Лекарственная форма
Концентрат для приготовления раствора для внутривенного введения,
60 мг/мл
Состав
1 мл препарата cодержит
активное вещество- динатрия клодроната тетрагидрата 75,0 мг (соответствует динатрию клодронату безводному 60,0 мг),
вспомогательные вещества: натрия гидроксид, вода для инъекций.
Описание
Прозрачный бесцветный раствор без видимых частиц.
Фармакотерапевтическая группа
Препараты, влияющие на структуру и минерализацию костей. Бисфосфонаты. Клодроновая кислота.
Код АТХ М05ВА02
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Связывание клодроновой кислоты с белками плазмы крови низкое. Объем распределения составляет 20 - 50 л.
Выведение клодроновой кислоты из сыворотки крови характеризуется двумя фазами: фазой распределения с периодом полувыведения около 2 часов и фазой элиминации, протекающей очень медленно, поскольку клодроновая кислота прочно связывается с костной тканью. Клодроновая кислота выводится из организма, главным образом, почками. Около 80% определяется в моче в течение нескольких дней после приема препарата. Клодроновая кислота, связанная с костной тканью (около 20% всосавшейся дозы), выводится из организма более медленно. Почечный клиренс составляет приблизительно 75% от плазменного клиренса.
Явная связь между концентрацией клодроновой кислоты в плазме крови и терапевтическим эффектом или побочными реакциями отсутствует. Фармакотерапевтический профиль препарата не зависит от возраста, метаболизма препарата или функциональных нарушений, за исключением почечной недостаточности, вызывающей снижение почечного клиренса клодроновой кислоты.
Фармакодинамика
Клодроновая кислота относится к группе бисфосфонатов и является аналогом естественного пирофосфата. Бисфосфонаты обладают высоким сродством к минеральным компонентам костной ткани. In vitro бисфосфонаты подавляют преципитацию кальция фосфата, блокируют его трансформацию в гидроксиапатит, задерживают агрегацию кристаллов апатитов в более крупные кристаллы и замедляют растворение этих кристаллов.
Основным механизмом действия клодроновой кислоты является подавление активности остеокластов и уменьшение опосредованной ими резорбции костной ткани. Клодроновая кислота подавляет резобрцию кости несколькими путями.
Способность клодроновой кислоты ингибировать резорбцию костной ткани у людей была подтверждена в процессе гистологических, кинетических и биохимических исследований. Тем не менее, точные механизмы этого процесса до конца не изучены.
Клодроновая кислота подавляет активность остеокластов, уменьшая концентрацию кальция в сыворотке крови, а также выведение кальция и гидроксипролина с мочой.
Клодроновая кислота предотвращает потерю костной ткани при раке молочной железы в области бедренной кости и поясничного отдела позвоночника у женщин в пре- и постменопаузе. При применении клодроновой кислоты в монотерапии в дозах, достаточных для ингибирования резорбции костной ткани, влияния на нормальную минерализацию кости у человека не наблюдалось. У больных раком молочной железы и множественной миеломой отмечалось снижение вероятности переломов костей.
Показания к применению
- лечение гиперкальциемии и остеолитических метастазов в кости, обусловленных злокачественными опухолями
Способ применения и дозы
Поскольку клодроновая кислота выводится главным образом через почки, во время проведения терапии Бонефосом® необходимо обеспечить больному поступление достаточного количества жидкости.
Внутривенно инфузионно (только для короткого курса лечения)
Перед началом лечения и в процессе лечения необходимо обеспечить достаточное поступление жидкости больному, а также контролировать функцию почек и концентрацию кальция в сыворотке крови.
Продолжительность времени, в течение которого поддерживается клинически допустимый уровень кальция в крови, значительно варьирует в зависимости от пациента. При необходимости контроля уровня кальция в крови инфузию препаратом можно повторить или назначить Бонефос® внутрь.
Взрослые пациенты с нормальной функцией почек
Для приготовления раствора для инфузии 300 мг препарата (1 ампула содержащая 5 мл препарата) растворяют в 500 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% (50 мг/мл) раствора глюкозы. Приготовленный раствор вводят внутривенно капельно в течение 2-х часов (не менее) ежедневно до достижения нормальной концентрации кальция в сыворотке крови, что обычно происходит в течение 5 дней. Такую терапию следует продолжать не более 7 дней.
Или препарат можно назначить в однократной дозе 1500 мг, которую растворяют в 500 мл раствора, как это рекомендовано выше и вводят внутривенно капельно в течение 4-х часов.
Больные с почечной недостаточностью
При внутривенном введении дозы должны быть снижены в соответствии со следующими рекомендациями:
|
Степень почечной недостаточности |
Клиренс креатинина, мл/мин. |
Сокращение дозы, % |
|
Легкая |
50-80 |
на 25% |
|
Умеренная |
12-50 |
на 25-50% |
|
Тяжелая |
<12 |
на 50% |
Перед проведением гемодиализа инфузию Бонефоса® рекомендуется проводить в дозе 300 мг, а в дни свободные от гемодиализа дозу препарата следует снизить на 50% и ограничить лечение 5 днями. Следует учитывать, что перитонеальный диализ плохо удаляет препарат из циркуляции.
Побочные действия
Наиболее частой побочной реакцией при приеме препарата является диарея; эта реакция проявляется обычно в легкой форме и возникает чаще всего при использовании препарата в высоких дозах.
Перечисленные ниже реакции могут наблюдаться как при приеме препарата внутрь, так и при его внутривенном введении, хотя частота возникновения этих реакций может отличаться.
Часто (≥1/100 , <1/10)
- бессимптомная гипокальциемия
- тошнота, рвота и диарея (чаще всего при использовании препарата в высоких дозах) обычно в легкой форме
- повышение уровня аминотрансфераз, как правило, в пределах нормальных показателей
Редко (≥1/10000, <1/1000)
- гипокальциемия, сопровождающаяся клиническими проявлениями, нарушение питания, повышение концентрации паратиреоидного гормона в сыворотке (обычно в сочетании со снижением уровня кальция), повышение концентрации щелочной фосфатазы в сыворотке (у пациентов с метастазами уровень щелочной фосфатазы также может повышаться из-за наличия метастазов в печени и костях)
- повышение уровня аминотрансфераз, в два раза превышающее нормальный показатель, не сопровождающееся нарушением функции печени
- реакции гиперчувствительности в виде кожных проявлений
Данные постмаркетингового опыта
- увеит
При использовании других бисфосфонатов
- коньюнктивит, эписклерит и склерит
Конъюнктивит наблюдался только у одного пациента, получавшего Бонефос® совместно с другим бисфосфонатом.
До настоящего времени не наблюдалось случаев развития эписклерита и склерита на фоне применения Бонефоса® (побочные реакции бисфосфонатов).
- нарушения функции дыхания у больных бронхиальной астмой с повышенной чувствительностью к ацетилсалициловой кислоте
- реакции гиперчувствительности, проявляющиеся респираторными нарушениями
- нарушения функции почек (повышение содержания креатинина в сыворотке и протеинурия), выраженные повреждения почек, особенно после быстрого внутривенного вливания высоких доз Бонефоса®
Наблюдались единичные случаи почечной недостаточности, редко с фатальным исходом, особенно при сочетанном применении нестероидных противовоспалительных препаратов, чаще всего диклофенака
- отдельные случаи остеонекроза челюстной кости, главным образом у пациентов, ранее получавших амино-бисфосфонаты, такие как золедроновая кислота и памидронат (см. также раздел «Особые указания»)
- тяжелые боли в костях, суставах и/или мышцах у пациентов, принимавших Бонефос®. Однако такие случаи наблюдались нечасто, и в рандомизированных контролируемых исследованиях по этому показателю не было выявлено значимых различий с группой плацебо. Начало симптомов варьировало от нескольких дней до нескольких месяцев после начала приема Бонефоса®.
- атипичные подвертельные и диафизарные переломы бедренной кости (побочные реакции бисфосфонатов).
Противопоказания
- повышенная чувствительность к клодроновой кислоте или к любому из ингредиентов препарата
- сопутствующая терапия другими бисфосфонатами
Лекарственные взаимодействия
Имеются данные о связи между приемом Бонефоса® и нарушением работы почек при одновременном назначении нестероидных противовоспалительных средств, чаще всего диклофенака.
Вследствие большой вероятности развития гипокальциемии, следует соблюдать осторожность при назначении Бонефоса® вместе с аминогликозидами.
Сообщалось, что одновременный прием эстрамустина фосфата вместе с Бонефосом® приводит к увеличению концентрации эстрамустина фосфата в сыворотке крови до 80 %.
Клодронат образует с двухвалентными катионами плохо растворимые комплексы. Поэтому клодронат не следует вводить внутривенно вместе с растворами, содержащими двухвалентные катионы (например, с раствором Рингера).
Особые указания
Во время проведения терапии Бонефосом® необходимо обеспечить больному поступление достаточного количества жидкости. Это особенно важно при назначении Бонефоса® в виде внутривенных инфузий, а также для больных с гиперкальциемией и почечной недостаточностью.
До лечения и во время лечения необходимо проводить мониторинг уровня креатинина, кальция и фосфора в сыворотке крови.
В ходе клинических исследований обнаружено асимптоматическое обратимое повышение уровня трансаминаз без изменений в других функциональных пробах печени (см. раздел «Побочные действия»). При лечении препаратом Бонефосâ необходим регулярный контроль уровня трансаминаз в сыворотке крови.
Следует соблюдать осторожность при применении препарата Бонефос® у больных с нарушением функции почек (см. коррекцию дозы в разделе «Способ применения и дозы).
Внутривенное введение Бонефоса® в дозах, значительно превышающих рекомендуемые, может вызвать тяжелые повреждения почек, особенно при слишком высокой скорости инфузии.
После экстракции зубов и/или местной инфекции ротовой полости (включая остеомиелит) у пациентов со злокачественными заболеваниями, получающих внутривенные или пероральные бисфосфонаты, описаны редкие случаи развития остеонекроза челюстной кости. Большинство этих пациентов также получали химиотерапию и кортикостероиды.
В этой связи до начала терапии любыми бисфосфонатами рекомендуется проводить превентивные стоматологические процедуры, направленные на санацию ротовой полости, особенно при лечении больных группы риска (например, имеющих злокачественные онкологические заболевания, получающих химиотерапию, лучевую терапию, кортикостероиды, при недостаточном уровне гигиены ротовой полости, при анемии и коагулопатии). Cледует избегать проведения инвазивных стоматологических процедур у больных, получающих лечение бисфосфонатами.
Стоматологическая операция может усугубить состояние пациентов, у которых начинается остеонекроз челюсти во время лечения бисфосфонатами. Сведения, указывающие на возможность сокращения риска возникновения остеонекроза челюсти после прекращения приема бисфосфонатов у пациентов, которым необходима стоматологическая операция, отсутствуют. Клиническое суждение лечащего врача должно быть основано на индивидуальной оценке соотношения выгода/риск при выработке плана ведения каждого пациента.
Бонефос®, концентрат для приготовления раствора для внутривенного введения 60 мг/мл, содержит 53 мг натрия на одну дозу. Это следует учитывать при назначении препарата пациентам, придерживающимся диеты с контролируемым содержанием натрия.
На фоне применения бисфосфонатов, главным образом, пациентами, получающими длительное лечение остеопороза, сообщалось о случаях развития атипичных подвертельных и диафизарных переломов бедренной кости. При лечении Бонефосом® такие случаи не наблюдались.
Поперечные или косопоперечные переломы могут произойти на любом участке бедренной кости от уровня малого вертела до надмыщелковой области.
Такие переломы возникают после незначительных травм или при отсутствии травмы. При этом у некоторых пациентов боль в области бедра или в паховой области в сочетании с рентгенологическими признаками стресс-перелома (усталостного перелома) бедренной кости отмечалась в течение недель или месяцев до развития полного перелома бедренной кости.
Переломы часто бывают двусторонними, поэтому у пациентов, получающих лечение бисфосфонатами, и перенесших перелом тела бедренной кости, следует обследовать противоположную бедренную кость.
Также сообщалось о плохом заживлении таких переломов.
Прекращение терапии бисфосфонатами у пациентов с подозрением на атипичный перелом бедра необходимо рассматривать после индивидуальной оценки соотношения польза/риск.
Во время лечения бисфосфонатами пациентам следует обращать внимание на любую боль в области бедра, тазобедренных суставов или паховой области и сообщать об этом врачу. Таких пациентов необходимо обследовать на предмет наличия неполного перелома бедренной кости.
Применение у пожилых пациентов
Не существует специальных рекомендаций по коррекции дозы у пожилых пациентов. В клинических исследованиях, включавших пациентов старше 65 лет, специфические побочные действия в указанной группе не наблюдались.
Применение в педиатрии
Безопасность и эффективность данного препарата для пациентов детского возраста не установлены.
Беременность и период лактации
Неизвестно, проникает ли клодронат через плацентарный барьер. Также нет данных о том, может ли клодронат вызывать нарушения со стороны плода или влиять на репродукцию у человека. В этой связи Бонефос® не должен применяться во время беременности. Женщины в детородном возрасте должны использовать эффективные методы контрацепции.
Не рекомендуется кормление грудью во время приема препарата.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять автотранспортом и потенциально опасными механизмами.
Не известны
Передозировка
Симптомы: при внутривенном введении высоких доз клодроновой кислоты сообщалось об увеличении концентрации креатинина в сыворотке крови и нарушении функции почек. Сообщалось об одном случае острой почечной недостаточности и повреждении печени после случайного приема 20 000 мг (50х400 мг) клодроната.
Лечение: в случае передозировки следует проводить симптоматическое лечение. Необходимо обеспечить больному поступление достаточного количества жидкости, а также контролировать функцию почек и печени, содержание кальция в сыворотке крови.
Форма выпуска и упаковка
По 5 мл в ампулы из прозрачного бесцветного стекла типа І.
По 5 ампул вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках вкладывают в коробку из картона.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 25°С.
Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения
3 года
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке!
Приготовленный раствор для инфузии можно хранить не более 24 часов при температуре 2-8 °С.
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Производитель
ЭВЕР Фарма Йена ГмбХ, Германия
Otto-Schott Strasse 15, 07745 Jena