Лекарственная форма
Порошок лиофилизированный для приготовления раствора для внутривенного введения 200 мг и 1000 мг
Состав
Один флакон содержит
активное вещество - гемцитабина гидрохлорид 227.75 мг (эквивалентно гемцитабину 200 мг) или 1138.75 мг (эквивалентно гемцитабину 1000 мг)
вспомогательные вещества: маннитол, натрия ацетат, натрия гидроксид, кислота хлороводородная
Описание
Лиофилизат белого или почти белого цвета в виде спрессованной массы
Фармакотерапевтическая группа
Противоопухолевые препараты. Антиметаболиты. Пиримидиновые аналоги. Гемцитабин.
Код АТХ L01BC05
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Фармакокинетика гемцитабина линейная. После внутривенного введения гемцитабин быстро распределяется по всему организму, связывание с белками плазмы крови незначительное (менее 10%). Объем распределения зависит от пола и продолжительности инфузии: при кратковременном введении – 50 л/м2, при длительном – до 370 л/м2. У мужчин объем распределения составляет 15.6 л/м2 , у женщин – 11.3 л/м2.
Период полувыведения (Т1/2) при кратковременной инфузии составляет от 32 до 94 минут, при продолжительной – от 245 до 638 минут в зависимости от возраста и пола. Т1/2 терминальной фазы активного метаболита (из мононуклеарных клеток периферической крови) - 1,7–19,4 часа.
Метаболизируется в клетках печени, почек, крови ферментом цитидиндеаминазой поэтапно до образования неактивного метаболита урацила (2’-дезокси-2’,2’-дифторуридин). Максимальная концентрация в крови (Сmax) этого метаболита достигается через 30 минут после инфузии. Экскретируется в виде урацилового метаболита почками (92 – 98%), менее 1% - с фекалиями; в неизмененном виде почками выводится 1% дозы.
Однако, поскольку экскреция препарата зависит от степени функционирования почек, при нарушениях деятельности почек может происходить кумуляция препарата.
При применении лекарственного средства не наблюдалось каких-либо значительных нарушений функций печени и почек.
Фармакодинамика
Гемтаз - противоопухолевый препарат. Обладает фазовой специфичностью действия: останавливает жизнедеятельность клеток в S-фазе и блокирует опухолевую прогрессию клеток в G1/S-фазе.
Цитотоксический эффект гемцитабина обусловлен комбинированным действием его активных метаболитов – ди- и трифосфатного нуклеозидов, образующихся в результате внутриклеточной биотрансформации с участием нуклеозидкиназ.
Гемцитабина дифосфат ингибирует рибонуклеотидредуктазу, катализирующую реакции образования дезоксинуклеозидтрифосфатов, необходимых для синтеза ДНК. Гемцитабина трифосфат включается в ДНК, и ее дальнейший синтез прекращается, при этом невозможна репарация ДНК. В Т-лимфобластных клетках гемцитабин индуцирует интернуклеосомальную ДНК-фрагментацию, являющуюся одним из факторов, программирующих гибель клеток.
Показания к применению
- немелкоклеточный рак легкого
- рак поджелудочной железы
- рак мочевого пузыря
Способ применения и дозы
Взрослым. При раке мочевого пузыря в монотерапии Гемтаз вводят внутривенно капельно в дозе 1250 мг/м2 в течение 30 минут в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного курса. В комбинации с цисплатином Гемтаз вводят в дозе 1000 мг/м2 в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла. Цисплатин вводят в дозе 70 мг/м2 в 1-ый (сразу после Гемтаза) или 2-ой день каждого 28-дневного курса.
При немелкоклеточном раке легкого в монотерапии Гемтаз вводят внутривенно капельно в дозе 1000 мг/м2 в течение 30 мин в 1,8 и 15 день каждого 28-дневного курса.
В комбинации с цисплатином Гемтаз вводят внутривенно капельно в дозе 1250 мг/м2 в течение 30 минут в 1, 8 дни каждого 21-дневного цикла или в дозе 1000 мг/м2 в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла. Цисплатин вводится внутривенно в дозе 75-100 мг/м2 в 1-ый день цикла после инфузии Гемтаза на фоне гипергидратации.
При раке поджелудочной железы Гемтаз вводят внутривенно капельно в дозе 1000 мг/м2 в течение 30 минут 1 раз в неделю в течение 7 недель с последующим недельным перерывом. При последующих циклах инъекцию производят в 1,8 и 15 день 28-дневного курса.
Правила приготовления раствора
Для приготовления раствора применять только 0.9% раствор натрия хлорида.
Для растворения 200 мг или 1000 мг препарата во флакон добавляют не менее 5 мл или 25 мл 0.9% раствора натрия хлорида для инъекций соответственно. Флакон встряхивают до полного растворения лиофилизированного порошка. Максимальная концентрация Гемтаза не должна превышать 40 мг/мл. В растворах с концентрацией Гемтаза более 40 мг/мл возможно неполное растворение препарата.
Приготовленный раствор Гемтаза, содержащий соответствующую дозу препарата, перед введением разбавляют достаточным количеством 0.9% раствора натрия хлорида для инъекций для внутривенного вливания в течение 30 минут.
Перед парентеральным введением необходим визуальный контроль приготовленного раствора на наличие механических примесей и изменение цвета.
Побочные действия
Побочные реакции, встречавшиеся чаще, чем в единичных случаях, перечислены в соответствии со следующей градацией: очень часто
(>10%); часто (>1%,<10%); иногда (>0,1%, <1%); редко (>0,01%, <0,1%);
крайне редко (>0,01%).
Очень часто
- тошнота, рвота, повышение уровня печеночных трансаминаз, щелочной фосфатазы, увеличение уровня билирубина, увеличение уровня гаммаглютамилтрансферазы
- одышка
- аллергические кожные высыпания, кожный зуд, алопеция
- гриппоподобный синдром, периферические отеки, включая отечность лица
- умеренная протеинурия и гематурия
- лейкопения, тромбоцитопения, анемия
Часто
- головная боль, сонливость, бессонница
- анорексия, стоматит, язвы полости рта, диарея, запор
- повышение температуры тела, озноб, астения, боли в спине, миалгия
- кашель, ринит
- фебрильная нейтропения
- зуд, потливость
Нечасто
- цереброваскулярные нарушения
- снижение или повышение артериального давления, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, аритмии, преимущественно суправентрикулярные
- бронхоспазм , интерстициальный пневмонит
- клинические признаки периферического васкулита и гангрены
- острый респираторный дистресс-синдром, отек легкого
- анафилактоидные реакции
- повышение токсичности препарата при радиационном облучении
- гепатотоксичность, включая печеночную недостаточность и смерть
- почечная недостаточность
- клинические признаки и симптомы, схожие с гемолитико-уремическим синдромом (снижение уровня гемоглобина, тромбоцитопения, увеличение уровней билирубина, креатинина, мочевины и/или лактатдегидрогеназы в сыворотке крови)
- язвы и шелушение кожных покровов
- образование везикул и ран
Редко
-инфаркт миокарда
-периферический васкулит, гангрена
-снижение артериального давления
-отек легких
-респираторный дистресс-синдром взрослых (РДСВ)
-повышение концентрации гаммаглутамилтрансферазы (ГГТ)
-выраженные кожные реакции, включая десквамацию и буллезное поражение кожи
-язвы, образование везикул и ран, отслаивание кожи
-умеренно выраженные реакции в месте инъекции
радиационная токсичность, ретроспективная реакция на радиацию
- болезнь Гассера (черный дегтеобразный стул, кровь в моче или кале, повышенная температура тела, повышенное или сниженное мочевыделение, точечные красные пятна на коже, отечность лица, пальцев рук, ног или лодыжек, необычные кровотечения или кровоизлияния, необычная усталость или слабость, желтушность склер или кожи)
- петехии, инсульт
- образование экстравазата (раздражение, боль или покраснение) в месте инъекции
Очень редко
- тромбоцитоз
- ишемический колит
- токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона
- анафилактоидные реакции
- синдром повышенной проницаемости капилляров (СППК)
- синдром обратимой задней энцефалопатии
- бронхоспастические реакции (затрудненное дыхание, стесненность в грудной клетке)
- вторичные бактериальные инфекции
- генерализованные отеки
Противопоказания
- повышенная чувствительность к гемцитабину и другим компонентам препарата
- беременность и период лактации
- детский и подростковый возраст до 18 лет
Лекарственные взаимодействия
Другие препараты, вызывающие угнетение функции костного мозга, и лучевая терапия потенцируют эффект и аддитивно угнетают функцию костного мозга. Азатиоприн, хлорамбуцил, глюкокортикоиды, циклофосфамид, циклоспорин, меркаптурин и другие иммунодепрессивные средства повышают риск инфекции. При введении живых вирусных вакцин возможна интенсификация репликации вакцинного вируса и усиление побочных эффектов, при введении инактивированных вакцин - подавление выработки противовирусных антител.
Особые указания
Применение Гемтаза следует проводить под строгим контролем показателей крови (1 раз в 2 недели). Перед началом лечения абсолютное количество гранулоцитов должно быть не менее 1500/мкл, тромбоцитов – не менее 100000/мкл.
Для выявления негематологической токсичности необходимо проводить регулярное обследование больного и оценку функции печени и почек. В зависимости от степени токсичности дозу препарата можно снижать в ходе каждого цикла или с началом нового цикла ступенчато. Решение об отсрочке очередного введения препарата должно приниматься врачом и базироваться на клинической оценке динамики токсических проявлений.
Увеличение длительности инфузии и частоты введений приводит к увеличению токсичности.
Введение Гемтаза при метастазах в печени, при гепатите и алкоголизме в анамнезе, а также при циррозе печени увеличивает риск развития печеночной недостаточности.
При появлении первых признаков гемолитико-уремического синдрома, лечение Гемтазом следует прекратить.
У больных раком легкого или с метастазами в легких повышается риск развития побочных эффектов со стороны системы дыхания. При появлении первых признаков пневмонита или появлении инфильтратов в легких, лечение Гемтазом следует прекратить.
В случае развития гематологической токсичности доза препарата может быть уменьшена, либо ее введение отложено в соответствии со следующей схемой:
|
Абсолютное количество гранулоцитов (х 106/л) |
Количество тромбоцитов (х 106/л) |
% полной дозы |
|
|
> 1,000 |
и |
> 100,000 |
100 |
|
500 – 1,000 |
или |
50,000 – 100,000 |
75 |
|
< 500 |
или |
< 50,000 |
Отложить введение |
Пожилые больные
Препарат хорошо переносится больными старше 65 лет. Нет данных о необходимости корректировки дозы у пожилых больных, хотя клиренс и период полувыведения Гемтаза с возрастом изменяются.
Больные с нарушениями функции печени и почек
Гемтаз следует с осторожностью применять у больных с печёночной недостаточностью или с нарушенной функцией почек. Нет данных о применении Гемтаза у больных со значительными нарушениями функции печени и почек.
Женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции (возможность тератогенного действия).
С осторожностью применяют у больных, ранее получавших цитотоксические препараты или лучевую терапию.
При исследовании приема дозы 1000 мг/м2 Гемтаза в течении 6 недель подряд одновременно с облучением грудной клетки у больных со специфическим немелкоклеточным раком легкого наблюдались тяжелый и потенциально опасный для жизни эзофагит и пневмония, особенно у пациентов, получавших большие дозы облучения. В настоящее время не установлено оптимальное соотношение безопасной дозы Гемтаза с терапевтическими дозами облучения.
В период лечения не рекомендуется проведение вакцинации вирусными вакцинами. Назначение вирусных вакцин возможно не ранее 3 месяцев - 1 года после прекращения применения препарата. Иммунизацию пероральной вакциной против полиомиелита людей, находящихся в близком контакте с больным, особенно членов семьи, следует отсрочить.
Появление признаков угнетения костного мозга, необычных кровотечений или кровоизлияний, черного дегтеобразного стула, крови в моче или кале или точечных красных пятен на коже требуют немедленной консультации врача.
Стоматологические вмешательства необходимо завершить до начала терапии или отложить до нормализации картины крови.
При применении Гемтаза чаще 1 раза в неделю или проведении инфузии в течение более 60 минут неблагоприятные эффекты, связанные с терапией Гемтазом, могут отмечаться более часто и быть более выраженными.
Предшествующее лечение цитостатиками увеличивает частоту и тяжесть лейкопении и тромбоцитопении (прогрессивное снижение числа лейкоцитов и тромбоцитов может происходить после завершения терапии).
Применение Гемтаза должно проводиться специально обученным медицинским персоналом с соблюдением установленных мер предосторожности при приготовлении, разбавлении инъекционных растворов (в стерильном боксе с использованием одноразовых хирургических перчаток и масок) и уничтожении игл, шприцев, флаконов, ампул и остатка неиспользованного препарата.
При случайном попадании Гемтаза на кожу и слизистые оболочки пораженный участок необходимо немедленно промыть водой с мылом или тщательно сильной струей воды соответственно.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Учитывая побочные действия препарата, следует соблюдать осторожность при управлении транспортом или потенциально опасными механизмами.
Передозировка
Симптомы: угнетение функции костного мозга (анемия, лейкопения или нейтропения, возможно, с инфекцией, тромбоцитопения), парестезия (ощущение онемения или покалывания в кистях или стопах), выраженная кожная сыпь, тошнота, рвота.Также могут быть сопутствующие инфекции,сопровождающиеся (или нет) лихорадкой.
Лечение: симптоматическая терапия. Специфический антидот отсутствует.
Форма выпуска и упаковка
По 200 или 1000 мг препарата (в пересчете на активное вещество) помещают в 10 мл (для дозировки 200 мг) или 50 мл флакон из бесцветного стекла типа I (ФСША*), укупоренный серой резиновой пробкой, закатанный алюминиевой крышечкой зеленого цвета типа «flip-off».
На флакон наклеивают бумагу этикеточную.
По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в картонную пачку.
Условия хранения
Хранить в сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.
Приготовленный раствор хранят не более 24 часов при температуре не выше 25 ºС.
Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения
3 года
Не использовать по истечении срока годности.
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Производитель
Sun Pharmaceutical Industries Ltd.
Адрес местонахождения производства:
Halol-Baroda, Highway, Halol – 389 350, Gujarat, Индия