Лекарственная форма
Порошок для приготовления раствора для инфузий, 250 мг
Состав
активное вещество - ацикловир 250 мг,
вспомогательное вещество - натрия гидроксид.
Описание
Порошок белого или почти белого цвета
Фармакотерапевтическая группа
Противовирусные препараты прямого действия. Нуклеозиды и нуклеотиды. Ацикловир.
Код АТХ J05AB01
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Всасывание
У взрослых средние максимальные равновесные плазменные концентрации (CSSmax) ацикловира через 1 ч после инфузии в дозе 2.5 мг/кг, 5 мг/кг, 10 мг/кг и 15 мг/кг составляли 22.7 мкмоль (5.1 мкг/мл), 43.6 мкмоль (9.8 мкг/мл), 92 мкмоль (20.7 мкг/мл) и 105 мкмоль (23.6 мкг/мл), соответственно. Средние минимальные равновесные плазменные концентрации (CSSmin) препарата в плазме через 7 ч после инфузии равнялась 2.2 мкмоль (0.5 мкг/мл), 3.1 мкмоль (0.7 мкг/мл), 10.2 мкмоль (2.3 мкг/мл) и 8.8 мкмоль (2.0 мкг/мл), соответственно.
У детей старше 1 года величины CSSmax и CSSmin были идентичными в случае замены способа расчета дозы препарата; так доза 250 мг/м2 заменялась на дозу 5 мг/кг, а доза 500 мг/м2 - на 10 мг/кг.
У новорожденных (от 0 до 3 мес), которым ацикловир вводился в виде инфузии в дозе 10 мг/кг продолжительностью более 1 ч каждые 8 ч, CSSmax составляла 61,2 мкмоль (13,8 мкг/мл), a CSSmin была равна 10,1 мкмоль (2,3 мкг/мл).
Распределение
Концентрация ацикловира в спинномозговой жидкости составляет приблизительно 50% от его плазменной концентрации.
Ацикловир в незначительной степени связывается с белками плазмы крови (9-33%).
Выведение
У взрослых конечный период полувыведения (Т1/2) ацикловира после его внутривенного введения составляет около 2,9 ч. Большая часть препарата выводится почками в неизменном виде. Почечный клиренс ацикловира значительно превышает клиренс креатинина, что свидетельствует о выведении ацикловира посредством не только клубочковой фильтрации, но и канальцевой секреции. Основным метаболитом ацикловира является 9-карбоксиметокси-метилгуанин, на долю которого в моче приходится около 10 - 15 % введенной дозы препарата.
При назначении ацикловира через 1 ч после приема 1 г пробенецида T1/2 ацикловира и площадь концентрации под кривой «концентрация–время» (AUC) увеличивались на 18 и 40 %, соответственно.
У новорожденных (0-3 месяца), получающих лечение в дозе 10 мг/кг, вводимых в течение часа через каждые 8 часов, T1/2 составил 3,8 ч.
У лиц пожилого возраста клиренс ацикловира с возрастом снижается параллельно с уменьшением клиренса креатинина, однако T1/2 ацикловира изменяется незначительно.
У пациентов с хронической почечной недостаточностью T1/2 ацикловира составлял в среднем 19,5 ч, а при проведении гемодиализа T1/2 в среднем составлял 5,7 ч, концентрация ацикловира в плазме снижалась приблизительно на 60 %.
Фармакодинамика
Зовиракс® - это синтетический аналог пуринового нуклеозида, который обладает способностью ингибировать in vitro и in vivo репликацию вирусов герпеса человека, включая вирус простого герпеса (HSV) 1-го и 2-го типов, вирус ветряной оспы и опоясывающего герпеса (VZV), вирус Эпштейна-Барр (EBV) и цитомегаловирус (CMV). В культуре клеток обладает наиболее выраженной противовирусной активностью в отношении HSV-1, далее в порядке убывания активности следуют: HSV-2, VZV, EBV и CMV.
Действие Зовиракса® на вирусы герпеса (HSV-1, HSV-2, VZV, EBV, CMV) имеет высоко избирательный характер. Зовиракс® не является субстратом для фермента тимидинкиназы неинфицированных клеток, поэтому мало токсичен. Тимидинкиназа клеток, инфицированных вирусами HSV, VZV, EBV и CMV, превращает ацикловир в ацикловира монофосфат - аналог нуклеозида, который затем последовательно превращается в дифосфат и трифосфат под действием клеточных ферментов. Включение ацикловира трифосфата в цепочку вирусной ДНК и последующий обрыв цепи блокируют дальнейшую репликацию вирусной ДНК.
Было показано, что высокие дозы Зовиракса® для в/в инфузий снижают частоту и задерживают проявления ЦМВ инфекции.
У пациентов с выраженным иммунодефицитом длительные или повторные курсы терапии ацикловиром могут приводить к образованию резистентных штаммов, и поэтому дальнейшее лечение Зовираксом® может быть неэффективным. У большинства выделенных штаммов с пониженной чувствительностью к Зовираксу® отмечалось относительно низкое содержание вирусной тимидинкиназы, нарушение структуры вирусной тимидинкиназы или ДНК-полимеразы. Воздействие Зовиракса® на штаммы HSV in vitro также может приводить к образованию менее чувствительных к нему штаммов. Не установлена корреляция между чувствительностью штаммов HSV к Зовираксу® in vitro и клинической эффективностью препарата.
Пациенты должны быть предупреждены о возможности вирусной трансмиссии, особенно в период активной фазы.
Показания к применению
- лечение инфекций, вызванных вирусом простого герпеса
- профилактика инфекций, вызванных вирусом простого герпеса у пациентов со сниженным иммунитетом
- лечение инфекций, вызванных вирусом ветряной оспы и опоясывающего лишая (Varicella zoster)
- лечение инфекций, вызванных вирусом простого герпеса, у новорожден-ных и младенцев до 3 месяцев
- профилактика цитомегаловирусной инфекции (ЦМВ) у реципиентов при трансплантации костного мозга
Способ применения и дозы
Способ применения: медленная внутривенная инфузия течение 1 часа.
Курс лечения обычно продолжается 5 дней. Длительность лечения может быть изменена в зависимости от состояния больного и ответа на лечение.
Длительность лечения энцефалита, вызванного вирусом простого герпеса, составляет 10 дней.
Лечение герпеса у новорожденных обычно длится 14 дней при инфекциях кожи и слизистых оболочек (кожа-глаза-рот) и 21 день при диссеминированном поражении или поражении центральной нервной системы.
Взрослые
Расчет дозы препарата производится на основании массы тела пациента. Пациентам с избыточной массой тела рекомендуется производить расчет на основании индекса идеальной массы тела, а не по фактическим показателям.
Инфекции, вызванные вирусом простого герпеса
Лечение инфекций, вызванных вирусом простого герпеса (за исключением герпетического энцефалита)
5 мг/кг массы тела каждые 8 часов (при ненарушенной функции почек).
Лечение энцефалита, вызванного вирусом простого герпеса
10 мг/кг каждые 8 часов при отсутствии нарушения функции почек
Дети
Расчет дозы для детей от 3 месяцев до 12 лет проводится исходя из площади поверхности тела.
Лечение инфекций, вызванных вирусом простого герпеса (за исключением герпетического энцефалита)
250 мг/м2 каждые 8 часов.
Лечение энцефалита, вызванного вирусом простого герпеса
500 мг/м2 каждые 8 часов при отсутствии нарушения функции почек. При нарушениях функции почек доза препарата должна корректироваться в зависимости от тяжести почечной недостаточности.
Новорожденные
Расчет дозы новорожденных производится на основании массы тела ребенка.
Лечение инфекций, вызванных вирусом простого герпеса
10 мг/кг массы тела каждые 8 часов. Длительность лечения обычно составляет 10 дней.
Пожилые пациенты
В пожилом возрасте общий клиренс ацикловира снижается параллельно снижению клиренса креатинина, в связи с чем, может потребоваться коррекция дозы.
Необходимо обеспечить оптимальный уровень поступления жидкости в организм.
Дозирование у пациентов с нарушением функции почек при лечении инфекций, вызванных вирусом простого герпеса
Зовиракс® следует с осторожностью назначать больным с нарушением функции почек. Необходимо обеспечить оптимальный уровень поступления жидкости в организм.
Предлагается следующая схема корректировки доз в зависимости от степени снижения клиренса креатинина.
Взрослые и подростки:
|
Клиренс креатинина |
Дозировка |
|
25-50 мл/мин |
5 - 10 мг/кг каждые 12 часов |
|
10-25 мл/мин |
5 - 10 мг/кг каждые 24 часа |
|
0 (анурия) - 10 мл/мин |
- при непрерывном амбулаторном перитонеальном диализе половина рекомендуемой дозы 5-10 мг/кг каждые 24 ч - при гемодиализе половина рекомендуемой дозы 5-10 мг/кг каждые 24 ч и после диализа. |
Новорожденные, младенцы и дети до 12 лет:
|
Клиренс креатинина |
Дозировка |
|
25-50 мл/мин/1,73м2 |
250-500 мг/м2 или 20 мг/кг массы тела каждые 12 часов |
|
10-25 мл/мин/1,73м2 |
250-500 мг/м2 или 20 мг/кг массы тела каждые 24 часа |
|
0 (анурия) - 10 мл/мин/1,73м2 |
- при непрерывном амбулаторном перитонеальном диализе: половина дозы 250-500 мг/м2 каждые 24 ч, - при гемодиализе: половина дозы 250-500 мг/м2 или 20 мг/кг массы тела каждые 24 ч и после диализа |
Профилактика инфекций, вызванных вирусом простого герпеса у пациентов со сниженным иммунитетом
Продолжительность профилактики определяется продолжительностью периода риска заражения.
Взрослые
Профилактика инфекций, вызванных вирусом простого герпеса (за исключением герпетического энцефалита)
5 мг/кг массы тела каждые 8 часов.
Профилактика энцефалита, вызванного вирусом простого герпеса
10 мг/кг каждые 8 часов при отсутствии нарушения функции почек.
Дети
Расчет дозы для детей от 3 месяцев до 12 лет проводится исходя из площади поверхности тела.
Профилактика инфекций, вызванных вирусом простого герпеса (за исключением герпетического энцефалита)
250 мг/м2 каждые 8 часов
Профилактика энцефалита, вызванного вирусом простого герпеса
500 мг/м2 каждые 8 часов при отсутствии нарушения функции почек. При нарушениях функции почек доза препарата должна корректироваться в зависимости от тяжести почечной недостаточности.
Пожилые пациенты
В пожилом возрасте общий клиренс ацикловира снижается параллельно снижению клиренса креатинина, в связи с чем, может потребоваться коррекция дозы. Необходимо обеспечить оптимальный уровень поступления жидкости в организм.
Лечение инфекций, вызванных вирусом ветряной оспы
Продолжительность терапии обычно составляет 5 дней, но может быть изменена в соответствии с состоянием пациента.
Взрослые
Расчет дозы препарата производится на основании массы тела пациента. Пациентам с избыточной массой тела рекомендуется производить расчет на основании индекса идеальной массы тела, а не по фактическим показателям.
Лечение инфекций, вызванных вирусом ветряной оспы
5 мг/кг массы тела каждые 8 часов
Лечение инфекций, вызванных вирусом ветряной оспы у пациентов со сниженным иммунитетом
10 мг/кг каждые 8 часов при отсутствии нарушения функции почек
Дети
Расчет дозы для детей от 3 месяцев до 12 лет проводится исходя из площади поверхности тела.
Лечение инфекций, вызванных вирусом ветряной оспы
250 мг/м2 каждые 8 часов.
Лечение инфекций, вызванных вирусом ветряной оспы у пациентов со сниженным иммунитетом
500 мг/м2 каждые 8 часов при отсутствии нарушения функции почек. При нарушениях функции почек доза препарата должна корректироваться в зависимости от тяжести почечной недостаточности.
Пожилые пациенты
В пожилом возрасте общий клиренс ацикловира снижается параллельно снижению клиренса креатинина, в связи с чем, может потребоваться коррекция дозы.
Необходимо обеспечить оптимальный уровень поступления жидкости в организм.
Профилактика цитомегаловирусной инфекции
Продолжительность профилактики определяется продолжительностью периода риска заражения.
Взрослые
Пациентам с избыточной массой тела рекомендуется производить расчет на основании индекса идеальной массы тела, а не по фактическим показателям.
Профилактика цитомегаловирусных инфекций у пациентов после трансплантации костного мозга
По 500 мг/м2 три раза в сутки с интервалом 8 часов.
Продолжительность лечения составляет период, начиная с 5 дней до трансплантации и до 30 дней после трансплантации.
Дети
Расчет дозы для детей от 3 месяцев до 12 лет проводится исходя из площади поверхности тела.
Ограниченные данные предполагают, что для профилактики цитомегаловирусной инфекции у детей старше 2 лет после трансплантации костного мозга применяются те же дозы препарата, что и у взрослых.
Пожилые пациенты
В пожилом возрасте общий клиренс ацикловира снижается параллельно снижению клиренса креатинина, в связи с чем, может потребоваться коррекция дозы.
Необходимо обеспечить оптимальный уровень поступления жидкости в организм.
Дозирование при профилактике ЦМВ инфекции у пациентов с нарушением функции почек
Взрослые и подростки:
|
Клиренс креатинина |
Дозировка |
|
25-50 мл/мин |
500 мг/м2 каждые 12 часов |
|
10-25 мл/мин |
500 мг/м2 каждые 24 часа |
|
0 (анурия) - 10 мл/мин |
- при непрерывном амбулаторном перитонеальном диализе: половина дозы 500 мг/м2 каждые 24 ч, - при гемодиализе: половина дозы 500 мг/м2 каждые 24 ч и после диализа |
Младенцы и дети:
|
Клиренс креатинина |
Дозировка |
|
25-50 мл/мин/1,73м2 |
500 мг/м2 каждые 12 часов |
|
10-25 мл/мин/1,73м2 |
500 мг/м2 каждые 24 часа |
|
0 (анурия) - 10 мл/мин/1,73м2 |
- при непрерывном амбулаторном перитонеальном диализе: половина дозы 500 мг/м2 каждые 24 ч, - при гемодиализе: половина дозы 500 мг/м2 каждые 24 ч и после диализа |
Правила приготовления и введения раствора для в/в инфузий
Растворение
250 мг Зовиракса® следует растворить в 10 мл воды для инъекций или 0,9 % раствора натрия хлорида для внутривенных инъекций для получения раствора, содержащего 25 мг ацикловира в 1 мл.
На основании расчетной дозы определите требуемое число флаконов и дозу содержащегося в них препарата. Для растворения содержимого флакона добавьте рекомендуемый объем жидкости для инфузии и осторожно встряхните до полного растворения содержимого флакона.
Применение
Требуемую дозу Зовиракса® следует вводить в виде медленной внутривенной инфузии в течение 1 ч. После растворения Зовиракс® может вводиться с помощью насоса с контролируемой скоростью инфузии.
Возможен другой способ инфузионного введения, когда приготовленный раствор Зовиракса® разбавляется дополнительно до получения концентрации ацикловира, не превышающей 5 мг/мл (0,5 %). Для этого необходимо добавить приготовленный раствор к выбранному инфузионному раствору, который рекомендуется ниже, и хорошо взболтать для полного смешивания растворов.
Для детей и новорожденных, у которых необходимо соблюдать минимальные объемы инфузий, рекомендуется добавлять 4 мл приготовленного раствора Зовиракса® (100 мг ацикловира) к 20 мл инфузионного раствора.
Для взрослых рекомендуется применять инфузионные растворы в емкостях по 100 мл, даже если это приведет к снижению концентрации ацикловира ниже 0.5%.
Зовиракс® для внутривенных инфузий совместим со следующими инфузионными растворами:
- натрия хлорид для внутривенных инфузий (0,45 % и 0,9 %);
- натрия хлорид (0,18 %) и глюкоза (4 %) для внутривенных инфузий;
- натрия хлорид (0,45 %) и глюкоза (2,5 %) для внутривенных инфузий;
- раствор Хартмана.
При разведении Зовиракса® в соответствии с рекомендованной выше схемой, концентрация ацикловира не превышает 0,5 %.
Приготовленный раствор остается стабилен в течение 12 часов при хранении в условиях комнатной температуры (от 15 °С до 25 °С). Восстановленный раствор не хранят в холодильнике.
Зовиракс® не содержит антимикробного консерванта, поэтому растворение и разведение должны проводиться полностью в асептических условиях, непосредственно перед введением препарата. Неиспользованный раствор уничтожается. При появлении помутнения или кристаллизации раствора в процессе приготовления или во время введения, препарат следует уничтожить.
Побочные действия
Очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1,000, <1/100), редко (>1/10,000, <1/1,000), очень редко (<1/10,000). Данные побочные явления выражены в основном у пациентов с почечной недостаточностью.
Часто
- флебит
- головная боль, головокружение
- тошнота, рвота
- обратимое повышение печеночных ферментов
- зуд, крапивница, сыпь (включая светочувствительность)
- повышение концентрации мочевины и креатинина в плазме крови, обусловленное быстрым повышением концентрации препарата в плазме и уровнем гидрации пациента. Во избежание подобных явлений, вместо внутривенной болюсной инъекции препарат назначается в виде инфузии в течение 1 часа.
Нечасто
- анемия, тромбоцитопения, лейкопения
Очень редко
- анафилаксия
- тревога, смятение, тремор, атаксия, дизартрия, галлюцинации, психотические симптомы, конвульсии, сонливость, энцефалопатия, кома (обычно проявляется у пациентов с нарушением функции почек или другими предрасполагающими факторами)
- одышка
- диарея, боли в животе
- обратимое возрастание уровня билирубина, гепатит, желтуха
- ангионевротический отек
- почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, почечные боли. Следует обеспечивать достаточное потребление жидкости пациентами. Почечная недостаточность, которая развивается в период лечения, обычно быстро купируется при восполнении жидкости у пациентов и/или уменьшении дозы препарата или его отмене. Прогрессирование до острой почечной недостаточности происходит в исключительных случаях. Почечные боли могут быть связаны с почечной недостаточностью.
- утомляемость, лихорадка, местные воспалительные реакции. Тяжелые воспалительные реакции, приводящие к некрозу, наблюдались при попадании раствора Зовиракс® в подкожную клетчатку.
Противопоказания
- известная гиперчувствительность к ацикловиру и валацикловиру или к любому из вспомогательных веществ препарата.
С осторожностью следует применять при дегидратации, почечной недостаточности, неврологических нарушениях, при беременности и в период лактации.
Лекарственные взаимодействия
Ацикловир выводится в неизменном виде в мочу путем активной канальцевой секреции. Все препараты с аналогичным путем выведения могут повышать плазменную концентрацию ацикловира. Так, пробеницид и циметидин увеличивают AUC (площадь под фармакокинетической кривой) ацикловира и снижают его почечный клиренс. Однако коррекции дозы не требуется вследствие широкого диапазона терапевтических доз ацикловира.
У пациентов, получающих Зовиракс® внутривенно, необходима осторожность при назначении вместе с ним препаратов, конкурирующих за путь элиминации, из-за потенциального повышения в плазме уровня одного, обоих препаратов или их метаболитов.
Сочетанное применение Зовиракса® и микофенолата мофетила, иммуносупрессивного препарата, применяющегося при трансплантации органов, приводит к повышению показателя AUC для ацикловира и неактивного метаболита микофенолата мофетила.
При совместном применении в/в высоких доз ацикловира с литием, уровень концентрации лития должен тщательно отслеживаться во избежание литиевой интоксикации.
С осторожностью следует сочетать Зовиракс® с препаратами, нарушающими функцию почек, например, циклоспорин, такролимус (необходимо наблюдение за функцией почек).
В экспериментальном исследовании было показано, что совместное применение ацикловира повышает AUC общей принятой дозы теофиллина на 50%. Рекомендуется контроль плазменных концентраций во время совместного применения.
Особые указания
Пациентам, принимающим в/в или пероральные формы ацикловира, необходимо обеспечить адекватное потребление жидкости.
В/в инфузия должна вводиться в течение не менее 1 часа во избежание преципитации ацикловира в почках; следует избегать быстрого или болюсного введения.
Риск почечной недостаточности повышается при использовании совместно с другими нефротоксичными препаратами. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении в/в ацикловира и других нефротоксических препаратов.
Дозу Зовиракса® следует снижать у пациентов с нарушенной функцией почек, чтобы избежать кумуляции ацикловира в организме, что может привести к развитию побочных эффектов со стороны нервной системы. Данные симптомы в основном являются обратимыми и проходят после отмены препарата.
У больных, получающих Зовиракс® в высоких дозах (например, при герпетическом энцефалите), особое внимание следует уделять нарушению функции почек и деградации организма любой степени выраженности.
Приготовленный раствор Зовиракса® имеет рН около 11, и его нельзя применять внутрь.
Было доказано, что высокие дозы Зовиракса®, вводимые внутривенно, снижают смертность и задерживает развитие инфекции, вызванной цитомегаловирусом. Если высоким дозам Зовиракса®, вводимым внутривенно, предшествует 6-месячное лечение высокими дозами Зовиракса® в виде таблеток, то смертность и продолжительность виремии также снижаются.
В препарате содержится около 45 мг натрия гидроксида, что следует учитывать при бессолевой диете.
Фертильность
Нет данных по влиянию ацикловира на фертильность у человека.
В исследовании с участием 20 пациентов-мужчин с нормальными показателями спермы ацикловир, принимаемый внутрь до 1 г в сутки в течение до 6 месяцев, не показал влияния на количество, подвижность или морфологию сперматозоидов.
Беременность и период лактации
В пострегистрационном регистре беременных женщин, применявших ацикловир, задокументированы исходы беременности у женщин, подвергавшихся воздействию любой лекарственной формы Зовиракса®. Не было выявлено увеличения числа врожденных дефектов у детей, матери которых получали Зовиракс® во время беременности, по сравнению с общей популяцией.
Применение возможно лишь в случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
После приема Зовиракса® в дозе 200 мг 5 раз в сутки ацикловир обнаруживался в грудном молоке в концентрациях, составляющих 0,6-4,1% от плазменных концентраций. При таких концентрациях дети, находящиеся на грудном вскармливании, потенциально могут получать ацикловир в дозе до 0,3 мг/кг/сут. Учитывая данный факт, следует соблюдать осторожность при назначении Зовиракса® кормящим женщинам.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Данные о влиянии препарата на способность управлять транспортным средством или другими механизмами отсутствуют.
Передозировка
Повышенные дозы препарата Зовиракс® для в/в инфузий вызывают увеличение уровня сывороточного креатинина, азота мочевины крови и почечную недостаточность.
Симптомы: спутанность сознания, галлюцинации, возбуждение, судороги, кома.
Лечение: симптоматическое, гемодиализ.
Форма выпуска и упаковка
Порошок для приготовления раствора для инфузий, 250 мг.
По 250 мг препарата помещают во флаконы из стекла типа I, герметично укупоренные пробками из синтетического каучука, обжатые колпачками алюминиевыми с защитными пластиковыми крышками.
По 5 флаконов помещают в пластиковый прозрачный поддон и по 1 поддону вместе с инструкцией по применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения
5 лет
Не применять по истечении срока годности
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Производитель
ГлаксоСмитКляйн Мэньюфэкчуринг С.п.А., Италия
(Strada Provinciale Asolana, 90, 43056 San Polo di Torrile, Parma, Italy)