Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 250 мг
Состав
Одна таблетка содержит
активное вещество – гефитиниб микронизированный 250 мг,
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая РН 102, поливинилпироллидон K 30 (ПВП K 30), натрия кроскармеллоза, натрия лаурилсульфат, магния стеарат,
состав пленочной оболочки:
Kollicoat IR красный: колликоат IR, коллидон VA 64, титана диоксид (Е 171), коалин, натрия лаурилсульфат, железа оксид красный (Е 172),
Kollicoat IR желтый: колликоат IR, коллидон VA 64, титана диоксид (Е 171), коалин, натрия лаурилсульфат, железа оксид желтый (Е 172),
Kollicoat IR белый II: колликоат IR, коллидон VA 64, титана диоксид (Е 171), коалин, натрия лаурилсульфат.
Описание
Таблетки круглой формы, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой красно-коричневого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Противоопухолевые препараты. Противоопухолевые препараты другие. Ингибиторы протеинкиназы. Гефитиниб.
Код АТХ L01ХЕ02
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
После приема внутрь, всасывание происходит относительно медленно и Cmax препарата в плазме крови достигается в течение 3–7 часов. Равновесная концентрация достигается после приема 7-10 доз. Регулярное назначение препарата 1 раз в день приводит к увеличению концентрации в 2-8 раз по сравнению с однократным приемом. Средние показатели абсолютной биодоступности у пациентов составляют 59%. Прием пищи не влияет на биодоступность препарата. В исследовании на здоровых добровольцах, где рН желудочного сока сохранялся выше 5, экспозиция гефитиниба была сокращена на 47%, скорее всего, в связи с ослаблением растворимости гефитиниба в желудке (При показателе рН желудочного сока выше 5 биодоступность гефитиниба снижается на 47%).
Объем распределения гефитиниба при достижении равновесной концентрации составляет 1400 л, что свидетельствует об экстенсивном распределении препарата в тканях. Связь с белками плазмы (с сывороточным альбумином и альфа 1-гликопротеином) составляет приблизительно 90%.
Гефитиниб подвергается окислительному метаболизму посредством изоферментов CYP3A4 и CYP2D6 системы цитохрома Р450.
Исследования in vitro показали, что гефитиниб незначительно ингибирует фермент CYP2D6. Назначение гефитиниба совместно с метопрололом (субстрат для CYP2D6) приводило к незначительному повышению (на 35%) концентрации метопролола, что не является клинически значимым.
Метаболизм гефитиниба происходит тремя путями: метаболизм N-пропилморфолиновой группы, деметилирование метоксильной группы на хиназолиновую часть и окислительное дефосфорилирование галогенированной фенильной группы.
Основной метаболит, определяемый в плазме крови – О-десметилгефитиниб, обладает в 14 раз меньшей фармакологической активностью по сравнению с гефитинибом в отношении клеточного роста, стимулированного эпидермальным фактором роста, что делает маловероятным его существенное влияние на клиническую активность гефитиниба.
Экскреция препарата происходит в основном с калом, почками гефитиниб и его метаболиты выводятся менее 4% от введенной дозы.
Общий плазменный клиренс гефитиниба - приблизительно 500мл/мин. Период полувыведения в среднем составляет 41 час.
На фоне ежедневного приёма препарата Гефитин в дозе 250 мг, время достижения равновесной концентрации, общий плазменный клиренс и равновесная концентрация были схожи для групп пациентов с нормальной функцией печени и с умеренной печеночной недостаточностью. Данные по 4 пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью вследствие метастазов в печень позволяют предположить, что равновесная концентрация у данных пациентов схожа с таковой у пациентов с нормальной функцией печени.
Связи между нижним уровнем равновесной концентрации препарата и возрастом, массой тела, полом, этнической принадлежностью или клиренсом креатинина не выявлено.
Особенности действия препарата Гефитин у пациентов с нарушениями функции печени вследствие цирроза или гепатита не исследованы.
Фармакодинамика
Гефитиниб представляет собой селективный ингибитор тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста (РЭФР), экспрессия которых наблюдается во многих солидных опухолях, останавливает рост опухоли, метастазирование и ангиогенез, а также ускоряет клеточную гибель опухолевых клеток.
Тормозит рост различных линий опухолевых клеток человека и повышает противоопухолевую активность химиотерапевтических препаратов, лучевой и гормональной терапии.
Клинические данные свидетельствуют о том, что гефитиниб обладает объективным противоопухолевым действием, статистически достоверно увеличивает время до прогрессирования заболевания у пациентов с местно-распространённым или метастатическим немелкоклеточным раком лёгкого.
Пациенты, которые ранее не курили, имеющие гистологически подтвержденную аденокарциному, а так же пациенты женского пола или азиатской этнической принадлежности, имеют большее преимущество при лечении гефитинибом. Эти клинические характеристики также связаны с более высокой частотой мутации рецептора эпидермального фактора роста положительных опухолей.
Исследование III фазы INTEREST показало, что гефитиниб, в сравнении с доцетакселем, обеспечивает сходную общую выживаемость, более благоприятный профиль переносимости и более лучшее качество жизни у ранее леченых пациентов с распространённым немелкоклеточным раком лёгкого (НМРЛ).
Показания к применению
- местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого, рефрактерный к режимам химиотерапии, содержащим производные платины
- местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого с активацией мутации рецепторов эпидермального фактора роста тирозинкиназы
- местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого у пациентов, получавших ранее химиотерапию или для которых химиотерапия не является подходящей
Способ применения и дозы
Лечение Гефитином должно проводиться под наблюдением врача-онколога.
Внутрь по 250 мг 1 раз в сутки вне зависимости от приема пищи.
В том случае, если пациент пропустил прием очередной дозы, пропущенную дозу следует принять в том случае, если до приема следующей дозы осталось не менее 12-ти часов. Не следует принимать двойную дозу препарата для компенсации пропущенной дозы.
В случае если пациент не может выпить целую таблетку, то ее можно растворить в 100 мл питьевой (негазированной) воды.
Другие жидкости использовать нельзя!
Для правильного растворения необходимо опустить таблетку в воду и не разминая ее, помешивать до полного растворения (приблизительно 15 минут), полученную суспензию необходимо выпить сразу. Налить ещё половину стакана воды, обмывая стенки и так же выпить полученную суспензию. Раствор препарата Гефитин можно также назначать через назогастральный зонд или посредством гастростомической трубки.
Особые указания по дозированию
Не требуется коррекции дозы препарата Гефитин в зависимости от возраста пациентов, массы тела, этнической и половой принадлежности, функции почек, а также при умеренной и тяжелой печеночной недостаточности, обусловленной метастатическим поражением печени.
Коррекция дозы: пациентам с плохо купирующейся диареей на фоне лечения Гефитином или побочными реакциями со стороны кожных покровов возможен краткосрочный перерыв в лечении (до 14 дней), с последующим возобновлением лечения препаратом Гефитин в дозе 250 мг/сутки. Если после перерыва непереносимость препарата сохранилась, необходимо прекратить лечение и выбрать альтернативные варианты.
Не требуется коррекция дозы препарата у пациентов с нарушенной функцией почек при клиренсе креатинина > 20 мл/мин. У пациентов с клиренсом креатинина ≤ 20 мл/мин имеются ограниченные данные, поэтому этим больным назначают с осторожностью.
С осторожностью следует назначать препарат при повышении активности печеночных трансаминаз.
Побочные действия
Обычно неблагоприятные реакции проявляются в течение первого месяца применения препарата и, как правило, обратимы. Наиболее распространенными побочными эффектами, наблюдаемыми более чем в 20% случаев, являлись диарея, кожная и угревая сыпь, зуд, сухость кожи. Приблизительно у 8% пациентов отмечались серьёзные нежелательные реакции (3-4 степень тяжести согласно общим критериям токсичности). Однако только у 3% пациентов терапия была прекращена вследствие побочных реакций.
Очень часто
- диарея, тошнота, рвота, анорексия
- стоматит
- повышение активности АЛТ
- сыпь (пустулезная), зуд, сухость кожи, включая трещины кожи на фоне эритемы
- астения (преимущественно слабой степени выраженности)
Часто
- геморрагии, включая носовое кровотечение, гематурия
- дегидратация (как следствие диареи, тошноты, рвоты, анорексии)
- сухость во рту
- повышение активности АСТ, повышение уровня общего билирубина
- конъюнктивит, блефарит
- ксерофтальмия
- интерстициальная пневмония (3-4 степени токсичности, вплоть до летального исхода)
- бессимптомное повышение уровня креатинина в крови
- протеинурия
- цистит
- изменения ногтей
- алопеция
- пирексия
Нечасто
- гипокоагуляция и/или повышение частоты кровотечений на фоне приема варфарина
- панкреатит
- желудочно-кишечные перфорации
- гепатит
- кератит
- обратимая эрозия роговицы
- нарушение роста ресниц
- аллергические реакции, включая ангионевротический отек, крапивницу
Редко
- буллезные изменения кожи, включая токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона и мультиформная экссудативная эритема
- кожный васкулит
- геморрагический цистит
Противопоказания
- повышенная чувствительность к гефитинибу или другим компонентам препарата
- беременность и период лактации
- детский и подростковый возраст до 18 лет (безопасность и эффективность у данной группы пациентов не оценена)
С осторожностью: при идиопатическом фиброзе легких, интерстициальной пневмонии, пневмокониозе, постлучевой пневмонии, лекарственной пневмонии (отмечен повышенный уровень смертности от этих заболеваний на фоне лечения препаратом Гефитин); при слабом и умеренном повышении активности “печеночных” трансаминаз и уровня билирубина.
Лекарственные взаимодействия
Ингибиторы CYP3A4 могут снижать клиренс гефитиниба. Одновременное назначение гефитиниба и итраконазола, кетоконазола (ингибиторы изофермента CYP3A4) приводит к увеличению на 80% AUC гефитиниба.
Совместное назначение гефитиниба и рифампицина, кларитромицина (мощные индукторы изофермента CYP3A4) приводит к уменьшению средних значений «площади под кривой» (AUC) для гефитиниба на 83%.
Одновременное назначение гефитиниба и препаратов, способствующих значительному и длительному повышению рН (≥5) желудочного содержимого (ранитидин), у здоровых добровольцев, приводило к уменьшению AUC для гефитиниба на 47%, тем самым снижая эффективность гефитиниба. Одновременный прием гефитиниба с антацидами может иметь такой же эффект.
О случаях повышения МНО и/или кровотечениях сообщалось у некоторых пациентов, при одновременном назначении варфарина и гефитиниба.
При совместном применении гефитиниба и винорельбина возможно усиление нейтропенического действия винорельбина.
Лекарственные средства, индуцирующие активность изофермента CYP3A4, могут повышать метаболизм и снижать концентрацию гефитиниба в плазме крови. Таким образом, одновременное назначение гефитиниба с препаратами, индукторами изофермента CYP3A4, такими как фенитоин, карбамазепин, барбитураты, настойка зверобоя может снизить эффективность гефитиниба.
Исследования in vitro показали, что гефитиниб ограниченно ингибирует CYP2D6. В клинических испытаниях, совместное введение гефитиниба с метопрололом (субстрат CYP2D6) привело к увеличению воздействия метопролола на 35%.
У некоторых пациентов, принимающих одновременно варфарин, было зарегистрировано увеличение МКН (международный коэффициент нормализации) и/или эпизоды кровотечения.
Особые указания
Когда принимается решение о применении препарата Гефитин в качестве терапии первой линии распространенного или метастатического немелкоклеточного рака легких, рекомендуется оценка мутации РЭФР опухолевой ткани у всех больных. Для определения мутационного статуса пациентов важно выбрать хорошо проверенные и надежные методики, чтобы минимизировать возможность как ложноотрицательных, так и ложноположительных результатов. В первой линии терапии Гефитин не может применяться вместо химиотерапии у больных с отсутствием мутации РЭФР.
Иногда у пациентов, принимающих гефитиниб, отмечалось интерстициальное поражение легких, в некоторых случаях с летальным исходом. При нарастании таких симптомов как одышка, кашель, лихорадка применение препарата должно быть прекращено и незамедлительно проведено обследование. Если у пациента подтверждается наличие интерстициального легочного заболевания, приём препарата Гефитин прекращают и пациенту назначается соответствующее лечение.
Факторами, повышающими риск развития интерстициального поражения легких являются: курение, тяжелое общее состояние (PS>2), нормальная легочная ткань по данным компьютерной томографии <50%, продолжительность болезни (НМРЛ) <6 месяцев, интерстициальная пневмония в анамнезе, пожилой возраст (>55 лет), сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания.
На фоне приёма гефитиниба было отмечено бессимптомное повышение активности «печеночных» трансаминаз и уровня билирубина, в редких случаях развивался гепатит. Имеются единичные сообщения о развитии печеночной недостаточности, в отдельных случаях с летальным исходом. В связи, с чем рекомендуется периодически оценивать печеночную функцию. При выраженном повышении активности трансаминаз и уровня билирубина прием препарата должен быть прекращен.
Сообщалось об единичных случаях развития желудочно-кишечных перфораций у пациентов, принимающих гефитиниб. В большинстве случаев это связано с другими известными факторами риска, в т.ч. возрастом (чем старше, тем выше риск), сопутствующей терапией, например прием стероидов или НПВС в анамнезе, язвы, курение или метастазы в кишечник в месте перфорации. Однако причинно-следственной связи между перечисленными явлениями и приемом гефитиниба не установлено.
В клинических исследованиях препарата Гефитин были отмечены сердечно-сосудистые осложнения. Связь с приемом Гефитина не была установлена.
У пациентов, принимающих варфарин, необходимо регулярно контролировать протромбиновое время.
При появлении продолжительной диареи, тошноты, рвоты или анорексии пациенту необходимо незамедлительно обратиться к врачу.
При появлении симптомов, указывающих на острый кератит: признаков воспаления глаз, слезотечение, светобоязнь, нарушение зрения, покраснение глаз, боль в глазах, пациенты должны быть отправлены к врачу-офтальмологу. Если установлен диагноз язвенного кератита, то лечение препаратом Гефитин должно быть прервано. Если симптомы кератита возвращаются после возобновления приема Гефитина, то прием препарата нужно прекратить.
При применении препарата Гефитин, в комбинации с лучевой терапией, в качестве терапии первой линии у детей с глиомой ствола мозга или нерадикально удаленной глиомой супратенториальной локализации сообщалось о 4 случаях (один летальный) кровоизлияний в головной мозг. Еще один случай кровоизлияния в головной мозг отмечен у ребенка с эпендимомой при монотерапии Гефитином. У взрослых пациентов с немелкоклеточным раком легкого подобные побочные явления не зафиксированы ни в одном случае.
Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость лактозы, дефицит лактазы или синдромом мальабсорбции препарат Гефитин противопоказан, в связи с наличием в составе лактозы.
Беременность и лактация.
Нет данных об использовании гефитиниба у беременных женщин. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность.
Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения препаратом Гефитин и, как минимум, в течение 3-х месяцев после лечения следует использовать надежные методы контрацепции.
Прием Гефитина противопоказан во время кормления грудью. Не известно, выделяется ли гефитиниб в материнское молоко у человека, но отмечалось накопление гефитиниба и его метаболитов в молоке кормящих крыс, поэтому грудное вскармливание, во время приема Гефитина, должно быть прекращено.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами.
Так как во время терапии препаратом Гефитин могут развиваться такие побочные действия как астения, тошнота и рвота, необходимо соблюдать осторожность при вождении автомобиля и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Передозировка
Возможные симптомы: увеличение частоты и тяжести некоторых побочных реакций, главным образом, диареи и кожной сыпи.
Лечение: специфического антидота не существует; в случае передозировки лечение должно быть симптоматическим. Рекомендуется общая поддерживающая терапия, наблюдение за больным и контроль функции жизненно важных органов и систем.
Форма выпуска и упаковка
По 10 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из форматуры алюминиевой и фольги алюминиевой печатной.
По 3 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку картонную с голограммой фирмы – производителя.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 25 ºС, в сухом, защищенном от света месте.
Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения
2 года
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Производитель
АО «Нобел Алматинская Фармацевтическая Фабрика»
Республика Казахстан,
г. Алматы, ул. Шевченко 162 Е.