лет не установлена.
Доклинические данные по безопасности
Доклинические данные не показывают особой опасности для человека, основанной на традиционных исследованиях фармакологии безопасности, токсичности однократной дозы, фототоксичности, генотоксичности, канцерогенного потенциала и ювенильной токсичности.
Эффекты, наблюдаемые в исследованиях токсичности при повторных дозах, были связаны главным образом с преувеличенной фармакодинамической активностью ривароксабана. У крыс повышенные уровни IgG и IgA в плазме наблюдались при клинически значимых уровнях воздействия.
У крыс не наблюдалось влияния на фертильность у самцов или самок. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность, связанную с фармакологическим механизмом действия ривароксабана (например, геморрагические осложнения). Эмбрио-эмбриальная токсичность (потеря после имплантации, запаздывание/прогрессирующее окостенение, печеночные множественные светлые пятна) и увеличение частоты общих пороков развития, а также изменений плаценты наблюдались при клинически значимых концентрациях в плазме. В до- и послеродовом исследовании на крысах снижение жизнеспособности потомства наблюдалось в дозах, которые были токсичными.
Фармацевтические свойства
Перечень вспомогательных веществ
Маннитол (Parteck Delta M),
Натрия кроскармеллоза,
Гидроксипропилметилцеллюлоза (E5 LV Prem.),
Натрия лаурилсульфат,
Целлюлоза микрокристаллическая РН 102,
Магния стеарат
Состав пленочной оболочки:
Гипромеллоза/HPMC 2910 (E464),
Макрогол/ПЭГ (E1521),
Железа оксид красный (Е172),
Титана диоксид (Е171)
Несовместимость
Не применимо.
Срок годности
2 года
Не применять по истечении срока годности!
Особые меры предосторожности при хранении
При температуре не выше 25 °С в сухом, защищенном от света месте.
Хранить в недоступном для детей месте!
Форма выпуска и упаковка
По 10 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки прозрачной ПВХ/ПЭ/ПВДХ и фольги алюминиевой печатной.
По 3 (для дозировок 10 мг, 15 мг и 20 мг) или 10 (для дозировки 20 мг) контурных упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению на казахском и русском языках помещают в пачку картонную с голограммой фирмы-производителя.
Особые меры предосторожности при утилизации
Никаких особых требований.
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Держатель
регистрационного удостоверения
Республика Казахстан
АО «Нобел Алматинская
Фармацевтическая Фабрика», город Алматы, улица Шевченко, 162Е
Республика Казахстан, г. Алматы, ул. Шевченко 162 Е.
Номер телефона: (+7 727) 399-50-50
Номер факса: (+7 727) 399-60-60
Адрес электронной почты: [email protected]
Представитель держателя регистрационного удостоверения
Претензии потребителей направлять по адресу:
Республика Казахстан
АО «Нобел Алматинская Фармацевтическая Фабрика»,
город Алматы, улица Шевченко, 162Е
Республика Казахстан, г. Алматы, ул. Шевченко 162 Е.
Номер телефона: (+7 727) 399-50-50
Номер факса: (+7 727) 399-60-60
Адрес электронной почты: [email protected]