Лекарственная форма
Таблетки по 200 мг
Состав
Одна таблетка содержит
активное вещество: кетоконазол 200 мг,
вспомогательные вещества: крахмал картофельный, лактозы моногидрат, гидроксипропилцеллюлоза, магния или кальция стеарат, кальция карбоксиметилцеллюлоза.
Описание
Таблетки белого с кремоватым оттенком цвета, круглые, с двояковыпуклой поверхностью.
Фармакотерапевтическая группа
Противогрибковые препараты для системного применения. Производные имидазола. Кетоконазол.
Код АТХ J02AB02
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Абсорбция
Кетоконазол представляет собой слабое двухосновное вещество, которое растворяется и абсорбируется в кислой среде. Максимальная концентрация кетоконазола в плазме крови около 3,5 мкг/мл достигается через 1-2 часа после однократного перорального приема 200 мг препарата во время еды.
Биодоступность при пероральном применении препарата максимальна при приеме таблеток во время еды. Всасывание кетоконазола ниже у пациентов с пониженной кислотностью желудка, например, у лиц, которые принимают лекарственные средства, известные как антациды (например, алюминия гидрохлорид) и препараты, подавляющие образование желудочного сока (например, блокаторы H2 гистаминовых рецепторов, ингибиторы протонной помпы) или у лиц с ахлоргидрией, связанной с определенными заболеваниями (см. раздел «Особые указания» и раздел «Лекарственные взаимодейсвия»). Всасывание кетоконазола при его применении натощак у этих лиц увеличивается при приеме кетоконазола с кислыми напитками (такими как недиетическая кола). Если применению препарата предшествовало применение омепразола, ингибитора протонной помпы, биодоступность кетоконазола при его приеме натощак в дозе 200 мг снижалась до 17% от биодоступности при применении одного кетоконазола. Если применению препарата предшествовало применение омепразола, но препарат принимали с недиетической колой, биодоступность составляла 65% от биодоступности при применении одного кетоконазола.
Распределение
In vitro связывание с белками плазмы крови, главным образом с альбуминовой фракцией, составляет 99%. Кетоконазол широко распределяется по тканям, однако лишь незначительная часть препарата проникает в спинномозговую жидкость.
Метаболизм
После абсорбции из желудочно-кишечного тракта кетоконазол метаболизируется в печени с образованием большого числа неактивных метаболитов. В исследованиях in vitro было продемонстрировано, что CYP3A4 является основным ферментом, который участвует в метаболизме кетоконазола. Главными путями метаболизма являются окисление и расщепление имидазольного и пиперазинового колец, окислительное О-деалкилирование и ароматическое гидроксилирование. Кетоконазол не является индуктором собственного метаболизма.
Выведение
Выведение из плазмы крови является двухфазным: в течение первых 10 часов период полувыведения составляет 2 часа, а в последующем – 8 часов.
Около 13% дозы выводится с мочой, из которых от 2 до 4% составляет неизмененное лекарственное вещество. Препарат выделяется в основном с желчью в желудочно-кишечный тракт, при этом около 57% препарата выводится с калом.
Особые группы пациентов
Пациенты с печеночной или почечной недостаточностью
Фармакокинетика кетоконазола у пациентов с печеночной или почечной недостаточностью существенно не отличалась от фармакокинетики у здоровых лиц.
Дети
Сведения о фармакокинетике при применении кетоконазола в виде таблеток у детей ограничены. Определяемые концентрации кетоконазола в плазме наблюдались у недоношенных детей в возрасте 5 месяцев и старше (при применении в суточных дозах от 3 до 13 мг/кг) при применении препарата в виде суспензии, таблеток или раздробленных таблеток. Ограниченные имеющиеся данные позволяют предположить, что всасывание может быть выше при применении препарата в виде суспензий по сравнению с его применением в виде раздробленных таблеток. Состояния, при которых происходит увеличение рН желудочного сока, приводят к снижению или прекращению всасывания препарата (см. раздел «Особые указания» и раздел «Лекарственные взаимодействия»). Максимальные концентрации в плазме достигались в течение 1-2 часов после применения препарата и находились в таком же общем диапазоне, как и у взрослых лиц, которые принимали препарат в дозе 200-400 мг. Измеряемые плазменные концентрации кетоконазола у недоношенных детей (однократная или суточная доза от 3 до 10 мг/кг) и у детей от 5 месяцев и старше (суточная доза 3-13 мг/кг) регистрировались при приеме кетоконазола в виде суспензии и таблеток. Максимальные плазменные концентрации наблюдались спустя 1-2 часа после приема и были такими же, как у взрослых при приеме таблеток кетоконазола в дозе 200-400 мг.
В доклинических исследованиях при измерении ЭКГ было обнаружено, что кетоконазол ингибирует быстрые калиевые каналы,пролонгирует потенциал действия и может удлинять интервал QT. Данные из некоторых ФК/ФД исследований и исследований взаимодействия показывают, что прием кетоконазола в дозе 200 мг 2 раза в сутки в течение 3-7 дней может приводить к удлинению инетрвала QT: среднее повышение составляет 6-12 мсек спустя 1-4 часа после приема кетоконазола.
Фармакодинамика
Кетоконазол – синтетическое производное имидазол диоксолана, обладающее фунгицидным или микостатическим действием против дерматофитов, дрожжей (Candida, Malassezia, Torulopsis, Cryptococcus), диморфных грибов и высших грибов (эумицетов). Менее чувствительны к действию кетоконазола: Aspergillus spp., Sporothrix schenckii, некоторые Dermatiaceae, Mucor spp. и другие фикомицеты, за исключением Entomophthorales. Кетоконазол ингибирует биосинтез эргостерола в грибках и изменяет состав других липидных компонентов в мембранах. При приеме препарата в дозе 200 мг 2 раза в сутки в течение 3-7 дней может наблюдаться небольшое увеличение интервала QT: среднее максимальное увеличение интервала QT до 6-12 мсек наблюдалось спустя 1-4 часа после приема, когда концентрация кетоконазола в плазме крови достигала максимальных значений. Однако такое увеличение интервала QT считается клинически не значимым.
При терапевтической дозе 200 мг один раз в сутки, может наблюдаться преходящее снижение концентрации тестостерона в плазме крови. Концентрация тестостерона возвращается к исходному уровню в течение 24 часов после приема кетоконазола. Во время длительной терапии с использованием данной дозировки, концентрация тестостерона обычно незначительно отличается от контроля.
Кетоконазол в суточной дозе 400 мг и выше вызывал снижения «кортизолового ответа» на стимуляцию АКТГ у добровольцев.
Таблетки препарата Кандазол® активны в отношении инфекций, вызванных Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum, Paracoccidioides brasiliensis.
Показания к применению
Для лечения жизнеугрожающих системных (глубоких) микозов:
–паракокцидиоидоз, гистоплазмоз, кокцидиоидоз, бластомикоз, хромомикоз
Из-за риска гепатотоксичности, таблетки следует использовать только в тех случаях, когда потенциальная польза перевешивает потенциально возможный вред, также принимая во внимание наличие местных лекарственных форм кетоконазола и других препаратов. Кандазол® не следует применять при грибковом менингите, так как кетоконазол плохо проникает в цереброспинальную жидкость.
Способ применения и дозы
При системных микозах назначается взрослым по 1 таблетке 1 раз в день,
в случае отсутствия эффекта доза может быть увеличена до 2-х таблеток в
день в течение 10 дней, курс лечения более 10 дней может быть продолжен
только после оценки ответа на терапию и контроля функции печени.
В случае пропущенной дозы следует принять ее как можно быстрее, так
как в организме следует поддерживать постоянное количество лекарства.
Если до приема следующей дозы по графику осталось немного
времени, необходимо принять только такую же следующую дозу, не
удваивая ее.
Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью
У пациентов с почечной и печеночной недостаточностью фармакокинетические параметры значительно не отличались по сравнению со здоровыми субъектами.
Педиатрические пациенты
Данные по применению таблеток кетоконазола у детей ограничены.
Кетоконазол применялся у небольшого числа детей старше 2 лет в дозе от 3,3 до 6,6 мг/кг. Применение кетоконазола у детей младше 2 лет не исследовалось.
Побочные действия
Следующие побочные реакции развивались в клинических исследования.
Со стороны иммунной системы: анафилактоидная реакция
Со стороны эндокринной системы: гинекомастия
Со стороны метаболических расстройств: непереносимость алкоголя, анорексия, гиперлипидемия, повышение аппетита
Психические нарушения: бессонница, нервозность
Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, парестезия, сонливость
Нарушения со стороны зрительного аппарата: фотофобия
Васкулярные нарушения: ортостатическая гипотензия
Со стороны респираторной системы: эпистаксис (носовое кровотечение)
Со стороны ЖКТ: рвота, диарея, тошнота, констипация (запор), абдоми- нальные боли, сухость во рту, дисгевзия (нарушение вкуса), диспепсия, метеоризм, изменение цвета языка
Гепатобилиарные расстройста: гепатит, отрыжка, отклонения функций печени
Со стороны кожи и мягких тканей: мультиформная эритема, сыпь, дерматит, эритема, крапивница, зуд, алопеция, ксеродермия
Со стороны скелетной мускулатуры: миалгия
Со стороны репродуктивной системы: нарушения менструального цикла
Общие расстройства: астения, утомляемость, приливы, недомогание, периферические отеки, лихорадочное состояние, озноб
Лабораторные показания: снижение количества тромбоцитов
Пост-маркетинговые данные
О следующих нежелательных реакциях сообщалось после выхода препарата на рынок. Так как о данных случаях сообщалось спонтанно, невозможно достоверно оценить частоту развития и оценить взаимосвязь с приемом препарата.
Со стороны кроветворной системы: тромбоцитопения
Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, включая анафилактоидную реакцию, анафилактический шок, ангионевротический отек
Со стороны эндокринной системы: адреналовая недостаточность
Психические нарушения: бессонница, нервозность
Со стороны нервной системы: обратимое повышение внутричерепного давления (например, папиллоедема, выпячивание родничка у новорожденных).
Гепатобилиарные расстройста: гепатотоксичность тяжелой степени тяжести, включая холестаз, некроз печени, подтвержденный биопсией, цирроз, печеночная недостаточность, включая случаи, требующие трансплантации и смертельный исход.
Со стороны кожи и мягких тканей: острый генерализованный экзантематозный пустулез, фоточувствительность
Со стороны скелетной мускулатуры и суставов: артралгия
Со стороны репродуктивной системы: эректильная дисфункция; азооспермия при применении доз выше рекомендованных терапевтических (200-400 мг в сутки).
Противопоказания
Противопоказанные лекарственные взаимодействия
Совместное применение с некоторыми субстратами фермента CYP3A4, такими как дофетилид, хинидин, цизаприд и пимозид, противопоказано. Сопутствующее применение с кетоконазолом может привести к повышению плазменных концентраций данных препаратов и усилить либо удлинить как терапевтический эффект, так и побочные реакции, вплоть до развития их в тяжелой степени тяжести. Например, повышение плазменной концентрации некоторых из этих препаратов может привести к удлинению интервала QT и, в некоторых случаях, к жизнеугрожающей желудочковой тахиаритмии, включая развитие по типу «пируэт», потенциально фатальной аритмии (см. «Лекарственные взаимодействия»). В дополнение, совместное применение следующих препаратов с кетоконазолом противопоказано: метадон, дизопирамид, дронедарон, алкалоиды спорыньи, такие как дигидроэрготамин, эргометрин, эрготамин, метилэргометрин, иринотекан, луразидон, мидазолам для перорального применения, алпрозалам, триазолам, фелодипин, низолдипин, ранолазин, толваптан, эплеренон, ловастатин, симвастатин и колхицин (см. «Лекарственные взаимодействия»).
Лекарственные взаимодействия, вызывающие усиление седации
Совместное применение таблеток кетоконазола с пероральными формами мидазолама, триазолама или алпрозалама приводило к повышению плазменных концентраций данных препаратов. Это может приводить к потенциированию и пролонгированию снотворного и седативного эффектов, в особенности при повторном назначении или постоянном приеме данных препаратов. Таким образом, совместное применение таблеток кетоконазола с пероральными формами триазолама, мидазолама или алпрозалама, противопоказано.
Миопатия
Сопутствующее применение ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, метаболизирующихся ферментом CYP3A4, таких как симвастатин и ловастатин, противопоказано.
Отравление алкалоидами спорыньи
Совместное применение таблеток кетоконазола с алкалоидами спорыньи, такими как дигидроэрготамин и эрготамин, противопоказано.
Заболевания печени
Применение таблеток кетоконазола противопоказано у пациентов с острыми и хроническими заболеваниями печени.
Гиперчувствительность
Кандазол® противопоказан у пациентов с гиперчувствительностью к препарату.
Лекарственные взаимодействия
Совместное применение кетоконазола с субстратами CYP3A4, таких как дофетилид, цизаприд и пимозид противопоказано. Одновременный прием с кетоконазолом может повышать плазменные концентрации данных препаратов и усиливать или удлинять терапевтический эффект или потенциальные серьезные нежелательные реакции. Например, повышенные плазменные концентрации могут приводить к удлинению интервала QT и приводить в некоторых случаях к вентрикулярной тахиаритмии по типу пируэт и фатальной аритмии.
Прием следующих препаратов с кетоконазолом протиповопоказан: метадон, дизопирамид, дронедарон, эргоалкалоиды такие как дигидроэрготамин, эргометрин, эрготамин, метилэргометрин, иринотекан, луразидон, пероральный мидазолам, алпрозалам, триалозам, фелодипин, низолдипин, ранолазин, толваптан, эплеренон, ловастатин, симвастатин и колхицин.
Одновременный прием таблеток кетоконазола с пероральной формой мидазолама, триазолама или алпрозалама приводит к повышению их сывороточной концентрации, что может приводить к потенциированию или пролонгированию снотворного и седативного эффекта, особенно при повторном или длительном применении данных препаратов. Соответственно совместный прием кетоконазола с этими препаратами противопоказан.
Одновременный прием с ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы, метаболизирующиеся посредством CYP3A4, например, симвастатин, аторвастатин, ловастатин не рекомендуется вследствие повышенного риска развития миопатии.
Одновременный прием с алкалоидами, например, дигидроэрготамин, эргометрин и метилэргометрин противопоказан вследствие повышенного риска развития эрготизма.Прием кетоконазола противопоказан при острых и хронических заболеваниях печени.
Метаболизм кетоконазола осуществляется преимущественно с участием CYP3A4. На фармакокинетику кетоконазола могут влиять другие вещества, метаболизм которых осуществляется таким же путем или которые влияют на активность CYP3A4. Схожим образом кетоконазол может изменять фармакокинетику других веществ, метаболизм которых осуществляется этим же путем. Кетоконазол – сильный ингибитор CYP3A4 и Р-гликопротеина. При одновременном применении других препаратов следует ознакомиться с соответствующими инструкциями по применению для получения информации о пути метаболизма и возможной необходимости коррекции дозы препаратов. Исследования по изучению взаимодействия проводились только у взрослых. Значимость полученных в этих исследованиях результатов для применения у детей неизвестна.
Лекарственные средства, которые могут снижать концентрацию кетоконазола в плазме
Лекарственные средства, которые понижают желудочную кислотность (например, антацидные лекарственные средства, такие как алюминия гидроксид, или вещества, подавляющие секрецию кислоты, например, блокаторы H2 гистаминовых рецепторов и ингибиторы протонной помпы) нарушают всасывание кетоконазола при его применении в виде таблеток. При одновременном применении этих лекарственных средств с кетоконазолом в виде таблеток следует соблюдать осторожность:
- при одновременном лечении препаратами, которые снижают кислотность желудочного сока, кетоконазол следует принимать с кислыми напитками (такими как недиетическая кола).
- антацидные лекарственные средства (например, алюминия гидроксид) следует применять по меньшей мере за 1 час до или через 2 часа после приема препарата Кандазол® в таблетках.
- при одновременном применении с другими препаратами следует контролировать противогрибковое действие, и при необходимости дозу кетоконазола можно увеличить.
При одновременном применении кетоконазола с сильными индукторами CYP3A4 возможно такое снижение биодоступности кетоконазола, которое может привести к значительному снижению его эффективности. Например:
- антибактериальные средства: изониазид, рифабутин, рифампицин
- противосудорожные препараты: карбамазепин (см. также подраздел «Лекарственные средства, концентрация которых в плазме может увеличиваться»), фенитоин
- противовирусные средства: эфавиренз, невирапин.
В связи с этим применение с кетоконазолом сильных индукторов фермента CYP3A4 не рекомендуется. От применения этих лекарственных средств следует воздерживаться за 2 недели до и во время лечения кетоконазолом, за исключением случаев, когда польза превышает риск возможного снижения эффективности кетоконазола. При одновременном применении следует контролировать противогрибковое действие кетоконазола, и при необходимости его дозу можно увеличить.
Лекарственные средства, которые могут увеличивать концентрацию кетоконазола в плазме
Сильные ингибиторы CYP3A4 (например, противовирусные препараты, такие как ритонавир, усиленный ритонавиром дарунавир и усиленный ритонавиром фосампренавир) могут увеличивать биодоступность кетоконазола. При одновременном применении этих лекарственных средств с кетоконазолом в виде таблеток следует соблюдать осторожность. За пациентами, которые должны принимать кетоконазол одновременно с сильными ингибиторами CYP3A4, необходимо осуществлять тщательное наблюдение для выявления признаков и симптомов усиления фармакологического действия кетоконазола или увеличения его продолжительности, и при необходимости дозу кетоконазола следует снизить. Если это целесообразно, следует определять концентрации кетоконазола в плазме.
Лекарственные средства, концентрации которых в плазме могут увеличиваться под действием кетоконазола
Кетоконазол может замедлять метаболизм лекарственных средств, которые метаболизируются с помощью CYP3A4, и может подавлять транспорт лекарственных средств Р-гликопротеином. В результате одновременного применения с кетоконазолом возможно увеличение концентрации этих лекарственных средств и/или их активных(ого) метаболитов(а) в плазме. Такое повышение концентрации в плазме может привести к усилению терапевтического и нежелательного действия этих лекарственных средств или к увеличению его продолжительности. Возможным противопоказанием является применение лекарственных средств, метаболизм которых осуществляется при участии CYP3A4, если известно, что они увеличивают интервал QT, так как такая комбинация может привести к желудочковой тахиаритмии, в том числе к возникновению полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт» - аритмии с возможным летальным исходом.
Особые указания
Гепатотоксичность
Перед началом лечения необходимо оценить функцию печени для исключения острых или хронических заболеваний, во время лечения необходимо часто и регулярно мониторировать функцию печени у всех пациентов для того, чтобы не пропустить первые признаки гепатотоксичности. На фоне приема пероральных форм кетоконазола сообщалось об очень редких случаях возникновения тяжелой гепатотоксичности, включая случаи с фатальным исходом или случаи, требующие пересадки печени. У некоторых пациентов не было выявлено очевидных факторов риска в отношении поражения печени. Сообщалось о случаях развития тяжелой гепатотоксичности у пациентов. Получавших высокие дозы в которкий промежуток времени или малые дозы длительное время. Повреждающее действие (не всегда) было обратимым при прекращении терапии кетоконазолом. Также сообщалось о случаях развтия гепатита у детей. Перед началом терапии следует провести лабораторные тесты (такие так гамма-ГТ, щелочная фосфатаза, АЛТ, АСТ, общий билирубин, протромбиновое время, вирусные гепатиты). Пациентам следует воздерживаться от приема алкоголя во время лечения. При возможности отменить прием других препаратов, способных спровоцировать гепатотоксичность. Ранее выявление признаков поражения печени является необходимым. Если значения АЛТ повышаются выше нормы или на 30% выше нормы, или если у пациента появляются симптомы, терапию следует отменить и провести полную диагностику показателей печени. Сообщалось о случаях развития гепатотокичности при возобновлении терапии кетоконазолом.
Адреналовая недостаточность
Кетоконазол снижает адреналовую секрецию в дозах выше 400 мг и выше. Другие производные азолов не имеют подобного эффекта. Следовательно, не следует превышать рекомендуемую суточную дозу 200-400 мг. Уровень адреналина необходимо мониторить при наличии адреналовой недостаточности или в пограничном состоянии, а также при длительных периодах медицинского лечения (например, хирургическое вмешательство).
Кетоконазол применялся в высоких дозах для лечения рака простаты и лечения синдрома Кушинга при неэффективности других методов лечения.
Профиль эффективности и безопасности кетоконазола не был установлен в этих условиях.
В клиническом исследовании, включавшем 350 пациентов с метастатическим раком простаты, сообщалось об 11 случаях смертельного исхода в течение первых 2 недель лечения высокими дозами кетоконазола (1200мг/сутки). Из этих данных невозможно определить взаимосвязь смертельных случаев с терапией кетоконазолом или адреналовой недостаточностью у данных пациентов.
Гиперчувствительность
При приеме первых доз может развиться анафилактоидная реакция. Сообщалось о случаях развития реакций гиперчувствительности, включая крапивницу.
Таблетки кетоконазола могут снижать уровень сывороточного тестостерона. При отмене терапии уровень тестостерона нормализуется. Содержание тестостерона снижается при приеме 800 мг в день и совсем исчезает при приеме 1600 мг в день. Клиническими признаками снижения уровня тестостерона могут быть гинекомастия, импотенция и олигоспермия.
Следует сообщать о любых симптомах, по которым можно судить о печеночной дисфункции. Признаки включают необычную утомляемость, анорексию, тошноту и рвоту, абдоминальные боли, отрыжку, потемнение цвета мочи или бледный стул.
Мутагенность
Кетоконазол не показал каких-либо признаков значительного мутагенного потенциала при проведении доминантного мутационного теста или активации микросомального Ames Salmonella.
Канцерогенность
В исследовании Swiss, длившемся 18 месяцев на белых мышах и исследовании канцерогенности Wistar на крысах, продолжавшемся 24 месяца, применялись дозы 5, 20 и 80 мг/кг/день. В данных исследованиях наивысшие дозы были равны однократной человеческой (на мышах) и двухкратной клинической дозе, рекомендованной для человека (на крысах), в пересчете на поверхность тела в мг/м2.
Тератогенность
Кетоконазол проявляет тератогенное действие (синдактилия и олигодактилия) у крыс в дозе 80 мг/кг/день (доза превосходит рекомендуемую дозу для человека в 2 раза в пересчете на поверхность тела). Однако, данные явления могут быть связаны с проявлением токсичности у матери. Контролируемых исследований у беременных не проводилось. Таблетки кетоконазола могут применяться при беременности только в случае, если ожидаемая польза превосходит риск. Кетоконазол также проявлял эмбриотоксическое действие у крыс при приеме в дозе выше 80 мг/кг/сутки во время первого триместра. В дополнение у крыс была выявлена дистоция (трудные роды) во время третьего триместра при назначении в дозе свыше 10 мг/кг (около ¼ от максимальной человеческой дозы, рассчитанной на основании площади поверхности тела).
Лактация
Кетоконазол экскретируется с грудным молоком. Женщины, получающие терапию кетоконазолом, должны прекратить грудное вскармливание.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Не оказывает влияния
Передозировка
При развитии острых симптомов передозировки необходимо проводить симптоматическую и поддерживающую терапию. В течение первого часа необходимо принимать активированный уголь.
Форма выпуска и упаковка
По 10 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из плёнки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.
По 1 или 3 контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона или картона коробочного.
Условия хранения
Хранить в сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25оС.
Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения
3 года
Не применять препарат по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Производитель
ТОО «Абди Ибрахим Глобал Фарм»
Республика Казахстан, Алматинская обл., Илийский р-он, Промзона 282