Лекарственная форма
Капсулы 200 мг
Состав
Одна капсула содержит
активное вещество - рибавирин 200 мг,
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, натрия кроскармеллоза, магния стеарат,
состав оболочки капсулы: титана диоксид (Е 171), желатин,
состав чернил для нанесения надписей на капсулу: шеллак, этанол безводный, 2-пропанол, бутанол, пропиленгликоль, аммония гидроксид, FD&C голубой №2 алюминиевый лак (Е 132).
Описание
Твердые желатиновые капсулы белого цвета, матовые. На корпусе голубыми чернилами нанесено «200 mg» и голубая полоска, на крышечке - «SP» и голубая полоска.
Содержимое капсул - порошок белого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Противовирусные препараты прямого действия. Нуклеозиды и нуклеотиды. Рибавирин.
Код АТХ J05А B04
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Абсорбция
Рибавирин (RBV) быстро всасывается после приема внутрь разовой дозы препарата, после чего быстро распределяется в организме. Фаза выведения из организма занимает длительное время. Величины полупериодов всасывания, распределения и выведения разовой дозы составляют 0.05, 3.73 и 79 ч, соответственно. После приема внутрь RBV почти полностью и быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте, из-за эффекта «первого прохождения» через печень. При этом биодоступность составляет 45-65%, время достижения максимальной концентрации (Tmax) - 1.5 ч. Около 10% меченого RBVвыводится с фекалиями. Между дозой и показателем площади под кривой соотношения «концентрация-время» (AUCtf) существует линейная зависимость при приеме RBVв разовых дозах от 200 мг до 1200 мг. Объем распределения составляет приблизительно 5000 л. RBVне связывается с белками плазмы.
Распределение
Перенос RBVвне плазмы был изучен особенно детально для эритроцитов. Транспорт происходит в основном с участием уравновешивающего нуклеозидного переносчика es-типа. Этот вид переносчика присутствует практически у всех типов клеток и может быть фактором, обусловливающим большой объем распределения RBV. Соотношение концентрации RBV «цельная кровь/плазма» составляет приблизительно 60:1, это объясняется тем, что избыток RBVв цельной крови существует в виде изолированных в эритроцитах нуклеотидов RBV.
Биотрансформация
Метаболизм RBVосуществляется двумя путями: 1) обратимое фосфорилирование и 2) расщепляющие превращения, куда входят дерибозилирование и амидный гидролиз с образованием триазольного карбоксильного метаболита. Сам RBVи его метаболиты - триазолкарбоксамид и триазолкарбоновая кислота - выводятся из организма с мочой.
Фармакокинетика RBVсильно варьирует у разных пациентов после введения разовой пероральной дозы, вариабельность показателей AUC и максимальной концентрации в крови (Cmax) может достигать 30%, что объясняется интенсивным метаболизмом «первого прохождения» через печень как в кровеносных сосудах, так вне кровеносных сосудов.
Элиминация
При многоразовом приеме RBVэкстенсивно кумулируется в плазме. Соотношение показателя AUC12ч при многоразовом приеме и однократном приеме равно 6. При пероральном приеме по 600 мг дважды в день стационарная концентрация RBVв плазме достигалась к концу 4 недели; при этом она составляла примерно 2200 нг/мл.
После прекращения приема период полувыведения RBVсоставлял около 298 час, что, по-видимому, говорит о его замедленном выведении из внеплазменных структур.
Влияние на семенные жидкости. Исследования выявили, что концентрация RBVв семенной жидкости приблизительно в 2 раза выше, чем в сыворотке крови. Хотя системное влияние RBVна организм партнерш пациентов через семенную жидкость невысокое по сравнению с влиянием терапевтической дозы RBVв плазме крови.
Влияние приема пищи. Биодоступность разовой дозы RBVповышалась при одновременном приеме с жирной пищей, показатели AUCtf и Сmax возрастали на 70%. Возможно, это связано с задержкой транзита RBVили изменением рН. Клиническая значимость результатов данного исследования неизвестна. В клиническом исследовании пациентам рекомендовалось принимать RBVс пищей для достижения Сmax RBVв плазме крови.
Влияние на функцию почек. Фармакокинетика RBVизменялась (повышались AUCtf и Сmax) у пациентов с почечной дисфункцией в сравнении с контролем (клиренс креатинина >90 мл/мин). Это изменение, скорее всего, обусловлено снижением истинного клиренса у таких пациентов. Концентрация RBVв плазме при гемодиализе существенно не меняется.
Влияние на функцию печени. Фармакокинетика разовой дозы RBVу пациентов с легкой, умеренной или тяжелой степенью нарушения функции печени (класс A, B или С по классификации Чайлд-Пью) аналогична фармакокинетике здоровых пациентов.
Пожилые пациенты (≥ 65 лет)
Фармакокинетическая оценка у добровольцев пожилого возраста не проводилась. Тем не менее, в ходе фармакокинетического исследования данной популяции, возраст не играл ключевой роли в кинетике рибавирина; определяющим фактором является почечная функция.
Фармакокинетический анализ популяции проводился с использованием редко отобранных значений концентрации в сыворотке, полученных в результате проведения четырех контролируемых клинических исследований. Разработанная модель клиренса продемонстрировала, что масса тела, пол, возраст и уровень креатинина в сыворотке крови являются основными изменениями. У мужчин клиренс был приблизительно на 20% выше, чем у женщин. Клиренс повысился под действием массы тела и понизился у пациентов, старше 40 лет. Эффект данных изменений на клиренс рибавирина имеет ограниченную клиническую значимость вследствие значительной остаточной изменчивости, не учтенной моделью.
Влияние на детей и подростков
Ребетол® в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b (PegIFN)
Клинические исследования многократного назначения RBVс PegIFN у детей и подростков с хроническим гепатитом С (ХГС), получавших PegIFN в дозе 60 мкг/м2 в неделю (скорректированную по поверхности тела), выявило увеличение log-трансформированного отношения на 58% (90% ДИ) по сравнению со взрослыми пациентами, получавшими PegIFN в дозе 1.5 мкг/кг в неделю.
Фармакокинетика RBV (нормализованные дозы) при комбинации с PegIFN аналогична с таковой при комбинации с интерфероном альфа-2b.
Ребетол® в комбинации с интерфероном альфа-2b
Фармакокинетические параметры многократного назначения RBV с интерфероном альфа-2b у детей и подростков с ХГС в возрасте от 5 до 16 лет представлены в Таблице 1. Фармакокинетика комбинации RBV с интерфероном альфа-2b одинакова у детей, подростков и взрослых.
Таблица 1. Средние значения фармакокинетических параметров при многократном назначении RBV с интерфероном альфа-2b детям и подросткам с ХГС
|
Параметр |
Ребетол® 15 мг/кг/день, поделенный на 2 приема (n = 17) |
Интерферон альфа-2b 3 МЕ/м2 3 раза в неделю (n = 54) |
|
Tmax (ч) |
1.9 (83) |
5.9 (36) |
|
Cmax (нг/мл) |
3275 (25) |
51 (48) |
|
AUC* |
29774 (26) |
622 (48) |
|
Видимый общий клиренс 1/ч/кг |
0.27 (27) |
Не выполнено |
*AUC12 (нг.ч/мл) для рибавирина; AUC0-24ч (МЕ.ч/мл) для интерферона альфа-2b
Фармакодинамика
Механизм действия
Ребетол® является синтетическим аналогом нуклеозидов. В исследованиях in vitro установлено, что RBV активен в отношении РНК- и ДНК-вирусов. Механизм действия RBV в комбинации с PegIFN или интерфероном альфа-2b против вируса гепатита С (ВГС) до конца не изучен.
Монотерапия препаратом Ребетол® не приводит к элиминации РНК вируса гепатита С (РНК-ВГС) или к улучшению гистологической картины печени, ни сразу после окончания 6-12 месячного курса терапии, ни по прошествии 6 месяцев после окончания терапии.
Эффективность и безопасность у взрослых пациентов
Клинические исследования у ранее не леченых пациентов комбинированной терапией RBV с интерфероном альфа-2b или RBV+ PegIFN установили значительное увеличение устойчивого вирусологического ответа (УВО) при добавлении RBV к терапии интерфероном альфа-2b (41% по сравнению с 16%). Период наблюдения, при продолжительности терапии в 1 год, составил 6 месяцев.
Клинические исследования установили, что комбинированная терапия RBV с интерфероном альфа-2b была более эффективной по сравнению с монотерапией интерфероном альфа-2b (увеличение уровня УВО в 2 раза). Кроме того отмечалось снижение количества рецидивов. Назначение RBV в комбинации с интерфероном альфа-2b снизило количество рецидивов ВГС на 30% по сравнению с монотерапией интерфероном альфа-2b. Данное снижение отмечалось при всех генотипах ВГС, но особенно при генотипе 1.
Клинические исследования ранее леченых пациентов с неэффективностью предыдущей терапии установили, что при назначении комбинации RBV с интерфероном альфа-2b или PegIFN, при отсутствии РНК-ВГС на 12 неделе терапии, УВО наблюдался у 59% и 50% пациентов, соответственно.
Повторная терапия при неэффективности предыдущей комбинированной терапии RBV+ PegIFN имела меньше шансов достичь вирусологического ответа на 12 неделе по сравнению с неэффективностью предыдущей комбинированной терапии непегилированным интерфероном/RBV (12.4% по сравнению с 28.6%). Однако при достижении вирусологического ответа на 12 неделе терапии было мало различий в достижении УВО вне зависимости от предыдущей терапии или вирусологического ответа.
Комбинированная терапия рецидивов ВГС RBV с интерфероном альфа-2b была в 10 раз более эффективна по сравнению с монотерапией интерфероном альфа-2b.
Эффективность и безопасность у детей
Ребетол® в сочетании с пегинтерфероном альфа-2b
Клинические исследования у детей и подростков от 3 до 17 лет с ХГС установили, что эффективность комбинированной терапии препаратом Ребетол® с PegIFN при 24-недельной терапии ХГС генотипа 2 составляет 93%, при ХГС генотипа 3 (с низкой вирусной нагрузкой) - 100%; при 48-недельной терапии ХГС генотипа 1 составляет 53%, ХГС генотипа 3 (с высокой вирусной нагрузкой) составляет 67%, ХГС генотипа 4 - 80%. Критерием эффективности послужило наличие УВО.
Ребетол® в сочетании с интерфероном альфа-2b
В клинических исследованиях установлена эффективность комбинированной терапии RBV совместно с интерфероном альфа-2b у детей и подростков от 3 до 16 лет с компенсированной формой ХГС. Критерием эффективности послужило определение РНК-ВГС ниже уровня обнаружения в конце курса лечения и в течение периода наблюдения. В результате комбинированной терапии при ХГС генотипа 1 эффективность составила 36%, а при ХГС генотипов 2, 3 и 4 - 81%.
Данные пациенты наблюдались в течение 5 лет после завершения комбинированной терапии RBV совместно с интерфероном альфа-2b. Отмечался устойчивый вирусологический ответ (СВО) после завершения комбинированной терапии ХГС интерфероном альфа-2b с RBV, который привел к долгосрочной элиминации вируса, обеспечивая разрешение инфекции гепатита и клиническое выздоровление от ХГС.
Показания к применению
˗ хронический гепатит С в составе комбинированной терапии у взрослых (см. разделы «Противопоказания», «Особые указания» и «Фармакодинамика»
˗ хронический гепатит С в составе комбинированной терапии у детей в возрасте с 3 лет и старше и подростков с компенсированным заболеванием печени, ранее не получавших лечение (см. разделы «Противопоказания», «Особые указания» и «Фармакодинамика»
Способ применения и дозы
Лечение должен назначать и контролировать врач, имеющий опыт в терапии пациентов с гепатитом С в соответствии с разделом «Показания к применению».
Дополнительные специальные указания по применению данного препарата и более детальные рекомендации по дозировке при комбинированном назначении с Ребетолом см. в соответствующей Краткой характеристике лекарственных средств (SmPC), принимаемых в комбинации с препаратом Ребетол ®.
Дозировка
Дозировка препарата Ребетол® рассчитывается в зависимости от массы тела пациента. Ребетол® в капсулах назначается перорально 2 раза в сутки утром и вечером вместе с приемом пищи.
Взрослые
Рекомендуемая доза и продолжительность лечения Ребетолом® зависят от веса пациента и лекарственного препарата, принимаемого в комбинации. Смотрите соответствующую инструкцию лекарственных средств, принимаемых в комбинации с препаратом Ребетол®.
Следующая рекомендация предназначена для использования в тех случаях, когда отсутствуют конкретные рекомендации дозы: Вес пациента: <75 кг = 1000 мг и> 75 кг = 1200 мг.
Применение в педиатрии
Отсутствуют данные о применении препарата у детей младше 3-х лет.
Примечание: пациентам, масса тела которых меньше 47 кг, или тем, кто не может глотать капсулы, назначают рибавирин 40 мг / мл в виде раствора для приема внутрь.
Подбор дозы препарата Ребетол® определяется по весу тела пациента. Доза Ребетола® для детей и подростков определяется по массе тела пациента. Например, дозировка по массе тела, используемая при назначении препарата Ребетол® совместно с интерфероном альфа-2b или пегинтерфероном альфа -2b, показана в Таблице 1. Смотрите соответствующую инструкцию лекарственных средств, принимаемых в комбинации с Ребетолом®, поскольку некоторые комбинированные схемы лечения не соответствуют руководству по подбору доз, приведенному в Таблице 1.
Таблица 1. Доза Ребетола® для детей, определенная по массе тела при применении в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b
|
Масса тела пациента, кг |
Суточная доза препарата Ребетол®, мг |
Количество капсул по 200 мг |
|
<47 |
15 мг/кг |
применяется Ребетол® в виде раствора для приема внутрь |
|
47-49 |
600 мг |
3 (1 утром, 2 вечером) |
|
50-65 |
800 мг |
4 (2 утром, 2 вечером) |
|
>65 |
См. таблицу дозировки для взрослых |
|
Модификация дозы для нежелательных явлений
Изменение дозировки для взрослых пациентов
При возникновении серьезных нежелательных явлений или отклонений в лабораторных показателях во время терапии Ребетолом® следует скорректировать дозу препарата до исчезновения нежелательных явлений или сокращения их тяжести. Если переносимость препаратов не улучшится после коррекции дозы, применение данных лекарственных средств может быть прекращено.
Таблица 2. Руководство по изменению дозировки для комбинированного лечения на основании лабораторных параметров
|
Лабораторные показатели |
Снижения дозы препарата Ребетол® если: |
Отмена препарата Ребетол* если |
|
Гемоглобин у пациентов, не страдающих заболеванием сердца |
<10 г/л - |
<8,5 г/л |
|
Взрослые: гемоглобин у пациентов имеющих в анамнезе стабильное заболевание сердца |
³2 г/л снижение уровня гемоглобина во время любого 4-х недельного периода лечения (постоянное снижение дозы) |
<12 г/л через 4 недели снижения дозы |
|
Билирубин непрямой |
>5 мг/дл - |
взрослые: >4 мг/дл |
|
* Для пациентов, получавших 1000 мг (<75 кг) или 1200 мг (> 75 кг), доза Ребетола должна быть уменьшена до 600 мг / сут (200 мг капсулы утром и две капсулы 400 мг вечером). Если отклонение от нормы разрешено, препарат Ребетол может быть возобновлен в дозировке 600 мг в день, а в дальнейшем доза может быть увеличена до 800 мг в день, по усмотрению лечащего врача. Тем не менее, лечение с более высокими дозами не рекомендуется. Для пациентов, получавших 800 мг (<65 кг) -1000 мг (65-80 кг) -1200 мг (81-105 кг) или 1400 мг (> 105 кг), 1-ое снижение дозы Ребетола составляет 200 мг/день (за исключением пациентов, получающих 1,400 мг препарата, снижение дозы у которых должно составлять 400 мг/день) При необходимости, 2-ое снижение дозы Ребетола составляет дополнительные 200 мг/день. Пациенты, у которых доза Ребетола снижена до 600 мг в день, получают одну 200 мг капсулу утром и две 200 мг капсулы вечером. |
||
В случае развития серьезного нежелательного явления, потенциально связанного с лекарственными препаратами, назначаемыми в комбинации с Ребетолом®, см. соответствующую инструкцию таких лекарственных средств, поскольку некоторые комбинированные схемы лечения не соответствуют руководству по изменению дозы и/или отмене Ребетола®, описанному в Таблице 2.
Модификация дозы для детей
Снижение дозы для детей с отсутствием нарушений работы сердца следует проводить по тем же правилам, как у взрослых пациентов (см.таблица 2).
Отсутствуют данные о применении препарата Ребетол® для детей с заболеваниями сердца.
Таблица 3. Рекомендация по прекращению препарата на основании концентрации непрямого билирубина в крови
|
Управление нежелательными реакциями |
|
|
Лабораторные показатели |
Отмены препарата Ребетол® если |
|
Билирубин непрямой |
дети и подростки, которых лечили интерфероном альфа-2b: >5 мг/дл (для >4 недель) или дети и подростки, которых лечили PegIFN: >4 мг/дл (для >4 недель) |
Специальные популяции
Применение у пожилых людей (старше 65 лет)
Нe наблюдается значительной зависимости фармакокинетики рибавирина от возраста пациента. Однако, как и у более молодых пациентов, перед началом применения препарата Ребетол® необходимо оценить функцию почек (см. раздел «Фармакокинетика»).
Применение у детей (дети от 3 лет и старше, подростки)
Ребетол® применяется в комбинации с интерфероном альфа-2b и /PegIFN у детей в возрасте от 3 лет и старше (см. раздел «Особые указания»). Выбор формы приема зависит от индивидуальных характеристик пациента. Безопасность и эффективность совместного применения RBVс противовирусными препаратами не изучалась.
Смотрите соответствующую инструкцию лекарственных средств, принимаемых в комбинации с Ребетолом® для ознакомления с информации по дальнейшим рекомендациям дозировок по совместному применению.
Пациенты с почечной недостаточностью
Фармакокинетика RBV значительно нарушается у пациентов с почечной дисфункцией из-за снижения клиренса креатинина (см.раздел «Фармакокинетика»). Необходимо оценивать функцию почек у всех пациентов до начала терапии RBV. Взрослым пациентам с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-50 мл/мин) необходимо принимать альтернативные суточные дозы в 200 мг и 400 мг. Взрослым пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени (клиренс креатинина < 30 мл/минута) и пациентам с хронической почечной недостаточностью (ХПН) или пациентам, находящимся на гемодиализе необходимо принимать Ребетол® в дозировке 200 мг/день.
В таблице 4 приведены рекомендации по модификации дозы для пациентов с нарушением функции почек. Пациентов с нарушением функции почек следует более тщательно контролировать в отношении развития анемии. Отсутствуют данные относительно модификации дозы для детей с нарушением функции почек.
|
Таблица 4. Руководство по изменению дозировки для взрослых пациентов с нарушением функции почек |
|
|
Клиренс креатинина |
Дозы Ребетола |
|
От 30 до50 мл/ мин |
200 мг и 400 мг в день |
|
Меньше чем 30 мл/мин |
200 мг в день |
|
Гемодиализ |
200 мг в лень |
Применение при печеночной недостаточности
Между приемом Ребетола® и функциями печени не установлено фармакокинетической взаимосвязи (см. раздел «Фармакокинетика»).
Для получения информации по применению у пациентов с декомпенсированным циррозом печени ознакомьтесь с соответствующей инструкцией лекарственных средств, принимаемых в комбинации с Ребетолом®.
Побочные действия
Побочные эффекты, наблюдаемые при комбинированной терапии препаратом Ребетол® с PegIFN или интерфероном альфа-2b.
У взрослых
Очень часто (≥1/10)
˗ утомляемость, озноб, гипертермия, астения, гриппоподобный синдром
˗ артралгия, миалгия, мышечно-скелетная боль
˗ вирусная инфекция, фарингит
˗ головная боль, головокружение, снижение концентрации внимания, депрессия, беспокойство, раздражительность, эмоциональная лабильность, бессонница
˗ сухость во рту, боли в области живота, тошнота, рвота, диарея
˗ анорексия, снижение массы тела
˗ диспноэ, кашель
˗ алопеция, зуд, сухость кожи, сыпь
˗ анемия, нейтропения
Часто (≥1/100, <1/10)
˗ плохое самочувствие, жажда
˗ бактериальные инфекции (включая сепсис), грибковые инфекции, грипп, простой герпес, инфекции мочевыводящего тракта, респираторные инфекции
˗ суицидальное мышление, психоз, агрессивное поведение, затуманенность сознания, тревожное возбуждение, гневливость, изменение настроения, аномальное поведение, нервозность, расстройство сна, снижение полового влечения, апатия, необычные сновидения, плаксивость
˗ амнезия, нарушение памяти, синкопе, мигрень, атаксия, парестезия, дисфория, утрата вкусовых ощущений, гипестезия, гиперестезия, гипертонус, сонливость, нарушение внимания, тремор, дисгевзия
˗ заболевания зубов, кровоточивость и воспаление десен, язвенно-гангренозный стоматит, стоматит, язвенный стоматит, глоссит, хейлит
˗ носовое кровотечение, отек слизистой околоносовых пазух, заложенность носа, ринорея
˗ вертиго, нарушение/потеря слуха, звон в ушах, боль в ушах
˗ нарушение и затуманенность зрения, конъюнктивит, раздражение глаз, боль в глазах, нарушение функций слезных желез, сухость глаз
˗ гипотиреоз, гипертиреоз
˗ дискомфорт и боль в области грудной клетки, респираторные нарушения, повышенная секреция в верхних дыхательных путях, боли в горле или гортани, непродуктивный кашель, синусит, отит, ринит, бронхит
˗ сердцебиение, тахикардия, шум в сердце, гипотензия, гипертония, приливы крови к кожным покровам
˗ гепатомегалия, желтуха, гипербилирубинемия*
˗ боль в правом верхнем квадранте живота, повышенный аппетит, гастроэзофагеальный рефлюкс*, диспепсия, вздутие живота, запор, метеоризм, диарея, колит
˗ артрит, боль в пояснице, мышечные спазмы, боль в конечностях
˗ сексуальная дисфункция, женщины: боль в молочных железах, расстройство функции яичников, аменорея, меноррагия, нарушение менструального цикла, расстройства менструального цикла, заболевания влагалища; мужчины: импотенция, простатит, эректильная дисфункция, половая дисфункция*
˗ учащенное мочеиспускание, полиурия, изменение состава мочи
˗ гипергликемия, гиперурикемия, гипокальциемия, дегидратация, гемолитическая анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лимфаденопатия, лимфопения
˗ псориаз, осложненные формы псориаза, экзема, светочувствительность, макулопапулезная сыпь, эритематозная сыпь, ночная потливость, гипергидроз, дерматит, акне, фурункулы, эритема, крапивница, воспаление кожи, синяки, повышенное потоотделение, нарушение структуры волос, нарушение структуры ногтей*
˗ новообразования неуточненной природы
˗ периферический отек, недомогание
˗ Нечасто(≥1/1000, <1/100)
˗ инфекции нижних дыхательных путей
˗ реакция гиперчувствительности к лекарственным препаратам
˗ боль во рту, отек лица
˗ панкреатит
˗ инфаркт миокарда
˗ нейропатия, периферическая нейропатия, попытки суицида, панические атаки, галлюцинации
˗ сахарный диабет, гипертриглицеридемия*
˗ боль в костях, мышечная слабость
Редко(≥1/10000, <1/1000)
˗ кровоизлияние в сетчатку*, ретинопатия (включая макулярный отек)*, тромбоз артерий или вен сетчатки*, неврит зрительного нерва*, отек диска зрительного нерва*, снижение остроты зрения или ограничение полей зрения*, ретинальные экссудаты
˗ эпилептический припадок (конвульсии)*, биполярные расстройства*
˗ кардиомиопатия, аритмия*, ревматоидный артрит (впервые выявленный или обострение), васкулит
˗ пневмония*
˗ почечная недостаточность*
˗ ишемический колит
˗ рабдомиолиз*, миозит*, саркоидоз кожи, саркоидоз*
˗ Очень редко(<1/10000)
˗ цереброваскулярное кровотечение*, цереброваскулярная ишемия*, энцефалопатия*, полинейропатия*
˗ суицид*
˗ сердечная ишемия*, периферическая ишемия*
˗ легочные инфильтраты*, пневмонит*, интерстициальный пневмонит*
˗ нефротический синдром*
˗ гепатотоксичность (включая летальный исход)*
˗ неспецифический язвенный колит*
˗ синдром Стивенса-Джонсона*, токсический эпидермальный некролиз*, полиморфная эритема*
˗ апластическая анемия*
Неизвестно (не поддаются оценке по доступным данным)
˗ истинная эритроцитарная аплазия, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, синдром Фогта-Койянаги-Харада (увео-энцефало-менингеальный синдром), системная красная волчанка, васкулит, реакции гиперчувствительности, включая крапивницу, отек Квинке, бронхоспазм, анафилаксию
˗ парадонтальные нарушения, заболевания зубов, пигментация языка
˗ гомицидальные идеи (агрессивное поведение против других людей)*, мании*, изменение психического состояния, паралич лицевого нерва, мононейропатии
˗ экссудативный перикардит, перикардит*
* Частота указана на основании результатов клинических исследований комбинированной терапии RBV совместно с PegIFN, интерфероном альфа-2b.
Побочные эффекты у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ (которые не встречались у пациентов с моноинфекцией) и встречались с частотой более 5%: оральный кандидоз (14%), приобретенная липодистрофия (13%), снижение CD4 лимфоцитов (8%), снижение аппетита (8%), повышение уровня гамма-глютамилтранспептидазы (9%), повышение уровней в крови: амилазы (6%), молочной кислоты (5%), липазы (6%); боль в спине (5%), цитолитический гепатит (6%), боли в конечностях (6%).
Митохондриальная токсичность
Отмечались случаи митохондриальной токсичности и лактоацидоза у ВИЧ/ВГС ко-инфицированных пациентов, получавших нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ) совместно с RBV.
Лабораторные показатели у ко-инфицированных ВИЧ/ВГС пациентов
Несмотря на то, что гематологические нарушения такие, как нейтропения, тромбоцитопения и анемия возникали чаще у ко-инфицированных ВИЧ/ВГС пациентов, данные нарушения в большинстве случаев корректировались модификацией дозы и не требовали преждевременного прекращения курса терапии. Гематологические нарушения чаще отмечались у пациентов, получающих RBV+ PegIFN по сравнению с пациентами, получающими RBVв комбинации с интерфероном альфа-2b.
Снижение числа CD4 лимфоцитов
Лечение препаратом ПегИнтрон® в комбинации с RBVприводит к снижению абсолютного количества CD4+ клеток в течение первых 4 недель без снижения процентного соотношения CD4+ клеток. Снижение числа CD4+ клеток является обратимым после снижения дозы или прекращения терапии. ПегИнтрон® в комбинации с RBVне оказывает существенного влияния на уровень вирусемии ВИЧ во время лечения или в период последующего медицинского наблюдения.
Необходимо изучить инструкции по применению соответствующих антиретровирусных препаратов для информации о токсичности.
У детей
При комбинации с PegIFN
Профиль безопасности у детей и подростков был сходным с таковым у взрослых пациентов. Однако отмечалось замедление роста у детей при назначении комбинированной терапии до 48 недель RBV+ PegIFN, обратимость которого не установлена. У детей и подростков отмечалась более высокая частота попыток суицида, депрессии, эмоциональной лабильности, сонливости, реакции в месте введения инъекции, лихорадки, анорексии, рвоты по сравнению с взрослыми пациентами во время лечения и в течение 6 месяцев после окончания терапии. Примерно у 30% пациентов требовалась модификация дозы для лучшего контроля анемии и нейтропении.
При комбинации с интерфероном альфа-2b
Профиль безопасности у детей и подростков был сравним со взрослыми пациентами, хотя отмечалось снижение роста (в среднем на 9%) и массы тела (в среднем на 13%). Обратимость данного снижения не известна. При оценке базовых показателей с длительным наблюдением за данными детьми отмечалось большее снижение роста у детей, получавших лечение в препубертатном периоде.
Очень часто (≥1/10)
˗ недомогание, астения, утомляемость, гипертермия, гриппоподобный синдром
˗ артралгия, миалгия, мышечно-скелетная боль
˗ раздражительность, ригидность, головная боль, головокружение, депрессия, бессонница, эмоциональная лабильность
˗ вирусная инфекция, фарингит
˗ гипотиреоз, замедление роста (несоответствие роста и/или веса возрасту)
˗ боли в брюшной полости, боль в верхней части живота, анорексия, повышенный/пониженный аппетит, тошнота, рвота, диарея
˗ алопеция, сыпь
˗ анемия, нейтропения
˗ боль
Часто (≥1/100, <1/10)
˗ грипп, озноб, боль в конечностях, боль в пояснице, мышечный спазм
˗ грибковая инфекция, бактериальная инфекция, легочная инфекция, инфекция мочевых путей
˗ суицидальное мышление, агрессия, затуманенность сознания, аффективное поведение, нарушение поведения, тревожное возбуждение, снижение концентрации внимания, нарушения внимания, сонливость, сомнамбулизм, встревоженность, подавленное настроение, беспокойность, нервозность, расстройство сна, плохое качество сна, патологические сновидения, апатия, вертиго, гиперкинезия, тремор, дисфония, парестезия, гипестезия, гиперестезия
˗ конъюнктивит, боль в глазах, нарушение зрения, нарушения функции слезных желез
˗ носовое кровотечение, кашель, заложенность носа, раздражение слизистой полости носа, ринорея, чихание, боль в горле и гортани, назофарингит, стрептококковый фарингит, отит, синусит
˗ боль в ротовой полости, зубная боль, заболевания зубов, зубной абсцесс, герпес ротовой полости, простой герпес, хейлит, глоссит, язвенный стоматит, язвенно-гангренозный стоматит, стоматит, афтозный стоматит
˗ дискомфорт в области желудка, желудочно-кишечные расстройства, гастроэзофагеальный рефлюкс, гастроэнтерит, диспепсия, запор, диарея, ректальные нарушения
˗ гипертиреоз, вирилизм
˗ боль в груди, диспноэ, тахипноэ, тахикардия, пальпитация
˗ нарушение показателей функции печени
˗ энурез, нарушение мочеиспускания, непроизвольное мочеиспускание, протеинурия
˗ девушки: аменорея, меноррагия, нарушение менструального цикла, заболевания влагалища, вагинит; юноши: тестикулярные боли
˗ тромбоцитопения, лимфаденопатия, повышенный уровень тиреотропного гормона в крови, повышенный уровень тироглобулина, гипертриглицеридемия, гиперурикемия
˗ бледность, покраснение кожных покровов
˗ зуд, светочувствительность, макулопапулезная сыпь, экзема, гипергидроз, акне, воспаление кожи, поражение ногтей, изменение цвета кожи, сухость кожных покровов, эритема, кровоподтеки, склонность к кожным повреждениям, ощущение холода
˗ новообразование неуточненной природы
˗ отек, боль, зуд, сыпь
Нечасто (≥1/1000, <1/100)
˗ аскаридоз, энтеробиоз, опоясывающий лишай
˗ аномальное поведение, депрессивное настроение, эмоциональные нарушения, страх, ночные кошмары, невралгия, летаргия, психомоторная гиперактивность
˗ боли в области лица, гингивит
˗ кровоизлияния в конъюнктиву глаз, зуд в глазах, кератит, затуманенное зрение, светобоязнь
˗ дискомфорт в области грудной клетки, свистящее дыхание, дискомфорт в полости носа, пневмония
˗ панникулит
˗ гипотензия
˗ гепатомегалия
˗ девушки: дисменорея
˗ появление антитиреоидных антител
˗ нарушения пигментации, атопический дерматит, шелушение кожи, склонность к ушибам
Противопоказания
˗ гиперчувствительность к рибавирину или любому компоненту препарата
˗ беременность (терапию не следует начинать до получения данных об отрицательном результате теста на беременность)
˗ период лактации
˗ наличие тяжелых заболеваний сердца в анамнезе, включая нестабильные и неконтролируемые заболевания сердца в предыдущие 6 месяцев
˗ гемоглобинопатии (например, талассемия, серповидно-клеточная анемия)
Лекарственные взаимодействия
Ферменты цитохрома Р450 не участвуют в метаболических преобразованиях RBV. RBVне угнетает ферменты цитохрома Р450. RBVстимулирует ферментативную активность печени. Поэтому существует минимальная вероятность взаимодействия с цитохромом Р450.
Азатиоприн. RBV, снижая эффект инозинмонофосфатдегидрогеназы, препятствует метаболизму азатиоприна, и приводит к накоплению 6-метилтиоинозина монофосфата (6-MTИMФ), который способствует развитию миелотоксичности у пациентов, получающих азатиоприн. Следует избегать одновременного применения пегилированных интерферонов альфа и RBVс азатиоприном. В случаях, когда преимущество совместного приема препарата Ребетол® с азатиоприном оправдывает риск развития миелотоксичности, рекомендуется сохранять настороженность к симптомам проявления миелотоксичности. При появлении подобных симптомов следует прекратить лечение препаратом Ребетол®.
Пегинтерферон альфа-2b и интерферон альфа-2b. Не было обнаружено признаков взаимодействия между препаратом Ребетол® и PegIFN или интерфероном альфа-2b.
Антациды. Биодоступность RBVв дозе 600 мг снижалась при совместном приеме антацидного препарата, который содержал соединения магния и алюминия или симетикон; показатель RBVAUCtf уменьшался на 14%. Возможно, снижение биодоступности в этом исследовании было вызвано замедлением транзита RBVили изменением рН. Считается, что это взаимодействие не имеет клинического значения.
Аналоги нуклеозидов. Использование нуклеозидных аналогов отдельно или в комбинации с другими нуклеозидами может привести к лактоацидозу. Ребетол® увеличивает содержание фосфорилированных метаболитов пуриновых нуклеозидов in vitro. Данная активность может усиливать риск лактоацидоза, индуцированного аналогами пуриновых нуклеозидов (например, диданозином или абакавиром). Совместное применение препарата Ребетол® и диданозина не рекомендуется. Отмечались случаи митохондриальной токсичности, особенно лактоацидоза и панкреатита, из которых некоторые были фатальными.
Обострение анемии из-за RBV происходит в случае, если зидовудин является частью схемы терапии ВИЧ, хотя точный механизм взаимодействия требует дальнейшего изучения. Поэтому из-за высокого риска развития анемии одновременное использование RBVс зидовудином не рекомендуется. Следует рассмотреть возможность замены зидовудина в комбинированном режиме антиретровирусной терапии (АРВТ). Это может быть важным для пациентов, у которых в анамнезе была анемия, индуцированная зидовудином.
Возможность лекарственных взаимодействий сохраняется на протяжении 2 месяцев (5 периодов полувыведения RBV) после прекращения применения препарата Ребетол®, вследствие длительного периода полувыведения RBV. Доказательств взаимодействия препарата Ребетол® с НИОТ или ингибиторами протеаз нет.
Некоторые данные предполагают, что пациенты, коинфицированные вирусом гепатита C/ВИЧ, получающие антиретровирусную терапию с применением абакавира, находятся под угрозой низкой частоты ответа на лечение пегилированным интерфероном/Ребетолом®. Следует соблюдать особую осторожность при совместном применении двух препаратов.
Особые указания
Ребетол® необходимо принимать в комбинации с другими лекарственными средствами (см. раздел «Фармакодинамика»).
Для получения более подробной информации по мониторингу нежелательных явлений и других мер предосторожности, связанных с применением препарата (пег)интерферон альфа, см. инструкцию по медицинскому применению на препарат (пег)интерферон альфа .
Имеются данные о серьезных побочных реакциях, связанных с комбинированной терапией Ребетол с с PegIFN или интерфероном альфа-2b: - психические нарушения и нарушения центральной нервной системы (например, депрессии, суицидальные мысли, попытки самоубийства и агрессивное поведение и т.д.)
- ингибирование роста у детей и подростков, которое может быть необратимым у некоторых пациентов
- повышение тиреотропного гормона (ТТГ) у детей и подростков
- тяжелые глазные болезни
- заболевания полости рта.
Дети подростки
Необходимо учитывать факт, что комбинированное лечение с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b до зрелого возраста вызывает задержку роста, что может привести к снижению роста у некоторых пациентов. Риски необходимо взвесить в сравнении с характеристиками заболевания ребенка.
Гемолиз/анемия
Клинические исследования установили снижение уровня гемоглобина <100 г/л, наблюдавшееся у 14% взрослых и 7% детей и подростков, получающих терапию препаратом Ребетол® в комбинации с PegIFN или интерфероном альфа-2b. Хотя Ребетол® не оказывает непосредственного влияния на сердечно-сосудистую систему, анемия, связанная с приемом препарата Ребетол®, может вызвать прогрессирование сердечной недостаточности и/или обострение симптомов коронарного заболевания. Поэтому терапия препаратом Ребетол® должна назначаться с осторожностью у пациентов с заболеваниями сердца. Следует оценить состояние сердечно-сосудистой системы перед началом лечения и во время терапии. В случае выявления любых признаков ухудшения со стороны сердечно-сосудистой системы противовирусная терапия должна быть прекращена (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Сердечно-сосудистая система
Взрослые пациенты с признаками застойной сердечной недостаточности, инфаркта миокарда и/или аритмии или наличием таковых в анамнезе, нуждаются в постоянном врачебном наблюдении. У пациентов с заболеваниями сердца перед началом и во время лечения рекомендуется проводить электрокардиографию. Аритмии (в основном, наджелудочковые), как правило, поддаются традиционной терапии, но могут требовать прекращения терапии. Нет данных о применении комбинированной терапии у детей и подростков с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе.
Тератогенное действие
До начала лечения Ребетолом® врач должен в полном объеме проинформировать пациентов (женщин и мужчин) о тератогенном риске Ребетола® и необходимости использования эффективной и постоянной контрацепции.
Женщины, получающие лечение, должны ежемесячно на протяжении всего периода лечения и после завершения лечения проводить тесты на беременность. Методы контрацепции могут оказаться неэффективными и возможных последствиях беременности в случае ее возникновения во время или после лечения Ребетолом® см. раздел «Беременность и период лактации».
Гиперчувствительность немедленного типа
При развитии острой реакции гиперчувствительности (например, крапивницы, ангионевротического отека, бронхоспазма, анафилаксии), применение препарата Ребетол® следует немедленно прекратить и назначить соответствующее лечение. Транзиторные высыпания не являются основанием для прекращения лечения.
Применение при нарушении функции печени
Все пациенты с признаками значительного ухудшения функции печени во время терапии, нуждаются в тщательном врачебном наблюдении. Терапию следует прекратить в случае прогрессирования признаков и симптомов нарушения функции печени. Вследствие отсутствия прямого влияния препарата Ребетол® на функцию печени, не требуется коррекции дозы препарата Ребетол® при печеночной недостаточности легкой степени.
Пациенты с почечной недостаточностью
Фармакокинетика RBV значительно нарушается у пациентов с почечной дисфункцией из-за снижения клиренса креатинина. Необходимо оценивать функцию почек у всех пациентов до начала терапии RBV. Пациенты с клиренсом креатинина ниже 50 мл/мин не должны применять Ребетол®.
Отсутствуют данные, относящиеся к модификации дозы у детей с почечной недостаточностью. Необходимо проводить тщательный мониторинг концентрации гемоглобина и корректирующее действие, в случае необходимости, во время лечения с Ребетолом® (см. раздел «Способ применения и дозы») .
Вероятность увеличения иммуносупрессии
Описывались случаи подавления функции костного мозга и панцитопении, возникающие в течение 3-7 недель после начала комбинированной терапии RBV+ PegIFN с азатиоприном. Симптомы миелотоксичности проходили полностью в течение 4-6 недель после отмены комбинированной терапии с азатиоприном и не повторялись при повторном назначении каждого из данных препаратов.
Применение у пациентов, ко-инфицированых ВГС/ВИЧ
Митохондриальная токсичность и лактоацидоз
Следует предпринимать особые меры предосторожности при лечении интерфероном альфа-2b/RBVпациентов, ко-инфицированных ВГС/ВИЧ, и одновременно получающих лечение НИОТ (особенно ddI и d4T). Необходимо тщательно следить за маркерами митохондриальной токсичности и лактоацидоза, когда применяется RBV внутрь. Для дополнительной информации см. разел «Лекарственные взаимодействия»
Декомпенсация печени среди пациентов, ко-инфицированных ВГС/ВИЧ с прогрессирующим циррозом печени
Ко-инфицированные пациенты с прогрессирующим циррозом печени, получающие высокоактивную антиретровирусную терапию (АРТ), могут подвергаться повышенному риску декомпенсации печени или смерти. Дополнительное лечение интерферонами альфа или в комбинации с RBV может увеличить этот риск.
За ко-инфицированными пациентами, которые получают и антиретровирусное, и противогепатитное лечение, следует установить тщательное наблюдение, оценивая балл по Чайлд-Пью во время лечения. У пациентов с прогрессирующей декомпенсацией печени следует немедленно прекратить противогепатитное лечение и провести переоценку их антиретровирусного лечения.
Гематологические нарушения среди пациентов, ко-инфицированных ВГС/ВИЧ. Пациенты, ко-инфицированные ВГС/ВИЧ и получающие одновременное лечение RBV+ PegIFN и ВААРТ, имеют повышенный риск развития нейтропении, тромбоцитопении и анемии в сравнении с пациентами, инфицированными только ВГС. Несмотря на то, что большинство из них могут лечиться уменьшенными дозами, следует тщательно наблюдать за гематологическими параметрами в данной группе пациентов.
Пациенты с низким числом CD4
Данные по эффективности и безопасности у ко-инфицированных пациентов с ВИЧ/ВГС и количеством CD4 в крови ниже 200 клеток/мл ограничены (N=25), поэтому следует назначать терапию таким пациентам с осторожностью (см. инструкцию по медицинскому применению антиретровирусных препаратов при совместном их использовании при лечении ко-инфекции).
Лабораторные исследования
Всем пациентам перед началом лечения необходимо проводить стандартное гематологическое тестирование, биохимический анализ крови (включая определение уровня гемоглобина и количества нейтрофильных лейкоцитов и тромбоцитов) и биохимический анализ крови (включая определение уровня АСТ, АЛТ, билирубина и мочевой кислоты).
Допустимые исходные гематологические показатели до начала терапии препаратом Ребетол®:
Гемоглобин Взрослые: ≥120 г/л (женщины), ≥130 г/л (мужчины)
Дети и подростки: ≥110 г/л (женского пола), ≥120 г/л (мужского пола)
Лабораторный контроль необходимо проводить во время лечения на 2, 4 неделях, и далее по клиническим показаниям.
Во время лечения необходимо периодически, по клиническим показаниям, проводить исследование РНК-ВГС.
Уровень мочевой кислоты может повыситься при применении Ребетола из-за гемолиза; поэтому, следует тщательно контролировать возможность развития подагры у предрасположенных пациентов.
Применение у пациентов с редкими наследственными нарушениями
Каждая капсула препарата Ребетол® содержит 40 мг лактозы. Противопоказано лицам с наследственной непереносимостью фруктозы, дефицитом лактазы Лаппа, мальабсорбцией глюкозы-галактозы
Беременность, период лактации и фертильность
Беременность
Применение препарата Ребетол® во время беременности противопоказано. Следует принять особые меры для предупреждения наступления беременности у пациенток. Лечение препаратом Ребетол® нельзя начинать до получения отрицательного теста на беременность непосредственно перед началом терапии. Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 4 месяцев после завершения лечения. Во время лечения необходимо на регулярной основе (1 раз в месяц) проводить тест на беременность. Если беременность наступает во время лечения или в течение 4 месяцев после прекращения лечения, пациентку необходимо проинформировать о значительном тератогенном влиянии, оказываемом препаратом Ребетол® на плод.
Следует принять особые меры для предупреждения наступления беременности у партнерш пациентов, принимающих Ребетол®. RBV накапливается внутри клеток и очень медленно выводится из организма. Неизвестно, оказывает ли RBV, содержащийся в семенной жидкости, потенциальное тератогенное или генотоксическое воздействие на человеческий эмбрион/плод. Хотя данные, полученные в ходе приблизительно 300 перспективно наблюдаемых беременностей с воздействием RBVна отца не показали повышенный риск пороков развития в сравнении с общей совокупностью населения, а также не было конкретных случаев пороков развития, пациенту или его партнерше репродуктивного возраста необходимо рекомендовать использование эффективных средств контрацепции во время лечения RBV и в течение 7 месяцев после завершения курса лечения. Мужчины, чьи партнерши беременны, должны быть информированы о необходимости использования презерватива для предотвращения попадания RBVих партнершам через семенную жидкость.
Период лактации
Рекомендуется прекратить грудное вскармливание при лечении RBVв комбинации с PegIFN или интерфероном альфа-2b.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством и потенциально опасными механизмами
При появлении утомляемости, сонливости или спутанности сознания на фоне противовирусной терапии рекомендуется избегать управления транспортным средством или сложной техникой.
Передозировка
Получены сообщения о передозировке при превышении рекомендованной дозы. Данных о тяжелых симптомах передозировки не получено. Нежелательные явления самостоятельно купировались и не требовали отмены курса терапии.
В случае передозировки, следует проводить симптоматическую терапию и мониторинг функций жизненно важных органов под постоянным врачебным контролем.
Форма выпуска и упаковка
По 20 капсул помещают в контурные ячейковые упаковки из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой.
По 7 контурных упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в картонную пачку.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 25°С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок хранения
2 года
Не применять по истечении срока годности
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Производитель
МСД Интернешнл ГмбХ (филиал в Пуэрто-Рико) ЛЛС, Пуэрто-Рико
Упаковщик
Шеринг-Плау Лабо Н.В., Бельгия
Владелец регистрационного удостоверения
Шеринг-Плау Сентрал Ист АГ, Швейцария