Лекарственная форма, дозировка
Капсулы с пролонгированным высвобождением 0.5 мг, 1 мг, 5 мг
Фармакотерапевтическая группа
Антинеопластические и иммунномодулирующие препараты. Иммунносупресанты. Кальциневрина ингибиторы. Такролимус.
Код АТХ L04AD02
Показания к применению
- предупреждение отторжения аллотрансплантата печени, почки у взрослых пациентов
- лечение отторжения аллотрансплантата резистентного к стандартным режимам иммуносупрессивной терапии
Противопоказания
- повышенная чувствительность к такролимусу или любому из вспомогательных веществ
- гиперчувствительность к другим макролидам
Необходимые меры предосторожности при применении
При применении лекарственного препарата были отмечены ошибки, в том числе непреднамеренный, непредусмотренный или бесконтрольный переход с лекарственных форм такролимуса с немедленным высвобождением или с пролонгированным высвобождением. Это приводило к серьезным нежелательным реакциям, в том числе к отторжению трансплантата, или к другим нежелательным реакциям, которые могут быть следствием недостаточной или повышенной экспозиции такролимуса. Пациенту следует принимать такролимус в одной лекарственной форме, соблюдая соответствующий ежедневный режим дозирования; изменение лекарственной формы или режима дозирования должно происходить только под тщательным контролем специалиста в области трансплантологии.
Взаимодействия с другими лекарственными препаратами
Такролимус, находящийся в системном кровотоке, подвергается метаболизму при участии изофермента CYP3A4 в печени. Также существуют свидетельства метаболизма в стенке кишечника при участии изофермента CYP3A4. Одновременное применение веществ, которые ингибируют или индуцируют изофермент CYP3A4, может оказывать влияние на метаболизм такролимуса и в силу этого увеличивать или уменьшать концентрацию такролимуса в крови.
Настоятельно рекомендуется осуществлять строгий контроль концентрации такролимуса в крови, а также удлинения интервала QT (при проведении ЭКГ), функции почек и побочных эффектов при одновременном применении веществ, которые могут оказывать влияние на метаболизм изофермента CYP3A4 или иным образом влиять на уровень такролимуса в крови, и прерывать терапию или корректировать соответствующим образом дозу такролимуса для поддержания экспозиции такролимуса на одном уровне.
Ингибиторы CYP3A4, потенциально приводящие к увеличению концентрации такролимуса в крови
Было продемонстрировано клинически, что следующие вещества увеличивают концентрацию такролимуса в крови:
Сильное взаимодействие было отмечено с противогрибковыми лекарственными препаратами, такими как кетоконазол, флуконазол, итраконазол, вориконазол и изавуконазол, макролидным антибиотиком эритромицином, ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавиром, нелфинавиром, саквинавиром) или ингибиторами протеазы ВГС (например, телапревиром, боцепревиром, и комбинацией омбитасвира и паритапревира с ритонавиром, при использовании с дазабувиром и без него), или ЦМВ противовирусный летермовир, фармакокинетический усилитель кобицистат и ингибиторы тирозинкиназы нилотиниб и иматиниб. При одновременном применении этих препаратов снижение дозы такролимуса может потребоваться практически у всех пациентов. Исследования фармакокинетики показали, что увеличение содержания препарата в крови, главным образом является результатом повышения биодоступности такролимуса при приеме внутрь, вследствие ингибирования желудочно-кишечного метаболизма. Влияние на печеночный клиренс менее выражено.
Более слабые взаимодействия были отмечены с клотримазолом, кларитромицином, джозамицином, нифедипином, никардипином, дилтиаземом, верапамилом, амиодароном, даназолом, этинилэстрадиолом, омепразолом, нефазодоном и лекарственными средствами растительного происхождения (китайскими), содержащими экстракты Schisandra sphenanthera.
Следующие лекарственные препараты являются потенциальными ингибиторами метаболизма такролимуса: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, норэтиндрон, хинидин, тамоксифен, (триацетил) олеандомицин.
Было отмечено, что грейпфрутовый сок увеличивает концентрацию такролимуса в крови, поэтому следует избегать его употребление.
Лансопразол и циклоспорин могут потенциально ингибировать опосредованный изоферментом CYP3A4 метаболизм такролимуса и тем самым увеличивать концентрацию такролимуса в цельной крови.
Другие взаимодействия, потенциально приводящие к увеличению концентрации такролимуса в крови
Такролимус в значительной степени связывается с белками плазмы крови. Следует учитывать возможное взаимодействие с другими действующими веществами, которые обладают высоким сродством к белкам плазмы крови (например: НПВП, антикоагулянты для приема внутрь или сахароснижающие препараты для приема внутрь).
Другие потенциальные взаимодействия, которые могут увеличивать системную экспозицию такролимуса, включают взаимодействия с прокинетиками (например, метоклопрамидом и цизапридом), циметидином, магния гидроксидом и алюминия гидроксидом.
Индукторы CYP3A4, потенциально приводящие к увеличению концентрации такролимуса в крови
Было продемонстрировано клинически, что следующие вещества уменьшают концентрацию такролимуса в крови:
Сильные взаимодействия, которые могут потребовать увеличения дозы такролимуса практически у всех пациентов, были отмечены с рифампицином, фенитоином или препаратами зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum). Также были отмечены клинически значимые взаимодействия с фенобарбиталом. Было продемонстрировано, что кортикостероиды в поддерживающих дозах уменьшают концентрации такролимуса в крови.
Высокие дозы преднизолона или метилпреднизолона, применяемого для лечения острого отторжения, могут приводить к увеличению или уменьшению концентраций такролимуса в крови.
Карбамазепин, метамизол и изониазид могут снижать концентрации такролимуса в крови.
Влияние такролимуса на метаболизм других лекарственных препаратов
Такролимус является известным ингибитором изофермента CYP3A4, поэтому одновременное применение такролимуса с лекарственными препаратами, в метаболизме которых принимает участие изофермент CYP3A4, может влиять на метаболизм таких лекарственных препаратов.
Период полувыведения циклоспорина увеличивается при одновременном применении с такролимусом. Также могут возникать синергические/аддитивные нефротоксические эффекты. По этим причинам одновременное применение циклоспорина и такролимуса не рекомендуется, также следует соблюдать осторожность при применении такролимуса у пациентов, которые ранее получали циклоспорин.
Было продемонстрировано, что такролимус увеличивает концентрацию фенитоина в крови.
Поскольку такролимус может снижать клиренс контрацептивов на основе стероидов, что приводит к увеличению экспозиции гормона, следует соблюдать особую осторожность при выборе средств контрацепции.
Доступные данные о взаимодействии такролимуса и статинов ограничены. Клинические данные свидетельствуют о том, что фармакокинетика статинов существенно не изменяется при одновременном применении с такролимусом.
Экспериментальные данные, продемонстрировали, что такролимус потенциально способен снижать клиренс и увеличивать период полувыведения пентобарбитала и антипирина.
Микофеноловая кислота
Следует соблюдать осторожность при переключении комбинированной терапии с циклоспорина, который препятствует энтерогепатической рециркуляции микофеноловой кислоты, на такролимус, который лишен этого эффекта, так как это может привести к изменению экспозиции микофеноловой кислоты. Препараты, которые нарушают энтерогепатический цикл микофеноловой кислоты, могут снижать уровень и эффективность микофеноловой кислоты в плазме крови. Терапевтический лекарственный мониторинг микофеноловой кислоты может быть целесообразным при переходе с циклоспорина на такролимус или наоборот.
Другие взаимодействия, которые приводили к неблагоприятным с клинической точки зрения эффектам
Одновременное применение такролимуса с препаратами, обладающими нефротоксическими или нейротоксическими эффектами, может усилить эти эффекты (например, аминогликозиды, ингибиторы гиразы, ванкомицин, Ко-тримоксазол, НПВП, ганцикловир или ацикловир).
Усиление нефротоксичности было отмечено при применении амфотерицина В и ибупрофена в сочетании с такролимусом.
Поскольку терапия такролимусом может быть связана с гиперкалиемией или может усиливать уже существующую гиперкалиемию, следует избегать приема калия в большом количестве, а также применения калийсберегающих диуретиков (например, амилорида, триамтерина или спиронолактона).
Иммунодепрессанты могут влиять на ответ на вакцинацию, и вакцинация во время терапии такролимусом может быть менее эффективной. Следует избегать применения живых ослабленных вакцин.
Специальные предупреждения
При применении лекарственного препарата были отмечены ошибки, в том числе непреднамеренный, непредусмотренный или бесконтрольный переход с лекарственных форм такролимуса с немедленным высвобождением или с пролонгированным высвобождением. Это приводило к серьезным нежелательным реакциям, в том числе к отторжению трансплантата, или к другим нежелательным реакциям, которые могут быть следствием недостаточной или повышенной экспозиции такролимуса. Пациенту следует принимать такролимус в одной лекарственной форме, соблюдая соответствующий ежедневный режим дозирования; изменение лекарственной формы или режима дозирования должно происходить только под тщательным контролем специалиста в области трансплантологии.
Адваграф® не рекомендуется для применения у детей в возрасте до 18 лет вследствие ограниченных данных по безопасности и/или эффективности.
При лечении отторжения аллотрансплантата, резистентного к лечению другими иммуносупрессивными лекарственными препаратами у взрослых пациентов, клинические данные по препарату Адваграф® в лекарственной форме с пролонгированным высвобождением отсутствуют.
При профилактике отторжения трансплантата у взрослых реципиентов аллотрансплантата сердца клинические данные по применению лекарственного препарата Адваграф® отсутствуют.
Во время начального посттрансплантационного периода следует проводить регулярный мониторинг следующих параметров: артериального давления, ЭКГ, неврологического статуса и состояния зрения, концентрации глюкозы в крови натощак, концентрации электролитов (особенно калия), функциональных проб печени и почек, гематологических показателей, показателей свертываемости крови, концентрации белков плазмы крови. При наличии клинически значимых изменений следует рассмотреть вопрос о коррекции режима иммуносупрессивной терапии.
При одновременном применении такролимуса с веществами с потенциальной возможностью взаимодействия, в частности сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 (таких как телапревир, боцепревир, ритонавир, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, телитромицин или кларитромицин) или индукторов изофермента CYP3A4 (таких как рифампицин, рифабутин), следует проводить мониторинг концентрации такролимуса в крови с целью коррекции дозы для поддержания его экспозиции на одном уровне.
При применении лекарственного препарата Адваграф® следует избегать применения препаратов растительного происхождения, содержащих зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), или других растительных препаратов в связи с риском взаимодействий, которые могут привести к снижению концентрации такролимуса в крови и уменьшению его клинического эффекта или к увеличению концентрации такролимуса в крови и риску повышенной токсичности.
Следует избегать одновременного применения циклоспорина и такролимуса, а также соблюдать осторожность при назначении такролимуса пациентам, которые ранее получали циклоспорин.
Следует избегать приема калия в большом количестве, а также применения калийсберегающих диуретиков.
Одновременное применение такролимуса с определенными лекарственными препаратами, которые, как известно, оказывают нефротоксические или нейротоксические эффекты, может увеличивать риск возникновения этих эффектов.
Иммунодепрессанты могут влиять на ответ на вакцинацию, и вакцинация во время терапии такролимусом может быть менее эффективной. Следует избегать применения живых ослабленных вакцин.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
У пациентов, получающих терапию такролимусом, была зарегистрирована перфорация в желудочно-кишечном тракте. Поскольку перфорация в желудочно-кишечном тракте является важным с медицинской точки зрения явлением, которое может привести к угрожающему жизни или серьезному состоянию, следует немедленно решить вопрос проведения адекватной терапии при появлении ее симптомов или признаков.
Поскольку концентрация такролимуса в крови может значимо изменяться во время эпизодов диареи, то в этих случаях рекомендуется дополнительный контроль концентрации такролимуса.
Нарушения со стороны сердца
Желудочковая гипертрофия или гипертрофия перегородки, классифицируемые как кардиомиопатии, отмечались у пациентов, получавших препарат Програф, в редких случаях, также возможно их развитие при терапии лекарственным препаратом Адваграф®. Большинство случаев были обратимыми и развивались при концентрациях такролимуса в крови, значительно превышавших рекомендуемые максимальные уровни. Другие наблюдаемые факторы, увеличивающие риск развития этих клинических состояний, включали существующее заболевание сердца, применение кортикостероидов, артериальную гипертензию, нарушения функции почек или печени, инфекции, гиперволемию и отеки. Таким образом, пациентам c высоким риском, получающим массивную иммуносупрессивную терапию, следует проводить мониторинг, включающий такие инструментальные методы обследования, как эхокардиография или ЭКГ до и после трансплантации (например, сначала через 3 месяца, а затем через 9‑12 месяцев). При возникновении отклонений от нормы следует рассмотреть вопрос о снижении дозы лекарственного препарата Адваграф® или его замене на другой иммунодепрессант. Применение такролимуса может приводить к удлинению интервала QT и может вызывать двунаправленную желудочковую тахикардию. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с факторами риска удлинения интервала QT, в том числе пациентов с удлинением интервала QT в личном или семейном анамнезе, с застойной сердечной недостаточностью, брадиаритмиями и нарушениями электролитного равновесия. Также следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с диагностированным или подозреваемым врожденным синдромом удлиненного интервала QT или приобретенным удлинением интервала QT, или пациентов, одновременно получающих препараты, которые удлиняют интервал QT, вызывают отклонения от нормы концентрации электролитов или увеличивают экспозицию такролимуса.
Лимфопролиферативные заболевания и злокачественные новообразования
У пациентов, получавших такролимус, были зарегистрированы случаи лимфопролиферативных заболеваний, связанных с вирусом Эпштейна-Барр (ЭБВ). Комбинация иммунодепрессантов, например, антилимфоцитарных антител (базиликсимаб, даклизумаб), применяемых одновременно, повышает риск связанных с ЭБВ лимфопролиферативных заболеваний. Был отмечен повышенный риск развития лимфопролиферативных заболеваний у пациентов с отрицательным результатом анализа на капсидный антиген вируса Эпштейна-Барр (EB-VCA). Таким образом, в данной группе пациентов следует проводить серологическое исследование на EB-VCA до начала терапии лекарственным препаратом Адваграф®. Во время терапии рекомендуется тщательный мониторинг EB-VCA. Положительный результат ПЦР на ВЭБ может сохраняться в течение нескольких месяцев и сам по себе не указывает на наличие лимфопролиферативного заболевания или лимфомы.
Как и в случае других мощных иммунодепрессантов, риск развития вторичного рака неизвестен.
Как и при применении других иммунодепрессантов, в связи с потенциальным риском злокачественных заболеваний кожи, воздействие солнечных лучей и УФ излучения следует ограничивать с помощью защитной одежды и использования солнцезащитного крема с высоким фактором защиты.
Инфекции, включая оппортунистические инфекции
У пациентов, получающих терапию иммунодепрессантами, в том числе лекарственным препаратом Адваграф®, повышен риск развития инфекций, включая оппортунистические инфекции (бактериальные, грибковые, вирусные и протозойные), таких как нефропатия, связанная с ВК вирусом (вирус полиомы человека) и прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ), связанная с вирусом JC (вирус Джона Каннингема). Пациенты также подвергаются повышенному риску инфицирования вирусными гепатитами (например, реактивация гепатитов В и С и инфекция de novo, а также гепатит Е, который может стать хроническим). Эти инфекции часто сопровождаются глубоким общим подавлением иммунной системы и могут приводить к серьезным или смертельным состояниям, что следует учитывать врачам при дифференциальной диагностике у пациентов с иммунодефицитом и ухудшением функции печени или почек или неврологическими симптомами.
Профилактика и лечение должны осуществляться в соответствии с соответствующими клиническими рекомендациями.
Синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ)
У пациентов, получавших терапию такролимусом, было зарегистрировано развитие синдрома обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ). При наличии у пациентов, получающих такролимус, симптомов, свидетельствующих о СОЗЭ, таких как головная боль, изменение психического состояния, судороги и нарушение зрения, следует провести радиологическое исследование (например, МРТ). В случае диагностирования СОЗЭ рекомендуется проведение адекватного контроля артериального давления и припадков и немедленное прекращение системного применения такролимуса. Большинство пациентов полностью выздоравливает при принятии соответствующих мер.
Заболевания глаз
У пациентов, получавших такролимус, отмечались нарушения зрения, иногда прогрессирующие до потери зрения. В некоторых случаях сообщалось о решении перейти на альтернативную иммуносупрессию. Следует рекомендовать пациентам сообщать об изменениях остроты зрения, изменениях цветового зрения, затуманенности зрения или дефекте поля зрения, в таких случаях рекомендуется оперативное обследование с направлением к офтальмологу по мере необходимости.
Парциальная красноклеточная аплазии
У пациентов, получающих терапию такролимусом, были зарегистрированы случаи парциальной красноклеточной аплазии (ПКА). У всех пациентов были отмечены факторы риска ПКА, такие как инфекция парвовирусом В19, фоновое заболевание или сопутствующие препараты, применение которых связано с развитием ПКА.
Особые группы пациентов
Имеются ограниченные сведения о применении препарата у пациентов неевропеоидной расы и у пациентов с повышенным иммунологическим риском (трасплантация, панельные реактивные антитела - PRA).
Может потребоваться снижение дозы у пациентов с тяжелым нарушением функции печени.
Вспомогательные вещества
Адваграф® капсулы содержат лактозу. Пациенты с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность Лаппа или нарушение всасывания глюкозы и галактозы, не должны принимать этот лекарственный препарат.
Печатные чернила для маркировки капсул Адваграф® содержат соевый лецитин. У пациентов с гиперчувствительностью к арахису или сое следует сравнить риск и степень тяжести гиперчувствительности и пользу применения лекарственного препарата Адваграф®.
Нарушение функции печени
У пациентов с тяжелым нарушением функции печени может потребоваться уменьшение дозы для поддержания минимальной концентрации препарата в крови в пределах рекомендуемого целевого диапазона.
Нарушение функции почек
Поскольку функция почек не влияет на фармакокинетику такролимуса, коррекции дозы не требуется. Однако в связи с возможностью нефротоксического действия такролимуса рекомендуется проводить тщательный контроль функции почек (в том числе периодически определять концентрацию сывороточного креатинина, расчет клиренса креатинина и контроль диуреза).
Раса
По сравнению с пациентами европеоидной расы, пациентам негроидной расы может потребоваться более высокие дозы такролимуса для достижения аналогичных минимальных уровней.
Пол
Отсутствуют сведения о том, что пациентам мужского и женского пола требуются разные дозы для достижения одинаковых минимальных уровней.
Лица пожилого возраста
В настоящее время отсутствуют данные, свидетельствующие о необходимости коррекции дозы лекарственного препарата у лиц пожилого возраста.
Дети
Безопасность и эффективность применения лекарственного препарата Адваграф у детей моложе 18 лет не установлены. Имеются ограниченные данные, однако рекомендации по режиму дозирования отсутствуют.
Во время беременности или лактации
Клинические данные демонстрируют проникновение такролимуса через плаценту. Ограниченные данные, полученные у реципиентов трансплантированных органов, свидетельствуют об отсутствии доказательств повышенного риска нежелательных реакций во время беременности, а также влияния терапии такролимусом на течение и исход беременности по сравнению с другими иммунодепрессантами. Однако, были зарегистрированы случаи самопроизвольного аборта. На сегодняшний день другие значимые эпидемиологические данные отсутствуют. Терапия такролимусом может быть рассмотрена у беременных женщин, когда отсутствует более безопасный альтернативный препарат, и когда предполагаемая польза оправдывает потенциальный риск для плода. В случае воздействия препарата во внутриутробном периоде рекомендуется мониторинг новорожденного на предмет возможных нежелательных явлений такролимуса (особенно воздействия на почки). Существует риск преждевременных родов (на сроке< 37 недель) (с частотой 66 из 123 родов, т.е. 53,7 %; однако, согласно данным, большинство новорожденных имели нормальный вес при рождении для своего гестационного возраста), а также риск гиперкалиемии у новорожденных (с частотой 8 из 111 новорожденных, т.е. 7,2 %), которая, однако, нормализовалась самостоятельно.
У крыс и кроликов такролимус вызывал эмбриофетальную токсичность в дозах, при применении которых была продемонстрирована токсичность для организма матери.
Согласно клиническим данным, такролимус выделяется с грудным молоком. Поскольку неблагоприятное воздействие на новорожденного не может быть исключено, женщины должны воздерживаться от кормления грудью во время применения лекарственного препарата Адваграф®.
Способность к зачатию
Экспериментально было отмечено негативное влияние такролимуса на фертильность самцов в виде уменьшения числа и подвижности сперматозоидов.
Особенности влияния на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Такролимус может вызывать нарушение зрения и неврологические нарушения. Возможно усиление этого эффекта при применении такролимуса вместе с алкоголем.
Исследований влияния такролимуса (лекарственного препарата Адваграф®) на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами не проводили.
Рекомендации по применению
Адваграф® представляет собой лекарственную форму для приема внутрь, содержащую такролимус, для приема один раз в сутки. При проведении терапии лекарственным препаратом Адваграф® необходим тщательный контроль, осуществляемый персоналом, обладающим соответствующей квалификацией и имеющим в распоряжении необходимое оборудование. Только врачи, имеющие опыт проведения иммуносупрессивной терапии и ведения пациентов с трансплантированными органами, могут назначать данный лекарственный препарат и изменять начатую иммуносупрессивную терапию.
Непреднамеренное, непредусмотренное или бесконтрольное переключение с лекарственных форм такролимуса с немедленным высвобождением или пролонгированным высвобождением является небезопасным. Это может привести к отторжению трансплантата или повышению частоты развития нежелательных реакций, в том числе гипо- или гипериммуносупрессии, вследствие возникновения клинически значимых различий в системной экспозиции такролимуса. Пациенту следует принимать такролимус в одной лекарственной форме, соблюдая соответствующий ежедневный режим дозирования; изменение лекарственной формы или режима дозирования должно происходить только под тщательным контролем специалиста в области трансплантологии. После перехода на любую альтернативную форму выпуска необходимо проводить терапевтический лекарственный мониторинг и коррекцию дозы лекарственного препарата для сохранения системной экспозиции такролимуса.
Режим дозирования
Рекомендуемые начальные дозировки, представленные ниже, следует рассматривать только в качестве руководства. В начальном послеоперационном периоде лекарственный препарат Адваграф® обычно применяют в сочетании с другими иммунодепрессантами. Доза такролимуса может варьировать в зависимости от выбранной схемы иммуносупрессивной терапии. Подбор дозы лекарственного препарата Адваграф® должен быть основан, прежде всего, на индивидуальной клинической оценке отторжения и переносимости препарата у каждого пациента с помощью мониторинга его концентрации в крови (см. ниже в разделе "Контроль лекарственного препарата"). При появлении клинических признаков отторжения следует рассмотреть вопрос об изменении режима иммуносупрессивной терапии.
У пациентов с de novo трансплантацией почки и печени AUC0-24 такролимуса в препарате Адваграф® в 1 день была соответственно на 30 % и 50 % ниже, чем после применения капсул с немедленным высвобождением (Програф®) в эквивалентных дозах. К 4 дню системная экспозиция, измеряемая по минимальным уровням, одинаковая у пациентов с пересаженной почкой и печенью при применении обеих лекарственных форм. В первые две недели после трансплантации на фоне терапии лекарственным препаратом Адваграф® следует проводить тщательный и частый мониторинг концентрации такролимуса для обеспечения соответствующей экспозиции препарата в раннем посттрансплантационном периоде. Поскольку такролимус обладает низким клиренсом, коррекция режима дозирования лекарственного препарата Адваграф® может занять несколько дней, прежде чем будет достигнута равновесная концентрация.
Для подавления отторжения трансплантата необходимо поддерживать состояние иммуносупрессии; следовательно, ограничения по продолжительности терапии с приемом лекарственного препарата внутрь не могут быть приведены.
Профилактика отторжения трансплантата почки
Лечение лекарственным препаратом Адваграф® следует начинать с дозы 0,20 - 0,30 мг/кг/сутки, принимаемой один раз в сутки утром. Прием лекарственного препарата следует начинать в течение 24 часов после завершения хирургического вмешательства.
Дозы лекарственного препарата Адваграф® обычно уменьшают в посттрансплантационном периоде. В некоторых случаях возможна отмена сопутствующей иммуносупрессивной терапии и переход на монотерапию лекарственным препаратом Адваграф®. Изменения состояния пациента в посттрансплантационном периоде могут изменять фармакокинетику такролимуса, и может возникать необходимость в дополнительной коррекции дозы препарата.
Профилактика отторжения трансплантата печени
Лечение лекарственным препаратом Адваграф® следует начинать с дозы 0,10 - 0,20 мг/кг/сутки, принимаемой один раз в сутки утром. Прием лекарственного препарата следует начинать примерно через 12-18 часов после завершения хирургического вмешательства.
Дозы лекарственного препарата Адваграф® обычно уменьшают в посттрансплантационном периоде. В некоторых случаях возможна отмена сопутствующей иммуносупрессивной терапии и переход на монотерапию лекарственным препаратом Адваграф®. Улучшение состояния пациента в посттрансплантационном периоде может изменять фармакокинетику такролимуса, и может возникать необходимость в дополнительной коррекции дозы лекарственного препарата.
Перевод пациентов с препарата Програф® на Адваграф®
Пациентов, перенесших трансплантацию органа от другого пациента, получающих лекарственный препарат Програф® в форме капсул два раза в сутки, которым требуется перевод на лекарственный препарат Адваграф®, применяемый один раз в сутки, следует переводить на суммарную суточную дозу в соотношении 1:1 (мг:мг). Лекарственный препарат Адваграф® следует применять по утрам.
У пациентов со стабильным состоянием, перешедших с лекарственного препарата Програф® в форме капсул (два раза в сутки) на Адваграф® (один раз в сутки) в соотношении 1:1 (мг:мг) на основании общей суточной дозы, системная экспозиция такролимуса (AUC0-24) при терапии лекарственным препаратом Адваграф® была примерно на 10 % ниже, чем при терапии лекарственным препаратом Програф®. Взаимосвязь между минимальными уровнями такролимуса (C24) и системной экспозицией (AUC0-24) при терапии лекарственным препаратом Адваграф® аналогична таковой при терапии препаратом Програф®. При переводе с лекарственного препарата Програф® в форме капсул на лекарственный препарат Адваграф® необходимо измерять их минимальные уровни до конверсии и в течение двух недель после конверсии. После конверсии минимальные уровни такролимуса следует контролировать и при необходимости корректировать дозу для поддержания сходной системной экспозиции. Коррекция дозы необходима, чтобы обеспечить поддержание сходной системной экспозиции.
Конверсия с циклоспорина на такролимус
Необходимо соблюдать осторожность при переводе пациентов с терапии на основе циклоспорина на терапию на основе такролимуса. Комбинированное применение циклоспорина и такролимуса не рекомендуется. Терапию лекарственным препаратом Адваграф® следует начинать после оценки концентраций циклоспорина в крови и клинического состояния пациента. Введение лекарственного препарата следует отложить при наличии повышенных концентраций циклоспорина в крови. На практике терапию такролимусом начинают через 1224 часа после прекращения применения циклоспорина. После перевода пациента следует продолжать мониторинг концентрации циклоспорина в крови в связи с возможностью изменения клиренса циклоспорина.
Лечение отторжения аллотрансплантата
При лечении эпизодов отторжения были использованы высокие дозы такролимуса, дополнительная терапия кортикостероидами, короткие курсы терапии моно-/поликлональными антителами. При возникновении признаков токсичности, например, тяжелых нежелательных реакций, может потребоваться уменьшение дозы лекарственного препарата Адваграф®.
Лечение отторжения аллотрансплантата после трансплантации почки или печени
Для перехода с других иммунодепрессантов на Адваграф®, применяемый один раз в сутки, лечение необходимо начинать с начальной дозы для приема внутрь, рекомендованной при трансплантации почек и печени, соответственно, для профилактики отторжения трансплантата.
Лечение отторжения аллотрансплантата после трансплантации сердца
У взрослых пациентов при переходе на лекарственный препарат Адваграф® начальную дозу 0,15 мг/кг/сутки при приеме внутрь следует принимать один раз в сутки утром.
Лечение отторжения аллотрансплантата после трансплантации других аллотрансплантатов
Несмотря на отсутствие клинического опыта применения лекарственного препарата Адваграф® у пациентов после трансплантации легкого, поджелудочной железы или кишечника, у пациентов после трансплантации легкого применяли Програф® для приема внутрь в начальной дозе 0,100,15 мг/кг/сутки, у пациентов после трансплантации поджелудочной железы - в начальной дозе 0,2 мг/кг/сутки, у пациентов после трансплантации кишечника - в начальной дозе - 0,3 мг/кг/сутки.
Мониторинг концентрации лекарственного препарата в крови
Подбор дозы должен быть основан, прежде всего, на индивидуальной клинической оценке отторжения и переносимости препарата у каждого пациента с помощью проведения мониторинга минимальных концентраций такролимуса в цельной крови.
Для оптимизации подбора дозы имеется несколько иммуноферментных анализов для определения концентраций такролимуса в цельной крови. Сравнение данных о концентрациях, опубликованных в литературе, с индивидуальными клиническими показателями следует проводить с осторожностью, на основании информации об используемых методах количественного определения. В современной клинической практике концентрации в цельной крови контролируют с использованием иммунологических методов количественного определения. Взаимосвязь между минимальными уровнями такролимуса (C24) и системной экспозицией (AUC024) одинакова для двух лекарственных форм препаратов Адваграф® и Програф®.
В посттрансплантационном периоде следует контролировать минимальные концентрации такролимуса в крови. Измерение минимальных концентраций такролимуса в крови следует проводить примерно через 24 часа после применения лекарственного препарата Адваграф®, непосредственно перед приемом следующей дозы. Рекомендован частый контроль минимальных уровней лекарственного препарата в первые две недели после трансплантации, а затем периодический контроль в ходе поддерживающей терапии. Минимальную концентрацию такролимуса в крови также следует тщательно контролировать после перехода с лекарственного препарата Програф® на лекарственный препарат Адваграф®, после коррекции дозы, изменения режима иммуносупрессивной терапии или при совместном применении с веществами, которые могут изменять концентрацию такролимуса в цельной крови. Частота определения концентрации лекарственного препарата в крови должна быть основана на клинической необходимости. Поскольку такролимус обладает низким клиренсом, после коррекции режима дозирования лекарственного препарата Адваграф® достижение необходимой равновесной концентрации может занять несколько дней.
Данные, полученные в клиническом исследовании, свидетельствует о том, что у большинства пациентов лечение такролимусом является успешным при поддержании минимальной концентрации такролимуса в крови на уровне, не превышающем 20 нг/мл. При интерпретации данных о концентрации лекарственного препарата в цельной крови необходимо оценивать клиническое состояние пациента. В клинической практике в раннем посттрансплантационном периоде минимальная концентрация лекарственного препарата в цельной крови, как правило, находится в диапазоне 5-20 нг/мл у пациентов после трансплантации печени и 10-20 нг/мл у пациентов после трансплантации почки и сердца. Во время поддерживающей терапии, у пациентов после трансплантации печени, почки и сердца концентрации препарата в крови находятся в диапазоне 5 - 15 нг/мл.
Метод и путь введения
Адваграф® представляет собой лекарственную форму для приема внутрь, содержащую такролимус, для приема один раз в сутки. Рекомендуется принимать суточную дозу препарата Адваграф® внутрь один раз в сутки по утрам. Адваграф®, твердые капсулы с пролонгированным высвобождением, следует принимать сразу после извлечения из блистера. Пациентов следует предупредить о наличии влагопоглотителя, который не предназначен для приема внутрь. Капсулы следует проглатывать целиком, запивая жидкостью (предпочтительно водой). Для достижения максимального всасывания лекарственного препарата Адваграф®, как правило, следует принимать натощак или, по крайней мере за 1 час до или через 2‑3 часа после приема пищи. В случае пропуска утренней дозы необходимо принять ее как можно скорее в течение того же дня. На следуеющее утро не следует принимать двойную дозу.
У пациентов, не имеющих возможности принимать лекарственные препараты внутрь в раннем посттрансплантационном периоде, следует начать внутривенное введение такролимуса (см. Краткую характеристику лекарственного препарата Програф® 5 мг/мл концентрат для приготовления раствора для инфузии) в дозе, примерно составляющей 1/5 от рекомендованной дозы для приема внутрь.
Длительность лечения
Для подавления отторжения трансплантата необходимо поддерживать состояние иммуносупрессии; следовательно, ограничения по продолжительности терапии с приемом лекарственного препарата внутрь не могут быть приведены.
Меры, которые необходимо принять в случае передозировки
Сведения о случаях передозировки ограничены. Было зарегистрировано несколько случаев непреднамеренной передозировки такролимуса; симптомы включали тремор, головную боль, тошноту и рвоту, инфекции, крапивницу, заторможенность и увеличение концентрации азота мочевины в крови, увеличение концентрации сывороточного креатинина и увеличение активности аланинаминотрансферазы.
Специфического антидота для такролимуса не существует. В случае передозировки следует проводить общую поддерживающую и симптоматическую терапию.
Учитывая высокую молекулярную массу такролимуса, слабую растворимость в воде и значительное связывание с эритроцитами и белками плазмы крови, предполагается, что диализ будет неэффективен. У отдельных пациентов с очень высокой концентрацией лекарственного препарата в плазме крови гемофильтрация или гемодиафильтрация были эффективными и снижали токсические концентрации лекарственного препарата. В случае интоксикации при приеме лекарственного препарата внутрь могут быть полезны промывание желудка и/или применение адсорбентов (например, активированного угля), если эти меры предпринять вскоре после приема лекарственного препарата.
Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата
Для достижения максимального всасывания лекарственного препарата Адваграф®, как правило, следует принимать натощак или, по крайней мере за 1 час до или через 2-3 часа после приема пищи. В случае пропуска утренней дозы необходимо принять ее как можно скорее в течение того же дня. На следуеющее утро не следует принимать двойную дозу.
Указание на наличие риска симптомов отмены
Нет данных, препарат принимается пожизненно.
Обратитесь к врачу или фармацевту за советом прежде, чем принимать лекарственный препарат.
Описание нежелательных реакций
Профиль нежелательных лекарственных реакций, связанных с применением иммунодепрессантов, часто сложно установить в связи с основным заболеванием и одновременным применением большого количества лекарственных препаратов.
Наиболее часто регистрируемые нежелательные реакции (возникающие у > 10 % пациентов) включают тремор, нарушение функции почек, состояния гипергликемии, сахарный диабет, гиперкалиемию, инфекции, артериальную гипертензию и бессонницу.
Частота встречаемости нежелательных реакций определена следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000); неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных). В пределах каждой группы частоты встречаемости нежелательные эффекты перечислены в порядке уменьшения серьезности.
Инфекционные и паразитарные заболевания
Как и в случае применения других мощных иммунодепрессантов, хорошо известно, что у пациентов, получающих такролимус, часто повышен риск развития инфекций (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных). Возможно усугубление течения уже существующих инфекций. Возможно развитие как генерализованных, так и локализованных инфекций.
У пациентов, получающих иммунодепрессанты, в том числе лекарственный препарат Адваграф®, были зарегистрированы случаи нефропатии, вызванной вирусом полиомы JC, а также случаи прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), связанные с вирусом полиомы JC.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования
У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, повышен риск развития злокачественных новообразований. Были получены сообщения о доброкачественных, а также злокачественных новообразованиях, в том числе связанных с ВЭБ лимфпролиферативных заболеваниях и злокачественных новообразованиях кожи на фоне терапии такролимусом.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Часто
- анемия, тромбоцитопения, лейкопения, отклонения от нормы эритроцитарных показателей, лейкоцитоз
Нечасто
- коагулопатии, панцитопения, нейтропения, отклонение от нормы показателей свертываемости крови и времени кровотечения
Редко
- тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия, тромботическая микроангиопатия
Неизвестно
- парциальная красноклеточная аплазии, агранулоцитоз, гемолитическая анемия
Нарушения со стороны иммунной системы
- у пациентов, получающих такролимус, были отмечены аллергические и анафилактоидные реакции
Нарушения со стороны эндокринной системы
Редко
- гирсутизм
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Очень часто
- сахарный диабет, гипергликемические состояния, гиперкалиемия
Часто
- метаболический ацидоз, другие электролитные нарушения, гипонатриемия, гиперволемия, гиперурикемия, гипомагниемия, гипокалиемия, гипокальцемия, снижение аппетита, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, гипертриглицеридемия, гипофосфатемия
Нечасто
- обезвоживание, гипогликемия, гипопротеинемия, гиперфосфатемия
Нарушения психики
очень часто
- бессонница
Часто
- спутанность сознания и дезориентация, депрессия, симптомы тревоги, галлюцинации, психические нарушения, депрессия, расстройства и нарушения настроения, кошмарные сновидения
Нечасто
- психотическое расстройство
Нарушения со стороны нервной системы
Очень часто
- головная боль, тремор
Часто
- нарушения со стороны нервной системы, судорожные припадки, нарушения сознания, периферическая нейропатия, головокружение, парестезии и дизестезии, нарушения письма
Нечасто
- энцефалопатия, кровоизлияния в центральной нервной системе и расстройства мозгового кровообращения, кома, нарушения речи и артикуляции, паралич и парез, амнезия
Редко
- гипертонус
Очень редко
- миастения
Нарушения со стороны органа зрения
Часто
- нарушения зрения, нечеткость зрения, светобоязнь
Нечасто
- катаракта
Редко
- слепота
Не известно
- оптическая невропатия
Нарушения со стороны органа слуха и равновесия
Часто
- шум в ушах
Нечасто
- тугоухость
Редко
- нейросенсорная глухота
Очень редко
- снижение слуха
Нарушения со стороны сердца
Часто
- ишемические коронарные расстройства, тахикардия
Нечасто
- сердечная недостаточность, желудочковая аритмия и остановка сердца, наджелудочковая аритмия, кардиомиопатия, желудочковая гипертрофия, сердцебиение
Редко
- перикардиальный выпот
Очень редко
- двунаправленная желудочковая тахикардия
Сосудистые расстройства
Очень часто
- артериальная гипертензия
Часто
- тромбоэмболические и ишемические нарушения, сосудистые гипотензивные нарушения, кровотечение, периферические сосудистые нарушения
Нечасто
- тромбоз глубоких вен конечностей, инфаркт
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Часто
- легочные паренхиматозные нарушения, одышка, плевральный выпот, кашель, фарингит, заложенность носа и воспаление
Нечасто
- дыхательная недостаточность, нарушения со стороны дыхательных путей, бронхиальная астма
Редко
- острый респираторный дистресс-синдром
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто
- диарея, тошнота
Часто
- желудочно-кишечные признаки и симптомы, рвота, желудочно-кишечная и абдоминальная боль, желудочно-кишечные воспалительные состояния, желудочно-кишечные кровотечения, язвы и перфорации в желудочно-кишечном тракте, асцит, стоматит и изъязвления, запор, диспепсические признаки и симптомы, метеоризм, вздутие и ощущение переполнения живота, неоформленный стул
Нечасто
- острый и хронический панкреатит, паралитическая кишечная непроходимость, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, нарушение опорожнения желудка
Редко
- псевдокиста поджелудочной железы, частичная кишечная непроходимость
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Часто
- нарушения со стороны желчевыводящих путей, гепатоцеллюлярное поражение и гепатит, холестаз и желтуха
Редко
- веноокклюзионная болезнь печени, тромбоз печеночной артерии
Очень редко
- печеночная недостаточность
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Часто
- сыпь, зуд, алопеция, акне, усиленное потоотделение
Нечасто
- дерматит, фоточувствительность
Редко
- токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла)
Очень редко
- синдром Стивенса-Джонсона
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Часто
- артралгия, боль в спине, мышечные спазмы, боль в конечностях
Нечасто
- нарушения со стороны суставов
Редко
- снижение подвижности
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Очень часто
- нарушение функции почек
Часто
- почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, токсическая нефропатия, почечный канальцевый некроз, отклонение от нормы показателей анализа мочи, олигурия, симптомы со стороны мочевого пузыря и уретры
Нечасто
- гемолитический уремический синдром, анурия
Очень редко
- нефропатия, геморрагический цистит
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы
Нечасто
- дисменорея и маточные кровотечения
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Часто
- фебрильная температура, боль и дискомфорт, астенические состояния, отек, нарушение восприятия температуры тела нечасто: гриппоподобное состояние, ощущение тревоги, плохое самочувствие, полиорганная недостаточность, ощущение сдавления грудной клетки, непереносимость повышенной температуры
Редко
- падения, язвы, ощущение стеснения в грудной клетке, жажда
Очень редко
- увеличение массы жировой ткани
Не известно
- фебрильная нейтропения
Лабораторные и инструментальные данные
очень часто: отклонение от нормы показателей функции печени
Часто
- повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, увеличение веса
Нечасто
- повышение активности амилазы, отклонение от нормы результатов ЭКГ, отклонение от нормы частоты сердечных сокращений и частоты пульса, снижение массы тела, повышение активности лактатдегидрогеназы в крови
Очень редко
- отклонение от нормы показателей эхокардиографии, удлинение интервала QT на электрокардиограмме
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций
Часто
- первичная дисфункция трансплантата
При применении лекарственного препарата были отмечены ошибки, в том числе непреднамеренный, непредусмотренный или бесконтрольный переход с лекарственных форм такролимуса с немедленным высвобождением или с пролонгированным высвобождением. Были получены сообщения о сочетании ряда случаев с отторжением трансплантата (на основании доступных данных частота не может быть оценена).
Описание отдельных нежелательных реакций
Боль в конечностях была описана в нескольких опубликованных случаях в рамках Болевого синдрома, индуцированного ингибиторами кальциневрина (CIPS). Данный синдром, как правило, проявляется двухсторонней симметричной выраженной восходящей болью в нижних конечностях и может быть обусловлен сверхтерапевтическими концентрациями такролимуса. Данный синдром может быть устранен за счет снижения доз такролимуса. В некоторых случаях потребовался переход на другие иммунодепрессанты.
При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов
РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета контроля качества и безопасности товаров и услуг Министерства здравоохранения Республики Казахстан
http://www.ndda.kz
Состав
Одна капсула содержит
активное вещество - такролимус 0.5 мг, 1 мг, 5 мг (в виде такролимуса моногидрата 0.51 мг, 1.02 мг, 5.10 мг)
вспомогательные вещества: гипромеллоза, этилцеллюлоза, лактозы моногидрат, магния стеарат
оболочка капсулы: титана диоксид (Е171), железа оксид желтый (Е172), железа оксид красный (Е172), желатин, натрия лаурилсульфат
чернила Opakode S-1-15083: шеллаковая эмаль 45% в этаноле, лецитин (соевый), симетикон, железа оксид красный (Е172), вода очищенная, гидроксипропилцеллюлоза 4.000, спирт SDA3 (этанол, метанол)*, н-бутанол*
* - вещества, улетучивающиеся в процессе производства
Описание внешнего вида, запаха, вкуса
Твердые желатиновые капсулы размером № 5, с крышечкой бледно-желтого цвета и маркировкой красного цвета «0.5 mg», с корпусом оранжевого цвета и маркировкой «647» красного цвета (для дозировки 0.5 мг).
Твердые желатиновые капсулы размером № 4, с крышечкой белого цвета и маркировкой «1 mg» красного цвета, с корпусом оранжевого цвета и маркировкой «677» красного цвета (для дозировки 1 мг).
Твердые желатиновые капсулы размером № 00, с крышечкой серовато-красного цвета и маркировкой «5 mg» красного цвета, с корпусом оранжевого цвета и маркировкой «687» (для дозировки 5 мг).
Содержимое капсул – порошок белого цвета.
Форма выпуска и упаковка
По 10 капсул в контурной ячейковой упаковке из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.
По 5 контурных упаковок в запаянном алюминиевом пакете вместе с пакетиком силикагеля.
По 1 запаянному алюминиевому пакету вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках вкладывают в пачку из картона.
Срок хранения
3 года
После вскрытия запаянного алюминиевого пакета капсулы хранить при температуре не выше 25 0С в течение 1 года.
Не применять по истечении срока годности!
Условия хранения
Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25°С.
Хранить в недоступном для детей месте!
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Сведения о производителе
«Астеллас Ирланд. Ко. Лтд», Киллорглин, Графство Керри, Ирландия
Тел: +31715455766
факс: +31715455208
Адрес электронной почты: safety-eu@astellas.com
Владельца регистрационного удостоверения
Нидерланды
Астеллас Фарма Юроп Б.В.
Силвиусвег 62 2333 ВE Лейден Нидерланды
Тел: +31715455766
факс: +31715455208
Адрес электронной почты: safety-eu@astellas.com
Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства
ТОО «Астеллас Фарма»
050059, Республика Казахстан, г. Алматы, пр. Аль-Фараби 15, БЦ «Нурлы Тау», корпус 4В, офис №19-4В-10
Телефон/факс +7 727 311 13/88/89/90
Pharmacovigilance.KZ@astellas.com