Лекарственная форма
Таблетки 250 мг
Состав
Одна таблетка содержит
активное вещество - абиратерона ацетат 250 мг,
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристалллическая, натрия кроскармеллоза, повидон (K29/K32), натрия лаурилсульфат, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат.
Описание
Таблетки овальной формы, с двояковыпуклой поверхностью от белого до почти белого цвета, с гравировкой на одной стороне «АА250».
Фармакотерапевтическая группа
Противоопухолевые гормональные препараты. Гормонов антагонисты и их аналоги. Прочие антагонисты гормонов. Абиратерон.
АТХ L02BX03
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Фармакокинетика абиратерона ацетата и абиратерона была изучена у здоровых добровольцев, у больных с поздними стадиями метастатического рака предстательной железы и у неонкологических пациентов, с почечной или печеночной недостаточностью. Абиратерона ацетат in vivo быстро превращается в абиратерон, который является ингибитором биосинтеза андрогенов.
Всасывание
При пероральном приёме абиратерона ацетата натощак, время достижения максимальной концентрации в плазме крови составляет 2 часа.
Приём абиратерона ацетата с пищей, по сравнению с приёмом данного препарата натощак, приводит к 10-кратному увеличению площади под кривой «концентрация-время» (AUC) и 17-кратному увеличению максимальной концентрации (Cmax) абиратерона в зависимости от содержания жира в пище. Принимая во внимание нормальное разнообразие состава пищи, прием препарата Зитига с пищей обладает способностью оказывать разнообразное системное воздействие. Поэтому, препарат Зитига нельзя принимать во время еды.
Распределение
Связывание меченного 14C-абиратерона с белками плазмы крови человека составляет 99.8%. Кажущийся объём распределения составляет 5.630 л, что свидетельствует о том, что абиратерон широко распределяется в периферических тканях.
Метаболизм
После перорального приёма 14C-абиратерона ацетата в капсулах, абиратерона ацетат гидролизируется до абиратерона, который впоследствии метаболизируется, включая сульфатирование, гидроксилирование и окисление, главным образом, в печени. Большая часть циркулирующего 14C-абиратерона ацетата (примерно 92%) обнаруживается в форме метаболитов абиратерона. Из 15 поддающихся обнаружению метаболитов, 2 основных метаболита, абиратерона сульфат и N-оксид абиратерона сульфат, дают 43% общей радиоактивности каждый.
Выведение
По данным исследований, проведенных с участием здоровых добровольцев, средний период полувыведения абиратерона в плазме составляет приблизительно 15 часов. После перорального приёма меченного 14C-абиратерона ацетата в дозе 1000 мг, около 88% радиоактивной дозы выводилось через кишечник и 5% почками. Основными веществами, представленными в кале, являются неизмененный абиратерона ацетат и абиратерон (приблизительно 55% и 22% принятой дозы соответственно).
Пациенты с нарушением функции печени
Фармакокинетика абиратерона ацетата изучалась у пациентов с печёночной недостаточностью лёгкой и умеренной степени (Чайлд-Пью Класс А и В, соответственно) и у здоровых добровольцах. Системное воздействие абиратерона после однократного приёма в дозе 1000 мг увеличивалось на 11% у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности и на 260% у пациентов с умеренной степенью печеночной недостаточности. Средний период полувыведения абиратерона увеличивается до 18 часов у пациентов с лёгкой степенью печеночной недостаточности и до 19 часов у пациентов с умеренной степенью печёночной недостаточности. У пациентов с ранее выявленной печеночной недостаточностью лёгкой степени, корректировка дозы не требуется. Использование препарата Зитига следует тщательно оценивать у пациентов с умеренным нарушением функции печени, у которых польза должна четко превосходить возможный риск. Препарат Зитига не должен использоваться у пациентов с тяжелым нарушением функции печени. Пациентам, у которых в процессе терапии препаратом развилась гепатотоксичность, может потребоваться временная отмена препарата и коррекция дозы.
Пациенты с нарушением функции почек
Было проведено сравнение фармакокинетики абиратерона ацетата у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на постоянном гемодиализе и у пациентов без нарушения функции почек. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе не было отмечено увеличения системного воздействия абиратерона после однократной пероральной дозы 1000 мг. Использование препарата у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени не требует снижения дозы. Однако, следует с осторожностью назначать препарат Зитига пациентам, больным раком предстательной железы с нарушением функции почек тяжелой степени, поскольку клинические данные о применении препарата Зитига у таких пациентов отсутствуют.
Фармакодинамика
Механизм действия
Абиратерона ацетат в условиях in vivo превращается в абиратерон, ингибитор биосинтеза андрогенов. Абиратерон селективно ингибирует фермент 17α-гидроксилазу/C17,20-лиазу (CYP17). Данный фермент экспрессируется и необходим для биосинтеза андрогенов в яичках, надпочечниках и клетках опухоли предстательной железы. CYP17 катализирует превращение прегненолона и прогестерона путем 17α-гидроксилирования и разрыва связи C17, 20 в предшественники тестостерона: дегидроэпиандростерон и андростендион, соответственно. Торможение активности CYP17 также сопровождается усилением синтеза минералокортикоидов в надпочечниках.
Андроген-чувствительный рак предстательной железы реагирует на лечение, снижающее уровень андрогенов. Антиандрогенная терапия, например, применение агонистов ЛГРГ (лютеинизирующего гормона рилизинг-гормон) или орхиэктомия, ослабляют синтез андрогенов в яичках, но не влияет на синтез андрогенов надпочечниками и в опухоли. Использование препарата Зитига в сочетании с агонистами ЛГРГ (или орхиэктомией) снижает уровень тестостерона в сыворотке крови до уровня ниже порога определения.
Фармакодинамические эффекты
Препарат Зитига снижает концентрацию тестостерона и других андрогенов в сыворотке крови до уровней, которые ниже достигнутых при использовании агонистов ЛГРГ или после орхиэктомии. Это является результатом селективного ингибирования фермента CYP17, который необходим для биосинтеза андрогенов. Простатспецифический антиген (ПСА) служит биомаркером у пациентов с раком предстательной железы.
Клиническая эффективность и безопасность
Эффективность была установлена в ходе двух рандомизированных плацебо-контролируемых многоцентровых клинических исследований 3 фазы (исследования 301 и 302) с участием пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы. В исследование 302 были включены пациенты, ранее не получавшие доцетаксел; тогда как в исследование 301 были включены пациенты, ранее уже получавшие доцетаксел. Пациенты ранее применяли аналог ЛГРГ или им была ранее проведена орхиэктомия. В группе активного лечения препарат Зитига назначался в дозе 1000 мг в сутки в комбинации с низкой дозой преднизона или преднизолона в дозировке 5 мг 2 раза в сутки. Пациенты контрольной группы получали плацебо и низкую дозу преднизона или преднизолона в дозировке 5 мг 2 раза в сутки.
Изменения сывороточной концентрации ПСА сами по себе не всегда предопределяют клиническую эффективность. Поэтому, пациентам в обоих исследованиях рекомендовалось продолжать назначенную терапию, до тех пор пока не будут достигнуты критерии прекращения терапии, указаные для соответствующего исследования.
В обоих исследованиях не допускалось применения спиронолактона, так как спиронолактон связывается с рецепторами андрогена и может повышать уровни ПСА.
Показания к применению
Препарат Зитига в комбинации с преднизоном или преднизолоном показан:
- для лечения метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы у взрослых мужчин с отсутствием симптомов или с легкой симптоматикой после неудачной антиандрогенной терапии, которым клинически пока не показана химиотерапия
- для лечения взрослых мужчин с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы, прогрессирующего во время или после применения химиотерапии на основе доцетаксела
Способ применения и дозы
Данный лекарственный препарат должен назначаться соотвествующим медицинским работником.
Способ применения
Препарат Зитига предназначен для приема внутрь.
Препарат Зитига следует принимать, как минимум, через два часа после приема пищи и нельзя принимать пищу, как минимум, в течение одного часа после приёма таблеток. Таблетку следует глотать целиком, запивая водой.
Дозы
Рекомендуемая доза составляет 1000 мг (четыре таблетки по 250 мг) в виде однократной суточной дозы, которая не должна приниматься совместно с пищей. Прием таблеток с пищей увеличивает системные концентрации абиратерона (см. разделы «Лекарственные взаимодействия» и «Фармакокинетика»).
Препарат Зитига следует принимать с преднизоном или преднизолоном в низких дозах. Рекомендованная доза преднизона или преднизолона составляет 10 мг в сутки.
Во время лечения пациентов, которым не была проведена хирургическая кастрация, должна быть продолжена лекарственная кастрация с помощью аналога лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона (ЛГРГ).
До начала лечения препаратом Зитига, каждые 2 недели в течение первых трех месяцев лечения, а затем ежемесячно следует измерять активность сывороточных трансаминаз. Артериальное давление, концентрацию калия в крови и степень задержки жидкости в организме следует оценивать ежемесячно. Однако у пациентов со значимым риском застойной сердечной недостаточности мониторинг следует проводить каждые 2 недели на протяжении первых трех месяцев лечения и затем – ежемесячно (см. раздел «Особые указания»).
У пациентов с уже существующей гипокалиемией или у тех, у кого гипокалиемия развивается во время лечения препаратом Зитига, необходимо поддержание уровня калия ≥4.0 мМ.
У пациентов, у которых развиваются проявления токсичности ≥3 степени, включая гипертензию, гипокалиемию, отек и другие неминералокортикоидные проявления токсичности, лечение следует приостановить и назначить надлежащее медикаментозное лечение. Лечение препаратом Зитига не следует возобновлять до тех пор, пока симптомы токсичности не снизятся до 1 степени или до исходного уровня.
В случае пропуска приема суточной дозы препарата Зитига, преднизона или преднизолона лечение должно быть продолжено на следующий день с обычной суточной дозой.
Гепатотоксичность
Если в ходе лечения препаратом у пациентов развились признаки гепатотоксичности (повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (АСТ) в 5 раз превышающей верхнюю границу нормы), терапию следует прекратить немедленно (см. раздел «Особые указания»). Повторную терапию у пациентов с нормализовавшимися показателями функции печени можно начать с уменьшенной дозы 500 мг (две таблетки по 250 мг) один раз в день. В этом случае контроль активности сывороточных трансаминаз должен осуществляться, как минимум, каждые две недели в течение трех месяцев, а затем – ежемесячно. Если признаки гепатотоксичности возникают при приеме в дозе 500 мг, терапию препаратом Зитига следует прекратить.
Если у пациентов в любой период терапии развивается тяжелая форма гепатотоксичности (активность аланинаминотрансферазы или аспартатаминотрансферазы превышает верхнюю границу нормы в 20 раз), препарат Зитига следует отменить, и не подвергать данного пациента терапии повторно.
Нарушение функции печени
У пациентов с ранее выявленной печеночной недостаточностью лёгкой степени (класс А по классификации Чайлд-Пью) корректировка дозы не требуется. Было показано, что умеренное нарушение функции печени (класс В согласно классификации по Чайлд-Пью) увеличивает системное воздействие абиратерона приблизительно в четыре раза после перорального приема однократных доз абиратерона ацетата, равных 1000 мг. Отсутствуют данные о клинической безопасности и эффективности многократных доз абиратерона ацетата при их назначении пациентам с умеренным или тяжелым нарушением функции печени (класс В или С согласно классификации по Чайлд-Пью). Какая-либо коррекция дозы не может быть спрогнозирована. Следует тщательно оценивать использование препарата Зитига у пациентов с умеренным нарушением функции печени, у которых польза должна четко превосходить возможный риск. Препарат Зитига не должен использоваться у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (см. разделы «Противопоказания», «Особые указания». «Фармакокинетика»).
Нарушение функции почек
Не требуется какой-либо коррекции дозы у пациентов с нарушением функции почек. Однако, отсутствует клинический опыт применения у пациентов с раком предстательной железы и тяжелым нарушением функции почек. При применении у данной группы пациентов рекомендуется соблюдать осторожность (см. раздел «Особые указания»).
Дети
Соответствующий опыт применения препарата Зитига в детской популяции отсутствует.
Побочные действия
При лечении препаратом Зитига наиболее часто наблюдались следующие побочные действия: периферические отеки, гипокалиемия, артериальная гипертензия и инфекции мочевыводящих путей.
Другие важные нежелательные реакции включают нарушения со стороны сердца, гепатотоксичность, переломы и аллергический альвеолит.
Зитига может стать причиной гипертензии, гипокалиемии и задержки жидкости как фармакодинамического следствия его механизма действия. В клинических исследованиях, ожидаемые минералокортикоидные побочные реакции чаще встречались у пациентов, получавших абиратерона ацетат, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо: гипокалиемия 21% против 11%, гипертензия 16% против 11%, задержка жидкости (периферические отеки) 26% против 20%, соответственно. У пациентов, получавших абиратерона ацетат, гипокалиемии 3 и 4 степени и гипертензия 3 и 4 степени наблюдалась у 4% и 2% пациентов, соответственно. Минералокортикоидные реакции, как правило, легко разрешались при соответствующем лечении. Одновременное применение с кортикостероидами уменьшает частоту и тяжесть этих побочных реакций (см. раздел «Особые указания»).
В исследованиях пациентов с метастатическим раком предстательной железы, которые применяли аналог лютеинизирующего гормона рилизинг-гормон (ЛГРГ), или с ранее проведенной орхиэктомией, препарат Зитига применялся в дозе 1000 мг в день в сочетании с низкой дозой преднизона или преднизолона (10 мг в день).
Нежелательные реакции, наблюдавшиеся во время клинических исследований и при пост-маркетинговом применении, систематизированы относительно каждой из систем органов с использованием следующей классификации частоты встречаемости: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000) и очень редко (<1/10000), включая единичные случаи.
|
Класс системы органов |
Частота |
|
Инфекции и инфектации |
очень часто: инфекции мочевыводящих путей часто: сепсис |
|
Эндокринные нарушения |
нечасто: недостаточность функции надпочечников |
|
Нарушения со стороны метаболизма и обмена веществ |
очень часто: гипокалиемия часто: гипертриглицеридемия |
|
Нарушения со стороны сердца |
часто: сердечная недостаточность*, стенокардия, аритмия, фибрилляция предсердий, тахикардия неизвестно: инфаркт миокарда, удлинение интервала QT (см. разделы «Особые указания» и «Лекарственные взаимодействия») |
|
Сосудистые нарушения |
очень часто: гипертензия |
|
Нарушения со стороны дыхательных путей, грудной клетки и средостения |
редко: аллергический альвеолита |
|
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта |
очень часто: диарея часто: диспепсия |
|
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей |
часто: повышение уровня аланинаминотрансферазы, повышение уровня аспартатаминотрансферазы редко: фульминантный гепатит, острая печеночная недостаточность |
|
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей |
часто: сыпь |
|
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани |
нечасто: миопатия, рабдомиолиз |
|
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей |
часто: гематурия |
|
Общие расстройства и нарушения в месте введения |
очень часто: периферический отек |
|
Травмы, отравления и процедурные осложнения |
часто: переломы** |
* Сердечная недостаточность, также включает застойную сердечную недостаточность, дисфункцию левого желудочка и снижение фракции выброса.
** Переломы включают все переломы за исключением патологического перелома.
a Спонтанные отчеты из пост-маркетингового опыта.
Следующие побочные реакции 3 степени отмечались у пациентов принимавших абиратерона ацетат: гипокалиемия 3%; инфекции мочевыводящих путей, повышение уровня аланинаминотрансферазы, гипертензия, снижение уровня аспартатаминотрансферазы, переломы 2%; периферические отеки, сердечная недостаточность, фибрилляция предсердий 1%, каждый в отдельности. Гипертриглицеридемия и стенокардия 3 степени наблюдались у <1% пациентов. Периферические отеки, гипокалиемия, инфекции мочевыводящих путей, сердечная недостаточность и переломы 4 степени наблюдались у <1% пациентов.
Описание отдельных побочных реакций
Сердечно-сосудистые реакции
Из обоих клинических исследований 3 фазы были исключены пациенты с неконтролируемой артериальной гипертензией, клинически значимым заболеванием сердца, сопровождавшимся инфарктом миокарда или артериальными тромботическими осложнениями в течение последних 6 месяцев, тяжелой или нестабильной стенокардией, или сердечной недостаточностью функционального класса III или IV по классификации NYHA (исследование 301) или сердечной недостаточностью функционального класса II-IV (исследование 302) или фракцией серчечного выброса <50%. Все пациенты, включенные в исследование (как принимавшие активное вещество так и принимавшие плацебо) принимали совместную андроген депривационную терапию, преимущественно с использованием аналогов ЛГРГ, который ассоциировался с диабетом, инфарктом миокарда, нарушением мозгового кровообращения и внезапной остановкой сердца. Частота сердечно-сосудистых побочных реакций в исследовании 3 фазы у пациентов, принимавщих абиратерона ацетат в сравнении с пациентами, принимавшими плацебо составляла следующее: гипертензия 14.5% против 10.5%, фибрилляция предсердий 3.4% против 3.4%, тахикардия 2.8% против 1.7%, стенокардия 1.9% против 0.9%, сердечная недостаточность 1.9% против 0.6%, и аритмии 1.1% против 0.4%.
Гепатотоксичность
Сообщалось о случаях гепатотоксичности с повышением уровня АЛТ, АСТ и общего билирубина у пациентов, принимавших лечение абиратерона ацетатом. Во всех клинических исследованиях примерно у 4% пациентов, получавших абиратерона ацетат, как правило, в течение первых 3 месяцев после начала лечения, отмечалось повышение показателей функции печени (повышение АЛТ или АСТ >5 х ВГН или повышение билирубина >1.5 х ВГН). В клиническом исследовании 301, пациенты, которые имели повышенный исходный уровень АЛТ или АСТ, были более склонны к повышению показателей функции печени, по сравнению с теми, которые имели нормальные значения функции печени в начале терапии. При наблюдении повышения уровня АЛТ или АСТ >5 х ВГН, или повышении билирубина >3 х ВГН, прием абиратерона ацетата приостанавливался или прекращался. Было отмечено два случая увеличения функциональных тестов печени (см. раздел «Особые указания»). У этих двух пациентов с нормальной исходной функцией печени наблюдалось повышение АЛТ или АСТ от 15 до 40 х ВГН и повышение уровня билирубина от 2 до 6 х ВГН. После прекращения лечения, у данных пациентов нормализовались показатели функции печени и один из пациентов был подвергнут повторной терапии без повышения функциональных показателей печени. В исследовании 302, повышение уровней АЛТ и АСТ 3 или 4 степени наблюдалось у 35 (6.5%) пациентов, получавших лечение абиратерона ацетатом. Повышение уровня аминотрансферазы было устранено у всех пациентов, за исключением 3 больных (двое с новыми множественными метастазами печени и один с повышением уровня АСТ примерно через 3 недели после последней дозы абиратерона ацетата). Прекращение лечения в связи с повышением уровня АЛТ и АСТ зарегистрировано у 1.7% и 1.3% пациентов, получавших абиратерона ацетат и 0.2% и 0% пациентов, получавших плацебо, соответственно. Сообщений о смерти по причине гепатотоксичности не отмечено.
В клинических испытаниях, риск гепатотоксичности минимизировался путем исключения пациентов с исходным гепатитом или значительными нарушениями функции печени. В исследовании 301 были исключены пациенты с исходными значениями АЛС и АСТ ≥2.5 х ВГН при отсутствии метастазов в печени и >5 х ВГН при наличии метастазов печени. Из исследования 302 были исключены пациенты с метастазами в печени и пациенты с исходной АЛТ и АСТ ≥2.5 х ВГН. Пациентам, у которых развивались отклонения показателей функции печени во время проведения клинических испытаний рекомендовалось прерывание лечения и повторное лечение разрешалось только после нормализации функции печени до исходных значений пациента (см. раздел «Способ применения и дозы»). Пациенты с показателями АЛТ или АСТ >20 х ВГН не допускались к повторной терапии. Безопасность повторного лечения у таких пациентов неизвестна. Механизм гепатотоксичности неизвестен.
Противопоказания
- гиперчувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ
- беременность и репродуктивный возраст у женщин (см. «Особые указания»)
- тяжелое нарушение функции печени (класс С согласно классификации по Чайлд-Пью) (см. разделы «Спооб применения и дозы», «Особые указания» и «Фармакокинетика»).
Лекарственные взаимодействия
Влияние пищи на абиратерона ацетат
Прием препарата Зитига одновременно с пищей значительно увеличивает всасывание абиратерона ацетата. Эффективность и безопасность препарата Зитига, принятого с пищей, не установлена. Препарат Зитига не следует принимать во время еды.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Способность других лекарственных средств оказывать влияние на действие абиратерона
В клиническом исследовании фармакокинетического взаимодействия у здоровых пациентов, получавших предварительную терапию сильным индуктором CYP3A4 рифампицином, 600 мг в день в течение 6 дней, с последующим приемом однократной дозы абиратерона ацетата 1 000 мг, среднее плазменное значение абиратерона AUC∞ было снижено на 55%.
Во время лечения абиратероном следует избегать применения сильных индукторов CYP3A4 (например, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, фенобарбитал, зверобой [Hypericum perforatum]), их применение допустимо только в случае отсутствия терапевтической альтернативы.
В отдельном клиническом исследовании фармакокинетического взаимодействия у здоровых субъектов, совместное применение с кетоконазолом, сильным ингибитором CYP3A4, не обнаружено клинически значимого влияния на фармакокинетику абиратерона.
Способность оказывать влияние на активность других лекарственных средств
Абиратерон является ингибитором печеночных ферментов CYP2D6 и CYP2C8, участвующих в метаболизме лекарственных средств.
При одновременном применении абиратерона ацетата (плюс преднизон) и декстрометорфана (субстрата CYP2D6) AUC декстрометорфана увеличился в 2.9 раза, AUC активного метаболита на 33%.
Следует соблюдать осторожность при приёме препарата Зитига одновременно с лекарственными средствами, которые активируются или метаболизируются CYP2D6, в частности, с лекарственными средствами, которые имеют узкий терапевтический индекс. Необходимо рассмотреть вариант снижения дозы лекарственных препаратов с узким терапевтическим индексом, которые метаболизируются CYP2D6. Примеры лекарственных средств, которые метаболизируются CYP2D6, включают метопролол, пропранолол, дезипрамин, венлафаксин, галоперидол, рисперидон, пропафенон, флекаинид, кодеин, оксикодон и трамадол (последним трем препаратам требуется CYP2D6 для образования их активных анальгезирующих метаболитов).
В исследовании лекарственного взаимодействия, с участием фермента CYP2C8 у здоровых субъектов, совместное применение пиоглитазона и абиратерона ацетата в разовой дозе 1000 мг, приводило к повышению AUC пиоглитазона на 46%, и снижению AUC каждого активного метаболита пиоглитазона M-III и M-IV на 10%.
Хотя полученные результаты показывают, что клинически значимого увеличения в экспозиции не ожидается, при совместном применении препарата Зитига с препаратами преимущественно выводящимися CYP2C8, необходимо наблюдение на наличие признаков токсичности, связанных с субстратами CYP2C8, имеющих узкий терапевтический индекс.
In vitro, основные метаболиты абиратерона сульфата и N-оксид абиратерона сульфата ингибируют переносчик печеночного захвата OATP1B1 и, как следствие, могут привести к увеличению концентрации лекарственных средств, которые выводятся OATP1B1. Клинические данные, подтверждающие взаимодействия основанные на переносе, отсутствуют.
Применение с препаратами, удлиняющими интервал QT
Поскольку антиандрогенная терапия может привести к удлинению интервала QT, рекомендуется соблюдать осторожность при совместном применении препарата Зитига с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT или лекарственными средствами способными вызывать желудочковую тахикардию по типу «пируэт», таких как, антиаритмические лекарственные средства класса IA (например, хинидин, дизопирамид) или класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, антипсихотические препараты и др.
Применение со спиронолактоном
Спиронолактон связывается с рецепторами андрогенов и может увеличить уровни простат-специфического антигена (ПСА). Применение спиронолактона с препаратом Зитига не рекомендуется (см. раздел «Фармакодинамика»).
Особые указания
Артериальная гипертензия, гипокалиемия, задержка жидкости и сердечная недостаточность вследствие избытка минералокортикоидов
Препарат Зитига может вызывать гипертензию, гипокалиемию и задержку жидкости, эти симптомы являются следствием роста уровня минералокортикоидов в результате ингибирования CYP17. Одновременный приём кортикостероидов уменьшает стимулирующее действие адренокортикотропного гормона (АКТГ), что приводит к снижению частоты и тяжести этих неблагоприятных явлений. Следует соблюдать осторожность при лечении больных, состояние которых может ухудшаться при повышении артериального давления, развитии гипокалиемии (например, пациенты, принимающие сердечные гликозиды) или при задержке жидкости (например, у пациентов с сердечной недостаточностью), у пациентов с тяжелой или нестабильной стенокардией, перенесенным инфарктом миокарда или желудочковой аритмией, а также с тяжелой почечной недостаточностью.
Препарат Зитига следует с осторожностью назначать пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. Исследования 3 фазы, проведенные с препаратом Зитига, исключали пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией, клинически значимым заболеванием сердца, сопровождавшимся инфарктом миокарда или артериальными тромботическими осложнениями в последние 6 месяцев, тяжелой или нестабильной стенокардией, или сердечной недостаточностью функционального класса III или IV по классификации NYHA (исследование 301) или сердечной недостаточностью функционального класса II-IV (исследование 302) или фракцией серчечного выброса <50%. Из исследования 302 были исключены пациенты с фибрилляцией предсердий или другой сердечной аритмией, требующей медикаментозной терапии. Безопасность для пациентов с фракцией выброса левого желудочка <50% или сердечной недостаточностью функционального класса III или IV по классификации NYHA (в исследовании 301) или сердечной недостаточностью функционального класса II-IV о классификации NYHA (в исследовании 302), не установлена.
До лечения пациентов со значимым риском застойной сердечной недостаточности (например, с наличием в анамнезе сердечной недостаточности, неконтролируемой гипертензии или ишемической болезни сердца) необходима оценка функции сердца (например, эхокардиография). До лечения препаратом Зитига должно быть проведено лечение сердечной недостаточности и оптимизирована функция сердца. Гипертензия, гипокалиемия и задержка жидкости должны быть скорректированы, с дальнейшим контролем. Во время лечения следует осуществлять мониторинг артериального давления, уровня калия в сыворотке крови, задержки жидкости (прибавка массы тела, периферические отеки) и других признаков и симптомов застойной сердечной недостаточности каждые две недели в течение трех месяцев, а затем – ежемесячно, а отклонения от нормы должны быть скорректированы. Удлинение интервала QT наблюдалось у пациентов, у которых лечение препаратом Зитига сопровождалось гипокалиемией. Необходимо оценить функцию сердца в соответствии с клиническими показаниями, назначить надлежащее лечение и рассмотреть прекращение лечения препаратом Зитига, если имеется клинически значимое ухудшение функции сердца.
Гепатотоксичность и нарушения функции печени
Значимое повышение уровня печеночных ферментов, которое приводило к прекращению лечения или коррекции дозы отмечалось при проведении контролируемого клинического исследования (см. раздел «Побочные действия»). Перед началом лечения следует оценить уровень трансаминаз в сыворотке крови, этот же анализ следует выполнять каждые две недели в течение первых трёх месяцев лечения и в дальнейшем ежемесячно. Если появляются клинические симптомы или признаки, указывающие на гепатотоксичность, то следует немедленно определить уровень трансаминаз в сыворотке крови. В том случае, если происходит подъём уровня АЛТ или АСТ в 5 раз по отношению к верхней границе нормы, следует прекратить терапию и контролировать функцию печени. Повторный курс лечения можно проводить только после возврата результатов функциональных проб печени к начальному уровню для данного пациента, с использованием сниженной дозы.
В том случае, если у пациента в любой период лечения развивается тяжёлая гепатотоксичность (АЛТ или АСТ в 20 раз превышает верхнюю границу нормы), следует прекратить лечение и не подвергать данного пациента терапии повторно.
Данные об использовании препарат Зитига у пациентов с активным или симптоматическим вирусным гепатитом отсутствуют.
Отсутствуют данные о клинической безопасности и эффективности многократных доз абиратерона ацетата при их назначении пациентам с умеренным или тяжелым нарушением функции печени (класс В или С согласно классификации по Чайлд-Пью). Использование препарата Зитига должно быть тщательно оценено у пациентов с умеренным нарушением функции печени, у которых польза четко превосходит возможный риск. Препарат Зитига не должен использоваться у пациентов с тяжелым нарушением функции печени.
При постмаркетинговом применении препарата отмечались редкие случаи острой печеночной недостаточности и фульминантного гепатита, некоторые с летальным исходом (см. раздел «Побочные действия»).
Отмена глюкокортикостероидов и купирование стрессовых ситуаций
При отмене преднизона или преднизолона следует проявлять осторожность и контролировать признаки недостаточности функции коры надпочечников. Если применение препарата Зитига продолжается после отмены глюкокортикостероидов, то следует контролировать появление симптомов избытка минералокортикоидов. У пациентов, получающих преднизон или преднизолон, при развитии стрессовых ситуаций может потребоваться повышенная доза глюкокортикостероидов перед, во время и после стрессовой ситуации.
Плотность костной ткани
Снижение плотности кости может иметь место у мужчин с метастатическим раком предстательной железы на поздней стадии (кастрационно-резистентный рак предстательной железы). Данный эффект может усиливаться при использовании препарата Зитига в сочетании с глюкокортикоидами.
Использование кетоконазола в анамнезе
У пациентов, которые ранее получали кетоконазол в рамках лечения рака предстательной железы, следует ожидать более низкий клинический ответ.
Гипергликемия
Использование глюкокортикоидов может усилить гипергликемию – следовательно, у пациентов с сахарным диабетом следует часто измерять уровень глюкозы крови.
Использование совместно с химиотерапией
Безопасность и эффективность сочетанного применения препарата Зитига с цитотоксической химиотерапией не была установлена.
Непереносимость вспомогательных средств
Данное лекарственное средство содержит лактозу. Пациенты с редкими наследственными нарушениями, связанными с непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы не должны принимать данный препарат. Данное лекарственное средство также содержит более 1 ммоля (или 27.2 мг) натрия на дозу из четырёх таблеток. Это следует учитывать у тех пациентов, которые придерживаются диеты с низким содержанием натрия.
Потенциальные риски
У мужчин с метастатическим резистентным к кастрации раком предстательной железы (включая тех, кто проходит лечение препаратом Зитига) может развиваться анемия и сексуальная дисфункция.
Беременные женщины или способные забеременеть женщины не должны работать с препаратом без перчаток.
Эффекты на скелетно-мышечную систему
У пациентов, получавших препарат Зитига, были зарегистрированы случаи миопатии. У некоторых пациентов наблюдался рабдомиолиз с почечной недостаточностью. В большинстве случаев данные эффекты развивались в течение первого месяца лечения и устранялись после прекращения применения препарата Зитига. Рекомендуется соблюдать осторожность у пациентов одновременно получающих препараты, применение которых может быть связано с миопатией/рабдомиолизом.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
По причине риска снижения терапевтического эффекта во время лечения препаратом Зитига следует избегать применения сильных индукторов CYP3A4, их использование возможно только в случае отсутствия терапевтической альтернативы.
Женщины детородного возраста
Препарат Зитига не предназначен для применения у женщин.
Контрацепция у мужчин и женщин
Неизвестно, присутствует ли абиратерон или его метаболиты в сперме. Необходимо использовать презерватив, если планируется половой акт с беременной женщиной. Если половой акт планируется с женщиной детородного возраста, необходимо использовать презерватив наряду с другими эффективными методами контрацепции.
Беременность
Препарат Зитига не предназначен для применения у женщин. Абиратерона ацетат противопоказан беременным женщинам или женщинам, которые могут быть беременными.
Лактация
Препарат Зитига не предназначен для применения у женщин.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Препарат Зитига не оказывает неблагоприятного влияния на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами.
Передозировка
Информация о случаях передозировки препаратом Зитига у людей ограничена. Специфического антидота не существует. В случае передозировки следует прекратить приём, а также предпринять общие меры поддержки, включая мониторинг аритмии, гипокалиемии и признаков и симптомов задержки жидкости. Также следует контролировать функцию печени.
Форма выпуска и упаковка
По 120 таблеток во флакон из полиэтилена высокой плотности, укупоренный полипропиленовой крышкой с системой защиты от вскрытия детьми.
По одному флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 30°C.
Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения
2 года
Не применять по истечении срока годности препарата.
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Производитель
Патеон Инк., Канада
2100 Синтекс Корт, Миссиссауга, Онтарио L5N 7K9