Лекарственная форма
Капсулы по 140 мг и 180 мг
Состав
Одна капсула содержит
активного вещества: темозоломид 140.0 мг или 180.0 мг
вспомогательные вещества: маннитол, натрия крахмала гликолят, кремния диоксид коллоидный, кислота винная, кислота стеариновая, желатин, красители: титана диоксид (Е171), железа оксид жёлтый (Е172) – в капсулах
140 мг; титана диоксид (Е171), железа оксид жёлтый (Е172), железа оксид красный (Е172), железа оксид чёрный (Е172) – в капсулах 180 мг
Описание
Твёрдые желатиновые капсулы № 1 с матовым жёлтым корпусом и матовой жёлтой крышкой (для дозировки 140 мг), твёрдые желатиновые капсулы № 0 с матовым белым корпусом и матовой красной крышкой (для дозировки 180 мг).
Содержимое капсул: мелкий порошок белого или почти белого цвета со слегка розовым или светло-коричневым оттенком
Фармакотерапевтическая группа
Противоопухолевые препараты. Алкилирующие препараты прочие.
Темозоломид.
Код АТХ L01AХ03
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
После приёма внутрь темозоломид быстро и полно всасывается, достигая максимальной концентрации в плазме в течение первого часа. Пища снижает выраженность и скорость всасывания темозоломида.
В случае приёма препарата после завтрака, богатого жирами, максимальная плазменная концентрация и показатель AUC снижаются на 32% и 9% (соответственно), а показатель Tmax увеличивается вдвое (с 1,1 до 2,25 часов).
При физиологическом pН темозоломид подвергается спонтанному гидролизу с образованием активных веществ: 3-метил-(триазен-1-ил)имидазол-4-карбозамида (MTIC) и кислотного метаболита темозоломида. В свою очередь, MTIC гидролизуется с образованием 5-амино-имидазол4-карбоксамида (AIC). Ферменты цитохрома P450 играют второстепенную роль в метаболизме темозоломида и MTIC. По сравнению с показатель AUC темозоломида экспозиция MTIC и AIC составляет 2,4% и 23%, соответственно. Через 7 дней выводится примерно 38 % от общей дозы радиоактивного темозоломида:
37,7 % — с мочой и 0,8 % — с калом.
Большая часть радиоактивности выводится с мочой в форме неизменённого темозоломида (5,6 %), AIC (12 %), кислотного метаболита темозоломида
(2,3 %) и полярных метаболитов без дополнительного уточнения их структуры (17 %). Общий клиренс темозоломида составляет около 5,5 л/ч/м2.
Фармакодинамика
Дралитем®- это имидазотетразиновый алкилирующий препарат, оказывающий противоопухолевое, алкилирующее, иммунодепрессивное действие. При попадании в системную циркуляцию, при физиологических значениях рН он подвергается быстрому химическому превращению с образованием активного соединения – монометил-триазеноимидазолкарбоксамида (МТИК). Цитотокси-ческие повреждения, возникающие вследствие этого, включают (запускают) механизм аберрантного восстановления метилового остатка.
При воздействии на опухоли темозоломид (в дозе 40-100 мг/кг/сут) примерно на 50% увеличивал выживаемость пациентов с лейкозом и лимфомой. Кроме того, препарат обладает противоопухолевым действием в отношении солидных опухолей, включая саркому, плазмоцитому, меланому и рак лёгкого Льюиса. Было показано, что темозоломид влияет на протеинкиназу С, которая отвечает за фосфорилирование связывающих молекул альфа-6-интегрина. Этот эффект снижает выраженность связывания фосфорилированного интегрина опухолевых клеток с эндотелием, что минимизирует развитие отдаленных метастазов.
По данным клинических исследований эффект препарата был отмечен у пациентов с многоформной глиобластомой, прогрессирующей или рецидивирующей после операции и лучевой терапии, а также у пациентов с анапластической астроцитомой и метастазирующей меланомой.
Показания к применению
- впервые выявленная мультиформная глиобластома (МФГБ) – комбинированное лечение с лучевой терапией, затем – адъювантная терапия
- злокачественная глиома (мультиформная глиобластома или анапластическая астроцитома), при наличии рецидива или прогрессирования заболевания после стандартной терапии
Способ применения и дозы
Лекарственный препарат Дралитем® должны назначать только те врачи, которые имеют опыт в лечении опухолей головного мозга.
Дозу препарата Дралитем® необходимо скорректировать в соответствии с минимальным уровнем нейтрофилов и тромбоцитов на протяжении предыдущего цикла, а также количества нейтрофилов и тромбоцитов в момент начала следующего цикла (см. таблицу 1).
Для расчета дозы препарата Дралитем® в зависимости от площади поверхности тела (ППТ) см. таблицу 5.
Для снижения выраженности тошноты и рвоты препарат Дралитем® следует принимать на голодный желудок. Можно рекомендовать принимать препарат на ночь. До и/или после приёма препарата Дралитем® можно назначать противорвотную терапию.
Капсулы препарата Дралитем® не следует вскрывать или разжёвывать. Их следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды.
Если капсулы оказались случайно вскрыты или повреждены, следует предпринять меры предосторожности, чтобы предупредить контакт препарата с кожей и слизистыми оболочками, либо ингаляционное поступление препарата.
Пациенты со впервые диагностированной глиомой высокой степени злокачественности:
Фаза сопутствующего лечения. Дралитем® ежедневно назначают в дозе
75 мг/м2 на протяжении 42 дней одновременно с фокальной лучевой терапией (60 Гр в виде 30 фракций), после чего назначают поддерживающее лечение препаратом Дралитем® на протяжении 6 циклов. Фокальная ЛТ включает опухолевое ложе или зону резекции с захватом 2-3 см по краям. Во время фазы сопутствующего лечения снижение дозы не требуется; вместе с тем, из-за токсичности возможно временное или окончательное прекращение лечения. В случае соблюдения перечисленных ниже условий лечение препаратом Дралитем® следует продолжать в течение 42-дневного сопутствующего периода, до 49 дней: абсолютное количество нейтрофилов ≥1,5 × 109/л, количество тромбоцитов ≥100 × 109/л, (CTC) негематологическая токсичность по критериям общей токсичности (CTC) ≤ 1-й степени (за исключением алопеции, тошноты и рвоты). Во время лечения следует еженедельно выполнять общий анализ крови. В соответствии с критериями гематологической и негематологической токсичности, отмеченными
в таблице 1, лечение препаратом Дралитем® должно быть временно или окончательно прекращено. Во время сопутствующего приёма темозоломида и лучевой терапии необходимо проводить профилактику пневмоцистной пневмонии.
У пациентов с лимфопенией эту профилактику следует проводить до восстановления уровня лимфоцитов (до соответствия критериям общей токсичности CTC ≤1-й степени).
Начальная доза для взрослых пациентов составляет 150 мг/м2 один раз в день на протяжении 5 последовательных дней 28-дневного цикла лечения. Если у взрослых пациентов минимальный уровень АЧН, а также АЧН в день лечения (29-й день, 1-й день следующего цикла) составляет ≥1,5 × 109/л (1500/мкл), а минимальное количество тромбоцитов и количество тромбоцитов в 29-й день (1-й день следующего цикла) составляет ≥100 × 109/л (100000/мкл), дозу препарата Дралитем® можно увеличить до 200 мг/м2/сут на протяжении
5 последовательных дней 28-дневного цикла лечения. Полный анализ крови во время лечения следует выполнить на 22-й день (через 21 день после первой дозы темозоломида) или в течение 48 часов после дозы, а затем еженедельно до тех пор, пока АЧН не составит более 1,5 × 109/л (1500/мкл), а количество тромбоцитов не превысит 100 × 109/л (100 000/мкл). Следующий цикл лечения препаратом Дралитем® не следует начинать до тех пор, пока АЧН и количество тромбоцитов не превысит указанные уровни. Если АЧН снижается <1,0 × 109/л (1000/мкл) или количество тромбоцитов во время любого цикла составило <50 × 109/л (50000/мкл), дозу для следующего цикла следует снизить на 50 мг/м2, но не менее 100 мг/м2, наименьшей рекомендованной дозы. Лечение препаратом Дралитем® можно продолжить до прогрессирования заболевания. В клинических исследованиях лечение может продолжаться не более 2 лет, однако оптимальная длительность лечения неизвестна.
Побочные действия
Очень часто (>10%)
- анорексия
- головная боль, судороги
- тошнота, рвота, запор
- кожные высыпания, облысение
- утомляемость, усталость
Часто (>1% <10%)
- инфекции, в том числе раневая инфекция, фарингит, кандидозный стоматит
- лейкопения, нейтропения, фебрильная нейтропения, лимфопения, тромбоцитопения, анемия
- гипергликемия, потеря массы тела
- беспокойство, депрессивный синдром, эмоциональная неустойчивость, бессонница
- ослабление сознания, спутанность сознания, нарушение памяти, нарушение концентрации внимания, невропатия, парестезия, нарушение речи, тремор, сонливость, нарушение равновесия, головокружение, гемипарез, афазия, дисфазия
- дефект поля зрения, нерезкое зрение, диплопия
- нарушение слуха, звон в ушах
- кровотечение, тромбоз глубоких вен, отек нижних конечностей
- затруднение дыхания, кашель
- стоматит, сухость во рту, дисфагия, боли в области живота, диспепсия, расстройство пищеварения, диарея
- сухость кожи, зуд, дерматит, эритема
- мышечная слабость, артралгия, скелетно-мышечные боли, миалгия
- недержание мочи, частое мочеиспускание
- аллергические реакции, лихорадка, лучевое поражение, боли, отек лица, искажение вкуса
- повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ)
Нечасто (>0.1% <1%)
- простой герпес, опоясывающий герпес, гриппоподобные симптомы
- кушингоидный синдром
- увеличение массы тела, гипокалиемия, увеличение щелочной фосфатазы
- возбуждение, апатия, поведенческие нарушения, депрессивный синдром, потеря памяти, галлюцинации
- эпилептическое состояние, экстрапирамидные нарушения, атаксия, нарушенная познавательная способность, нарушение походки, гиперестезия, ослабление ощущений, неврологические нарушения, односторонний паралич, сенсорные нарушения
- отит среднего уха, звон в ушах, повышенная острота слуха, боль в ухе, глухота
- сердцебиение
- кровоизлияние в мозг, повышение артериального давления, периферический отек
- пневмония, инфекция верхних дыхательных путей, бронхит, заложенность носа
- расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта, вздутие живота, непроизвольный стул
Лабораторные показатели. Миелосупрессия (нейтропения и тромбоцитопения), являющаяся дозолимитирующим побочным эффектом большинства цитотоксических средств, отмечена и при применении препарата Дралитем®. Среди пациентов обеих групп (при комбинированной и адъювантной терапии) изменения 3 и 4 степени со стороны нейтрофилов, включая нейтропению, отмечены в 8% случаев, а со стороны тромбоцитов, включая тромбоцитопению, - в 14% случаев.
Прогрессирующая или рецидивирующая злокачественная глиома
Очень часто (≥10%)
- нейтропения, лимфопения (степень 3-4), тромбоцитопения (степень 3-4)
- анорексия
- головная боль
- тошнота, рвота, запор
- утомление, усталость
Часто (≥1% <10%)
- снижение массы тела
- затруднение дыхания
- боли в животе, диспепсия, расстройства пищеварения, диарея
- кожные высыпания, зуд, облысение
- лихорадка, астения, общая слабость, озноб, дрожь, искажение вкуса
- сонливость, головокружение, парестезия
Нечасто (≥0.1% <1%)
- панцитопения, анемия (степень 3-4), лейкопения
Очень редко (<0.01%)
- полиморфная эритема, эритродермия, крапивница, лихорадка, экзантема
- аллергические реакции, включая анафилактические реакции, отек Квинке
Лабораторные показатели. Тромбоцитопения и нейтропения 3 или 4 степени были отмечены у 19% и 17% пациентов, получавших лечение по показанию злокачественная глиома. Это привело к госпитализации или прерыванию лечения препаратом Дралитем® в 8% и 4% случаев соответственно. Подавление функции костного мозга было предсказуемым уже на ранних стадиях (обычно в течение нескольких начальных циклов с самым пиком падения между 22 и 28 днями с быстрым восстановлением, как правило, в течение 1-2 недель. Свидетельств о накоплении миелосупрессии не отмечалось.
Результаты постмаркетинговых исследований.
Очень редко (<0.01%)
- развитие миелодиспластического синдрома
- развитие вторичных злокачественных новообразований, включая миелоидную лейкемию
- длительная панцитопения, апластическая анемия
- токсический эпидермальный некролиз
- интерстициальный пневмонит
- гепатотоксичность, включающая повышение уровня печеночных энзимов, гипербилирубинемию, холестаз, гепатит
Противопоказания
- повышенная чувствительность к темозоломиду или другим компонентам препарата
- повышенная чувствительность к дакарбазину
- тяжелая степень подавления функции костного мозга
- беременность и период лактации
Лекарственные взаимодействия
Приём препарата Дралитем® совместно с ранитидином не приводит к клинически значимому изменению степени всасывания темозоломида.
Совместный прием с дексаметазоном, прохлорперазином, дифенином (фенитоином), карбамазепином, ондансетроном, антагонистами Н2-рецепторов или фенобарбиталом не изменяет клиренс темозоломида.
Совместный прием с вальпроевой кислотой повлёк за собой слабо выраженное, но статистически значимое снижение клиренса темозоломида.
В связи с тем, что темозоломид не метаболизируется в печени и слабо связывается с белками, его действие на фармакокинетику других лекарственных средств маловероятно.
Темозоломид совместно с другими веществами, угнетающими костный мозг, может увеличить вероятность развития миелосупрессии.
Особые указания
Лечение препаратом Дралитем® должно проводиться только под контролем врача, имеющего опыт проведения химиотерапии при опухолях головного мозга.
Детский возраст
Безопасность и эффективность применения у детей не установлены.
Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью.
Фармакокинетические свойства препарата Дралитем® аналогичны у пациентов с нормальной функцией печени или незначительной дисфункцией печени. На настоящий момент нет данных о применении препарата Дралитем® для лечения пациентов с тяжёлыми формами нарушения функции печени или с нарушениями функции почек. Маловероятно то, что потребуется снижение дозировки при лечении пациентов с тяжёлыми формами нарушения функции печени или почек. Однако назначать препарат Дралитем® данной группе пациентов следует с осторожностью.
Пожилые пациенты.
Было установлено, что выведение препарата Дралитем® не зависит от возраста. Тем не менее, у пожилых пациентов старше 70 лет возрастает риск развития нейтропении и тромбоцитопении.
Мужчины.
Мужчинам, которым назначается лечение препаратом Дралитем®, следует объяснить необходимость воздержания от зачатия ребенка в течение 6 месяцев после получения последней дозы препарата, а также предложить обратиться за консультацией по возможности замораживания спермы перед началом лечения.
Пневмоцистная пневмония.
Все пациенты, получающие комбинированное лечение с использованием препарата Дралитем® и лучевой терапии по 42-х дневной схеме (максимально допустимая продолжительность лечения 49 дней) нуждаются в профилактических мероприятиях по предупреждению пневмоцистной пневмонии вне зависимости от числа лимфоцитов. В случае возникновения лимфопении профилактические мероприятия следует продолжать до тех пор, пока уровень лейкопении не будет превышать 1 степени.
Противорвотная терапия.
Противорвотная терапия может проводиться как перед, так и после приёма препарата Дралитем®.
Проведение профилактической противорвотной терапии рекомендуется перед началом комбинированного лечения (с лучевой терапией) и настоятельно рекомендуется во время адъювантной терапии впервые выявленной мультиформной глиобластомы.
Если на фоне лечения препаратом Дралитем® возникает тошнота или рвота при последующих приёмах рекомендуется проводить противорвотную терапию. Противорвотные препараты можно принимать как до, так и после приёма препарата Дралитем®. Однако, если рвота развилась в первые 2 часа после приёма препарата Дралитем®, повторять приём препарата в тот же день не следует.
Лабораторные показатели.
Прежде чем приступать к лечению препаратом Дралитем®, необходимо убедиться в том, что лабораторные показатели пациента соответствуют приведенным ниже нормам:
абсолютное число нейтрофилов ≥1,5 х 109/л
число тромбоцитов ≥100 х 109/л
Полный анализ крови проводится на 22 день терапии (через 21 день после приёма первой дозы) или в течение 48 часов с этого дня, а также еженедельно, пока абсолютное число нейтрофилов не составит ≥1,5 х 109/л, число тромбоцитов ≥100 х 109/л. В случаях, когда в течение любого цикла абсолютное число нейтрофилов снижается до <1,0 х 109/л, или число тромбоцитов до
<50 х 109/л, дозировка на следующий цикл должна быть снижена на один уровень (таблица 3). Уровни дозировки включают дозы 100 мг/м², 150 мг/м², 200 мг/м². Наименьшая рекомендуемая доза составляет 100 мг/м².
Непереносимость лактозы и недостаточность лактозы.
Дралитем® содержит лактозу. Поэтому он не должен назначаться пациентам, страдающим редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, лапландской лактозной недостаточностью или нарушением всасывания глюкозы-галактозы.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Некоторые побочные эффекты препарата, такие как сонливость и чувство усталости, могут отрицательно влиять на способность управления транспортными средствами или выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Передозировка
Симптомы: дозолимитирующей токсичностью была гематологическая токсичность, которая отмечалась при приёме любой дозы, но была более выражена при более высоких дозах.
Лечение: рекомендуется гематологический контроль и при необходимости – симптоматическая терапия
Форма выпуска и упаковка
Капсулы по 140 мг и 180 мг.
По 5 или 21 капсуле в пластиковый флакон белого цвета с завинчивающимся колпачком и защитой от детей.
По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в картонную пачку.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 25 ºС.
Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения
2 года
Не использовать по истечении срока годности!
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Производитель
Монте Верде С.А., Аргентина
Адрес: 5427 Республика Аргентина, провинция Сан Хуан, Вилла Аберастаин Город Посито, Рута Насиональ № 40, проезд 7 и 8