Астродал капсулы 100 мг x5

Лекарственная форма

Капсулы по 100 мг и 250 мг

Состав

Одна капсула содержит

активное вещество - темозоломид 100 мг или 250 мг,

вспомогательные вещества: лактоза безводная, натрия крахмала гликолят, кислота винная, кислота стеариновая, кремния диоксид коллоидный безводный

состав корпуса капсулы:

титана диоксид (Е 171), желатин

состав крышечки капсулы:

для 100 мг: желатин, титана диоксид (Е171), железа оксид красный (Е 172), индиготин голубой 2 - FD&C (Е132)

для 250 мг: желатин, титана диоксид (Е171);

состав Черных чернил 1014: шеллак, пропиленгликоль, вода очищенная, концентрированный раствор аммиака, калия гидроксид, железа оксид черный (Е 172).

Описание

Твердые непрозрачные желатиновые капсулы размером № 0, с корпусом белого и крышечкой  фиолетового цвета. На капсуле черными чернилами нанесена цифра 100 (для 100 мг).

Твердые непрозрачные желатиновые капсулы размером № 0, с корпусом и крышечкой белого цвета. На капсуле черными чернилами нанесена цифра 250 (для 250 мг).

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые препараты. Алкилирующие препараты. Алкилирующие препараты прочие. Темозоломид.

Код АТХ  L01AХ03

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Темозоломид спонтанно гидролизуется при физиологических уровнях рН, преимущественно до активных видов 3-метил-(триазен-1-ил)имидазол-4-карбоксамида (МТИК). МТИК спонтанно гидролизуется до 5-амино-имидазол-4-карбоксамида (АИК), известного промежуточного продукта биосинтеза пурина и нуклеиновой кислоты, и до метилгидразина, который, по-видимому, является активным алкилирующим видом. Считается, что цитотоксичность МТИК обусловлена, в первую очередь, алкилированием ДНК, главным образом, в положении О6 и N7 гуанина. Относительно AUC темозоломида, экспозиция МТИК и АИК составляет приблизительно 2.4% и 23%, соответственно. In vivo, показатель T1/2 МТИК был подобен показателю темозоломида - 1.8 часа.

Абсорбция. После приема внутрь у взрослых пациентов темозоломид быстро всасывается с достижением максимальных концентраций через 20 минут после приема дозы (среднее время от 0.5 до 1.5 часа). После перорального приема 14С-меченого темозоломида среднее выведение 14С с калом на протяжении 7 дней после приема дозы составляло 0.8%, что свидетельствует о полном всасывании.

Распределение. Темозоломид демонстрирует слабое связывание с белком (от 10 до 20%), поэтому не ожидается его взаимодействия с веществами, которые в высокой степени связываются с белками. Исследования с использованием позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) у людей и доклинические данные указывают на то, что темозоломид быстро проникает через гематоэнцефалический барьер и попадает в спинномозговую жидкость (СМЖ). У одного пациента было подтверждено присутствие препарата в СМЖ; экспозиция в СМЖ, исходя из показателя AUC темозоломида, составляла приблизительно 30% от экспозиции в плазме крови, что сопоставимо с данными, полученными в исследованиях на животных.

Выведение. Период полувыведения (Т1/2) из плазмы крови составляет около 1.8 часа. Основной путь выведения 14С - через почки. После перорального приема примерно 5-10% дозы выводится в неизмененном виде с мочой в течение 24 часов, а остальное количество выводится в виде темозоломидовой кислоты, 5-аминоимидазол-4-карбоксамида или неидентифицированных полярных метаболитов. Концентрации в плазме крови повышаются в зависимости от дозы. Клиренс плазмы, объем распределения и период полувыведения не зависят от дозы.

Отдельные группы пациентов. Анализ популяционной фармакокинетики темозоломида показал, что плазменный клиренс темозоломида не зависит от возраста, функции почек или никотиновой зависимости. В отдельном фармакокинетическом исследовании плазменные фармакокинетические профили препарата у пациентов с нарушением функции печени легкой или умеренной степени тяжести были такими же, как у пациентов с нормальной функцией печени. У детей показатель AUC выше, чем у взрослых; однако, максимальная переносимая доза (МПД) составляла 1,000 мг/м2 на цикл у детей и у взрослых.

Фармакодинамика

Темозоломид - триазен, который при физиологических значениях рН подвергается быстрому химическому превращению в активный монометил триазеноимидазол карбоксамид (МТИК). Считается, что цитотоксичность МТИК обусловлена, в первую очередь, алкилированием гуанина в положении О6 и дополнительным алкилированием в положении N7. По-видимому, цитотоксические повреждения, возникающие вследствие этого, включают механизм аберрантного восстановления метилового остатка.

Показания к применению

Астродал показан для лечения:

˗ взрослых пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой в составе комбинированного лечения с применением лучевой терапии (ЛТ) и последующей монотерапией;

˗ детей в возрасте 3 лет и старше, подростков и взрослых пациентов со злокачественной глиомой в форме мультиформной глиобластомы или анапластической астроцитомы, при наличии рецидива или прогрессирования заболевания после стандартной терапии.

Способ применения и дозы

Препарат должен назначаться только врачами, имеющими опыт лечения злокачественных опухолей головного мозга. Следует рассмотреть возможность назначения противорвотных препаратов.

Взрослые пациенты с впервые диагностированной мультиформной глиобластомой. Астродал применяют в комбинации с фокальной лучевой терапией (комбинированная фаза), после которой проводят 6 циклов монотерапии темозоломидом (фаза монотерапии).

Комбинированная фаза. Темозоломид применяют внутрь, в дозе 75 мг/м2 в сутки в течение 42 дней, одновременно с проведением фокальной лучевой терапии (60 Гр применяются в 30 фракциях). Снижение дозы не рекомендовано, однако еженедельно следует рассматривать вопрос об отсрочке или прекращении приема темозоломида в зависимости от гематологических и негематологических критериев токсичности. Применение темозоломида можно продолжать на протяжении всего 42-дневного периода комбинированного лечения (до 49 дней), если соблюдаются все перечисленные ниже условия:

- абсолютное количество нейтрофилов ≥1.5 × 109/л;

- количество тромбоцитов ≥100 × 109/л;

- критерий общей токсичности (КОТ) для негематологической токсичности ≤1-й степени (за исключением алопеции, тошноты и рвоты).

Во время лечения следует еженедельно выполнять развернутый анализ крови. Применение темозоломида во время комбинированной фазы лечения следует временно прерывать или полностью прекращать в соответствии с гематологическими и негематологическими критериями токсичности, указанными в Таблице 1.

Таблица 1. Прерывание или прекращение применения темозоломида во время комбинированной терапии (лучевая терапия и темозоломид)

Токсичность	Прерываниеа применения темозоломида	Прекращение применения темозоломида
Абсолютное количество нейтрофилов	³0.5 и <1.5 × 109/л	<0.5 × 109/л
Количество тромбоцитов	³10 и <100 × 109/л	<10 × 109/л
КОТ негематологической токсичности (за исключением алопеции, тошноты и рвоты)	КОТ степень 2	КОТ степень 3 или 4

а - лечение с одновременным применением темозоломида можно продолжать при соответствии всем нижеперечисленным условиям: абсолютное количество нейтрофилов ³1.5 × 109/л; количество тромбоцитов ³100 × 109/л; КОТ негематологической токсичности ≤1-й степени (за исключением алопеции, тошноты и рвоты).

Фаза монотерапии. Через 4 недели после завершения комбинированной фазы лечения темозоломидом + лучевая терапия, темозоломид применяется для 6 циклов монотерапии. Доза во время Цикла 1 (монотерапия) составляет 150 мг/м2 1 раз/сут на протяжении 5 дней с последующим 23-дневным периодом без лечения. Доза препарата Астродал для Цикла 2 повышается до 200 мг/м2, если КОТ негематологической токсичности во время Цикла 1 составлял ≤2-й степени (за исключением алопеции, тошноты и рвоты), абсолютное количество нейтрофилов ³1.5 × 109/л, количество тромбоцитов ³100 × 109/л. Если повышение дозы не произошло в Цикле 2, в последующих циклах дозу также не повышают. Если доза повышалась, препарат применяют в дозе 200 мг/м2 в течение первых 5 дней каждого последующего цикла, за исключением случаев развития токсичности. Снижение дозы или прекращение применения препарата Астродал во время фазы монотерапии следует проводить согласно Таблицам 2 и 3.

Во время лечения следует выполнить развернутый общий анализ крови на 22-й день (через 21 день после приема первой дозы темозоломида). Снижение дозы или прекращение применения препарата Астродал следует проводить согласно таблице 3.

Таблица 2. Уровни доз темозоломида при монотерапии

Уровень дозы	Доза (мг/м2/сут)	Примечание
- 1	100	Снижение при предшествующей токсичности
0	150	Доза во время Цикла 1
1	200	Доза во время Циклов 2-6 при отсутствии токсичности

Таблица 3. Снижение дозы или прекращение применения темозоломида при монотерапии

Токсичность	Снижение дозы темозоломида на 1 уровень	Прекращение применения темозоломида
Абсолютное количество нейтрофилов	< 1.0 ´ 109/л	см. ссылку b
Количество тромбоцитов	< 50 ´ 109/л	см. ссылку b
КОТ негематологической токсичности (за исключением алопеции, тошноты и рвоты)	КОТ степень 3	КОТ степень 4 b

а - уровни дозы темозоломида указаны в Таблице 2;

b - темозоломид отменяют, если:

˗ уровень дозы -1 (100 мг/м2) продолжает сопровождаться неприемлемой токсичностью;

˗ степень 3 негематологической токсичности (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) повторяется после снижения дозы.

Взрослые пациенты и дети в возрасте 3 лет и старше с рецидивом или прогрессированием злокачественной глиомы. Цикл лечения составляет 28 дней. Пациентам, которым раньше не проводилась химиотерапия, темозоломид назначают перорально в дозе 200 мг/м2 1 раз/сут на протяжении 5 дней, с последующим 23-дневным периодом без лечения (в общем, 28 дней). Для пациентов, которым ранее проводилась химиотерапия, начальная доза составляет 150 мг/м2 1 раз/сут; во втором цикле доза может быть повышена до 200 мг/м2 1 раз/сут на протяжении 5 дней при отсутствии гематологической токсичности.

Отдельные группы пациентов

Дети. Пациентам в возрасте 3 лет и старше темозоломид можно назначать только при рецидиве или прогрессировании злокачественной глиомы. Нет клинического опыта применения темозоломида у детей в возрасте младше 3 лет. Опыт применения препарата у старших детей весьма ограничен.

Пациенты с нарушением функции печени или почек. У пациентов с нормальной функцией печени и пациентов с нарушением функции печени легкой и умеренной степени тяжести фармакокинетика темозоломида сопоставима. Нет данных относительно применения темозоломида у пациентов с тяжелой формой нарушения функции печени (класс С по Чайлд-Пью) или с нарушением функции почек. Исходя из фармакокинетических свойств темозоломида, маловероятно, что будет необходимым снижение дозы для пациентов с тяжелой формой нарушения функции печени или с нарушением функции почек любой степени тяжести. Однако следует соблюдать меры предосторожности при применении темозоломида у этих пациентов.

Пациенты пожилого возраста. Исходя из популяционного фармакокинетического анализа относительно пациентов в возрасте 19-78 лет, клиренс темозоломида не изменяется в зависимости от возраста. Однако у пациентов пожилого возраста (старше 70 лет) может быть более высоким риск возникновения нейтропении и тромбоцитопении

Способ применения

Препарат Астродал, капсулы, следует принимать натощак, глотая целиком, запивая стаканом воды. Капсулы нельзя открывать или разжевывать.

Если после приема дозы возникает рвота, не следует принимать вторую дозу в тот же день.

Специальные указания по хранению и обращению с препаратом

Капсулы нельзя открывать. При повреждении капсулы следует избегать контакта ее содержимого (порошка) с кожей или слизистыми оболочками. При попадании препарата Астродал на кожу или слизистую, следует немедленно промыть это место водой с мылом.

Пациенты должны хранить капсулы в недоступном для детей месте, предпочтительно в замыкающемся шкафу. Случайный прием препарата ребенком может привести к летальному исходу.

Неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать согласно местным требованиям.

Побочные действия

Клинические испытания

Пациенты, принимающие Темозоломид, независимо от того, в комбинации с лучевой терапией  или в качестве монотерапии после лучевой терапии  при впервые диагностированной мультиформной глиобластоме мозга, или пациенты, принимающие Темозоломид  в качестве монотерапии при рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиоме, сообщили о схожих побочных реакциях, таких как тошнота, рвота, запор, анорексия, головная боль и усталость. У пациентов с впервые диагностированной мультиформной глиобластомой  мозга, получающих монотерапию, очень часто наблюдались судороги и очень часто  наблюдалась сыпь у пациентов с впервые проявившейся мультиформной глиобластомой мозга, получающих Темозоломид одновременно с лучевой терапией, а также в качестве монотерапии, и обычно при рецидивирующей глиоме. Большинство гематологических побочных реакций наблюдалось часто или очень часто в обоих случаях (Таблица 4 и 5); частотность лабораторных испытаний 3-4 степени тяжести  представлена ​​после каждой таблицы.

В таблицах побочные эффекты классифицируются в зависимости от Класса системы органов и частоты проявления. Группы частоты определяются в соответствии со следующими параметрами: очень часто (≥ 1/10); Часто (≥ 1/100 до <1/10); Нечасто (≥ 1/1, 000 до <1/100); Редко (≥ 1/10 000 до <1/1000); Очень редко (<1/10000).

Таблица 4

Побочные эффекты возможные при лечении впервые выявленной мультиформной глиобластомы
Класс системы органов	Одновременное использование ТМЗ +  лучевая терапия среди пациентов (n=288*)	Монотерапия с использованием ТМЗ среди пациентов (n=224)
Инфекционные осложнения
Часто	Кандидоз ротовой полости, простой герпес, инфекция, фарингит, раневая инфекция	Кандидоз ротовой полости, инфекция
Нечасто		Простой герпес, опоясывающий герпес, гриппоподобные симптомы
Нарушения крови и лимфатической системы
Часто	Нейтропения, тромбоцитопения, лимфопения, лейкопения	Фебрильная нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения
Нечасто	Фебрильная нейтропения, анемия	Лимфопения, петехии
Нарушения эндокринной системы
Нечасто	Кушингоид	Кушингоид
Нарушения метаболизма и питания
Очень часто	Анорексия	Анорексия
Часто	Гипергликемия, снижение веса	Снижение веса
Нечасто	Гипокалиемия, повышение щелочной фосфатазы, увеличение веса	Гипергликемия, увеличение веса
Психические расстройства
Часто	Беспокойство, эмоциональная лабильность, бессонница	Беспокойство, депрессия, эмоциональная лабильность, бессонница
Нечасто	Возбуждение, апатия, расстройство поведения, депрессия, галлюцинации	Галлюцинации, амнезия
Нарушения нервной системы
Очень часто	Головная боль	Головная боль, судороги
Часто	Головокружение, афазия, нарушение баланса, нарушение концентрации внимания, угнетение сознания, судороги, нарушение памяти, нейропатия, парестезия, сонливость, расстройство речи, тремор	Головокружение, афазия, нарушение баланса, нарушение концентрации внимания, угнетение  сознания, дисфазия, гемипарез, нарушение памяти, неврологические расстройства, нейропатия, периферическая невропатия, парестезия, сонливость, расстройство речи, тремор
Нечасто	Атаксия, нарушение когнитивной функции, дисфазия, экстрапирамидное расстройство, нарушение походки, гемипарез, гиперестезия, гипестезия, периферическая невропатия, неврологическое нарушение, эпилептический статус	Атаксия, нарушение координации, нарушение походки, односторонний паралич, гиперестезия, сенсорные нарушения
Нарушения органов зрения
Часто	Затуманенное зрение	Затуманенное зрение, диплопия, дефект поля зрения
Нечасто	Боль в глазах, гемианопия, нарушение зрения, снижение остроты зрения, дефект поля зрения	Боль в глазах, сухость в глазах, снижение остроты зрения
Нарушения органов слуха
Часто	Нарушение слуха	Нарушение слуха, звон в ушах
Нечасто	Боль в ушах, гиперакузия, звон в ушах, отит среднего уха	Глухота, боль в ушах, вестибулярное головокружение
Нарушения сердечной деятельности
Нечасто	сердцебиение
Сосудистые расстройства
Часто	Отек, отечность ног, кровотечения	Отечность ног, кровотечения, глубокий тромбоз вен
Нечасто	Гипертония, церебральное кровотечение	Отек, периферические отеки, легочная эмболия
Нарушения со стороны дыхательной системы, средостения и грудной клетки.
Часто	Кашель, диспноэ	Кашель, диспноэ
Нечасто	Пневмония, инфекция верхних дыхательных путей, заложенность носа	Пневмония, синусит, инфекция верхних дыхательных путей, бронхит
Желудочно-кишечные расстройства
Очень часто	Тошнота, рвота, запор	Тошнота, рвота, запор
Часто	Боль в области живота, диарея, диспепсия, дисфагия, стоматит	Диарея, диспепсия, дисфагия, сухость во рту, стоматит
Нечасто		Вздутие живота, недержание стула, желудочно-кишечное расстройство, гастроэнтерит, геморрой
Заболевания кожи и подкожной ткани
Очень часто	Алопеция, сыпь	Алопеция, сыпь
Часто	Дерматит, сухость кожи, эритема, зуд	Сухость кожи, зуд
Нечасто	Реакция светочувствительности, нарушение пигментации, шелушение кожи	Эритема, нарушение пигментации, повышенная потливость
Заболевания скелетно-мышечной и соединительной ткани
Часто	Артралгия, мышечная слабость	Артралгия, костно-мышечная боль, миалгия, мышечная слабость
Нечасто	Боль в спине, костно-мышечная боль, миалгия, миопатия	Боль в спине, миопатия
Расстройства почек и мочевыводящих путей
Часто	Учащенное мочеиспускание, недержание мочи	Недержание мочи
Нечасто		Дизурия
Заболевания репродуктивной системы и молочной железы
Нечасто	Импотенция	Аменорея, боль в молочной железе, меноррагия, вагинальное кровотечение, вагинит
Расстройства общего характера и реакции в месте введения препарата
Очень часто	Утомляемость	Утомляемость
Часто	Жар, боль, аллергическая реакция, радиационное поражение, лицевой отек, извращение вкуса	Жар, боль, аллергическая реакция, радиационное поражение, извращение вкуса
Нечасто	Гиперемия, приливы, астения, ухудшение состояния, ригидность, депигментация языка, паросмия, жажда	Астения, ухудшение состояния, боль, ригидность, дефекты зубов, лицевой отек, извращение вкуса
Результаты обследования
Часто:	Повышенный уровень АЛТ (аланинаминотрансфераза)	Повышенный уровень АЛТ (аланинаминотрансфераза)
Нечасто:	Увеличение ферментов печени, повышенный уровень гамма-ГТ (гамма-глютамилтрансфераза), повышенный уровень АСТ (аспартатаминотрансфераза)

Результаты лабораторных анализов.

Наблюдалась миелосупрессия (нейтропения и тромбоцитопения), являющаяся известной дозолимитирующей токсичностью большинства цитотоксичных препаратов, включая темозоломид. При сравнении лабораторных изменений и побочных реакций среди пациентов обеих групп при комбинированном лечении и монотерапии, изменения 3-й и 4-й степени со стороны нейтрофилов, включая нейтропению, отмечены у 8% пациентов. Со стороны тромбоцитов изменения 3-й и 4-й степени, включая тромбоцитопению, наблюдались у 14% пациентов, которые получали темозоломид.

Рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома.

В клинических исследованиях наиболее часто возникающими побочными реакциями, связанными с лечением, были желудочно-кишечные нарушения, в частности тошнота (43%) и рвота (36%). Эти реакции обычно были 1-й или 2-й степени (0-5 эпизодов рвоты через 24 часа) и разрешались самостоятельно или легко контролировались с помощью стандартной противорвотной терапии. Частота тяжелой тошноты и рвоты составляла 4%.

Таблица 5: Побочные эффекты, возможные при лечении прогрессирующей или рецидивирующей злокачественной глиомы

Инфекционные осложнения
Часто	Оппортунистические инфекции, включая пневмонию Pneumocystis jirovecii
Нарушения крови и лимфатической системы
Очень часто	Нейтропения или лимфопения  (3-4 степени) Тромбоцитопения (3-4 степени)
Нечасто	Панцитопения, анемия (3-4 степени), лейкопения
Нарушения метаболизма и питания
Очень часто	Анорексия
Часто	Снижение веса
Нарушения нервной системы
Очень часто	Головная боль
Часто	Сонливость, головокружение, парестезия
Нарушения со стороны дыхательной системы, средостения и грудной клетки
Часто	Диспноэ
Желудочно-кишечные расстройства
Очень часто	Тошнота, рвота, запор
Часто	Боль в области живота, диарея, диспепсия, искажение вкуса
Заболевания кожи и подкожной ткани
Часто	Сыпь, зуд, алопеция
Очень редко	Эритема мультиформная, эритродермия, крапивница, экзантема
Расстройства общего характера и реакции в месте введения препарата
Очень часто	Утомляемость
Часто	Лихорадка, астения, озноб, недомогание, боль
Очень редко	Аллергические реакции, включая анафилаксию и отек Квинке

Результаты лабораторных анализов.

Тромбоцитопения и нейтропения 3-й или 4-й степени наблюдалась соответственно у 19 и 17 % пациентов, которые получали лечение по поводу злокачественной глиомы. Это приводило к госпитализации и/или отмене препарата Астродал у 8 и 4 % пациентов, соответственно. Миелосупрессия была прогнозируемой (обычно в первые несколько циклов, с самым низким уровнем между Днем 21 и Днем 28), и состояние быстро улучшалось обычно в течение 1-2 недель. Не наблюдалось каких-либо признаков кумулятивной миелосупрессии. Наличие тромбоцитопении может повышать риск возникновения кровотечения, а наличие нейтропении или лейкопении может повышать риск развития инфекции.

Результаты постмаркетинговых исследований

Часто

- повышение уровня печеночных энзимов

Нечасто

- гипербилирубинемия, холестаз, гепатит, поражение печени, включая печеночную недостаточность*

- цитомегаловирусная инфекция и реактивация инфекций, таких как цитомегаловирусная инфекция и вирусный гепатит В*

- несахарный диабет

Очень редко

- длительная панцитопения, апластическая анемия*

- развитие миелодиспластического синдрома, вторичных злокачественных новообразований, включая миелоидную лейкемию

- интерстициальный пневмонит/пневмонит, легочный фиброз, дыхательная недостаточность*

- токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона

*включая случаи с летальным исходом

Противопоказания

-  повышенная чувствительность к темозоломиду или другим компонентам препарата

-  повышенная чувствительность к дакарбазину

-  тяжелая степень подавления функции костного мозга

-  беременность и период лактации

- детский возраст до 3-х лет (рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома) или до 18 лет (впервые выявленная мультиформная глиобластома или злокачественная меланома)

Лекарственные взаимодействия 

Исследования по изучению взаимодействий проводились только с участием взрослых.

В отдельном исследовании фазы I применение темозоломида с ранитидином не приводило к изменению степени абсорбции темозоломида или изменению экспозиции его активного метаболита - монометил триазеноимидазол карбоксамида (МТИК).

Назначение темозоломида с пищей приводило к увеличению Cmax на 33% и увеличению площади под кривой AUC на 9%, поэтому рекомендовано назначение темозоломида без пищи.

На основании анализа популяционной фармакокинетики, проводившегося в исследованиях Фазы II, клиренс темозоломида не изменяется при одновременном применении с дексаметазоном, прохлорперазином, фенитоином, карбамазепином, ондансетроном, антагонистами Н2-рецепторов или фенобарбиталом. Одновременное применение с вальпроевой кислотой вызывает слабо выраженное, но статистически значимое, снижение клиренса темозоломида.

Исследования по определению влияния темозоломида на метаболизм или выведение других препаратов не проводились. Однако, поскольку темозоломид не метаболизируется в печени и демонстрирует слабую связь с белками, его влияние на фармакокинетику других лекарственных средств маловероятно.

Использование темозоломида в комбинации с другими препаратами, подавляющими функцию костного мозга, может повышать вероятность миелосупрессии.

Особые указания

Оппортунистические инфекции и реактивация инфекционных заболеваний. При терапии темозоломидом наблюдались случаи оппортунистических инфекций (таких как, пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii) и реактивация инфекций (таких как, вирусный гепатит B и цитомегаловирусная инфекция).

Пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii.

Пациенты, получавшие одновременно темозоломид и лучевую терапию в экспериментальном исследовании по удлиненной 42-дневной схеме лечения, имели особый риск развития пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii. Поэтому следует проводить профилактику пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii, у всех пациентов, получающих одновременно темозоломид и лучевую терапию по 42-дневной схеме (максимально 49 дней), независимо от количества лимфоцитов. Если возникает лимфопения, необходимо продолжать профилактику до тех пор, пока лимфопения не достигнет степени ≤1.

Частота развития пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii, может быть выше, если темозоломид применяют при более длительной схеме лечения. Всех пациентов, получающих темозоломид, и в особенности пациентов, принимающих стероидные препараты, следует часто обследовать относительно развития пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii, независимо от схемы лечения. Сообщалось о случаях дыхательной недостаточности cо смертельным исходом при приеме темозоломида, в частности, в сочетании с дексаметазоном или другими стероидами.

Вирусный гепатит B.

Имеются сведения о реактивации вируса гепатита B, который в некоторых случаях может приводить к летальному исходу. Необходимо получить консультацию соответствующих специалистов перед началом терапии темозоломидом пациентов с положительным результатом серологических тестов на наличие вируса гепатита B, включая пациентов с заболеванием в активной фазе. Во время терапии пациент должен находиться под врачебным контролем.

Гепатотоксичность.

Имеются сообщения о случаях повреждения печени, включая печеночную недостаточность с летальным исходом у пациентов, принимавших темозоломид. Перед началом каждого курса лечения, для определения исходного состояния, следует определить показатели функции печени. Учитывая возможность возникновения печеночной недостаточности с летальным исходом, следует оценить соотношение польза/риск до начала лечения у таких пациентов. В середине 42-дневного цикла лечения необходимо контролировать функцию печени. Печеночные тесты необходимо контролировать у всех пациентов после окончания каждого курса терапии. Необходимо оценить соотношение польза/риск для продолжения лечения у пациентов со значительными отклонениями функции печени. Гепатотоксичность может проявиться через несколько недель и более после окончания курса лечения темозоломидом.

Злокачественные новообразования.

Очень редко сообщалось о случаях миелодиспластического синдрома или вторичных злокачественных новообразованиях, включая миелоидный лейкоз.

Противорвотная терапия.

Тошнота и рвота очень часто ассоциируются с применением темозоломида. Противорвотную терапию можно проводить до и после применения темозоломида.

Взрослые пациенты с впервые диагностированной мультиформной глиобластомой.

Профилактику рвоты рекомендуется проводить перед приемом первой дозы в фазе комбинированного лечения и настоятельно рекомендуется проводить на протяжении фазы монотерапии.

Пациенты с рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиомой.

Противорвотная терапия может быть необходимой пациентам с тяжелой рвотой (3-й или 4-й степени) в предыдущих циклах лечения.

Лабораторные показатели.

У пациентов, получавших препарат Астродал, может развиваться миелосупрессия, включая длительную панцитопению, что может приводить к апластической анемии, а в нескольких случаях приводило к фатальному исходу. Оценка некоторых случаев была осложнена применением сопутствующих препаратов для лечения апластической анемии, среди которых были карбамазепин, фенитоин и сульфаметоксазол/триметоприм.

Перед применением препарата следующие лабораторные показатели должны соответствовать требованиям: абсолютное количество нейтрофилов ≥1.5 × 109/л и количество тромбоцитов ≥100 × 109/л. На 22-й день (через 21 день после приема первой дозы) или в течение 48 часов после этого дня необходимо выполнить развернутый анализ крови, который следует выполнять еженедельно до достижения абсолютного количества нейтрофилов >1.5 × 109/л и количества тромбоцитов >100 × 109/л. Если абсолютное количество нейтрофилов снижается до <1.0 × 109/л или количество тромбоцитов до <50 × 109/л в любом цикле, в течение следующего цикла следует снизить дозу на один уровень. Уровни дозы включают 100 мг/м2, 150 мг/м2 и 200 мг/м2. Минимальная рекомендованная доза составляет 100 мг/м2.

Дети.

Нет клинического опыта применения темозоломида у детей в возрасте младше 3 лет. Опыт применения препарата у старших детей весьма ограничен.

Пациенты пожилого возраста (>70 лет).

Пациенты пожилого возраста имеют более высокий риск развития нейтропении и тромбоцитопении по сравнению с пациентами более молодого возраста. Поэтому следует соблюдать меры предосторожности при применении темозоломида у пациентов пожилого возраста.

Непереносимость лактозы и недостаточность лактазы.

Астродал содержит лактозу, поэтому он не должен назначаться пациентам, страдающим редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа или нарушением всасывания глюкозы-галактозы.

Беременность и период лактации

Астродал противопоказан беременным женщинам. Нет данных о применении препарата у беременных женщин. В доклинических исследованиях наблюдались тератогенность и/или фетальная токсичность у крыс и кроликов при введении темозоломида в дозе 150 мг/м2.

Необходимо проинформировать пациентку о потенциальном риске для плода. Женщинам детородного возраста необходимо рекомендовать использование эффективных методов контрацепции для предупреждения беременности во время лечения темозоломидом.

Период лактации.

Неизвестно, выделяется ли темозоломид с грудным молоком, поэтому во время лечения темозоломидом грудное вскармливание следует прекратить.

Фертильность у мужчин.

Темозоломид может оказывать генотоксичное действие. Поэтому мужчины, получающие лечение темозоломидом, не должны планировать зачатие ребенка на протяжении 6 месяцев после применения последней дозы препарата. Перед началом лечения следует проконсультироваться относительно криоконсервации спермы, поскольку существует вероятность развития необратимого бесплодия на фоне лечения темозоломидом.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Некоторые побочные эффекты препарата, такие как сонливость и чувство усталости, могут отрицательно влиять на способность управления транспортными средствами или выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Передозировка

Симптомы. Клинически у пациентов оценивались дозы препарата 500 мг/м2, 750 мг/м2, 1 000 мг/м2 и 1 250 мг/м2 (суммарная доза, полученная за 5-дневный цикл лечения). Дозолимитирующей токсичностью была гематологическая токсичность, которая отмечалась при приеме любой дозы, но более выражено - при более высоких дозах. Описан случай передозировки при приеме 10 000 мг (суммарная доза, полученная за один 5-дневный цикл лечения) у одного пациента, в результате которой развились панцитопения, пирексия, полиорганная недостаточность и смерть. Имеются сообщения о пациентах, которые принимали рекомендованную дозу препарата более 5 дней (вплоть до 64 дней), что сопровождалось возникновением побочных реакций, включая угнетение костного мозга, осложненное или не осложненное инфекцией, в некоторых случаях длительное и выраженное, с фатальным исходом.

Лечение. В случае передозировки требуется оценка гематологического статуса. При необходимости требуется поддерживающая терапия.

Форма выпуска и упаковка

По 5 капсул укупоривают во флакон из полиэтилена высокой плотности низкого давления (ПЭНД), завинчивающийся пластмассовым колпачком. Флакон вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.

По 1 капсуле упаковывают в ламинированное саше. 5 саше вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

2 года

Не использовать препарат по истечении срока годности указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Наименование и страна организации-производителя

ЭйрДжен Фарма Лтд, Ирландия