Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг, 10 мг
Состав
Одна таблетка содержит
активное вещество - оланзапин 5 мг, 10 мг,
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, гидроксипропилцеллюлоза, кросповидон, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат,
состав оболочки: гипромеллоза, краситель mixture white YS-1-18027-A (гипромеллоза, титана диоксид (Е171), макроголь 400, полисорбат 80), воск для полировки, чернила Blue ink (шеллак, этанол безводный, спирт изопропиловый, спирт бутиловый, пропиленгликоль, аммония гидроксид, индигокармин (Е132)).
Описание
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, круглой формы, с маркировкой «LILLY 4115» (для дозировки 5 мг) или «LILLY 4117» (для дозировки 10 мг) на одной стороне.
Фармакотерапевтическая группа
Психотропные препараты. Нейролептики (Антипсихотики). Дибензодиазепины и их производные. Оланзапин.
Код АТХ N05AH03
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Всасывание
После перорального приема оланзапин хорошо всасывается с достижением максимальной концентрации в плазме крови в течение 5 - 8 часов. Прием пищи не влияет на всасываемость оланзапина. Абсолютная биодоступность при приеме внутрь относительно внутривенного введения не определена.
Распределение
При концентрации в плазме от 7 до 1000 нг/мл с белками плазмы крови связывается около 93% оланзапина, в основном, с альбумином и с α1-кислотным-гликопротеином.
Биотрансформация
Оланзапин метаболизируется в печени в результате процессов конъюгации и окисления. Основным циркулирующим метаболитом является 10-N-глюкуронид, который не проникает через гематоэнцефалический барьер. Изоферменты CYP1A2 и CYP2D6 цитохрома Р450 участвуют в образовании N-десметил и 2-гидроксиметил метаболитов, которые проявляют значительно более низкую фармакологическую активность in vivo, чем при испытаниях оланзапина на животных. Основная фармакологическая активность препарата обусловлена исходным веществом – оланзапином.
Выведение
После приема внутрь у здоровых испытуемых средний конечный период полувыведения оланзапина варьировался в зависимости от возраста и пола.
У здоровых пожилых людей (старше 65 лет) по сравнению с пациентами моложе 65 лет, средний период полувыведения больше (51,8 по сравнению с 33,8 ч) и клиренс ниже (17,5 по сравнению с 18,2 л/час). Фармакокинетическая вариабельность, которая наблюдалась у пожилых пациентов, находилась в пределах, установленных для лиц моложе 65 лет. У 44 пациентов с шизофренией > старше 65 лет дозировка от 5 до 20 мг/сут. не вызвала каких-либо нехарактерных побочных эффектов.
Средний период полувыведения у женщин был несколько выше, чем у мужчин (36,7 и 32,3 ч), а клиренс ниже (18,9 и 27,3 л/ч, соответственно). Тем не менее, оланзапин в дозе 5-20 мг показал сопоставимый профиль безопасности у женщин (n=467) по сравнению с мужчинами (n=869).
Почечная недостаточность
У пациентов с тяжелыми нарушениями функции с клиренсом креатинина <10 мл/мин по сравнению с лицами с нормальной функцией почек достоверных различий в среднем периоде полувыведения (37,7 по сравнению с 32,4 ч) или клиренсе (21,2 по сравнению с 25,0 л/час) не установлено. Около 57% меченного радиоактивным изотопом оланзапина выводится через почки, в основном, в виде метаболитов.
Курильщики
У курящих лиц с незначительными нарушениями функции печени период полувыведения больше (39,3 ч) и клиренс ниже (18,0 л/ч), чем у некурящих без нарушения функции печени (48,8 ч и 14,1 л/час соответственно).
У некурящих и курящих субъектов (мужчины и женщины) удлинялся средний период полувыведения (38,6 часов по сравнению с 30,4 ч) и сокращался клиренс (18,6 по сравнению с 27,7 л/час).
Плазменный клиренс оланзапина ниже у пожилых пациентов по сравнению с пациентами моложе 65 лет, у женщин по сравнению с мужчинами, и у некурящих пациентов в сравнении с курящими. Однако, степень влияния возраста, пола и курения на изменения показателей периода полувыведения и клиренса мала по сравнению со степенью индивидуальных различий между пациентами.
В исследовании с участием лиц кавказской расы, а также японцев и китайцев различий в фармакокинетике оланзапина, связанных с расовой принадлежностью, не установлено.
Дети
Подростки (13-17 лет): Фармакокинетические показатели оланзапина схожи у подростков и взрослых. В клинических исследованиях средняя экспозиция оланзапина у подростков была приблизительно на 27% выше, чем у взрослых. Демографические различия между подростками и взрослыми пациентами включают в себя более низкую среднюю массу тела и меньшее количество курящих среди подростков. Такие факторы могли способствовать более высокой средней экспозиции, наблюдаемой у подростков.
Фармакодинамика
Фармакодинамическое действие
Оланзапин является антипсихотическим препаратом (нейролептиком), антиманиакальным и нормотимическим средством с широким фармакологическим спектром воздействия на ряд рецепторных систем.
В доклинических исследованиях установлено сродство оланзапина к ряду различных рецепторов (Ki < 100 nM) – серотониновым 5 HT2A/2C, 5 HT3, 5 HT6; допаминовым D1, D2, D3, D4, D5; холинергическим мускариновым рецепторам M1-M5; альфа-1-адренергическим рецепторам, а также H1-гистаминовым рецепторам. В исследованиях поведения животных оланзапин проявлял антагонизм по отношению к серотониновым 5НТ-рецепторам, допаминовым и холинергическим рецепторам. Оланзапин обладает более выраженным сродством in vitro к серотониновым 5HT2 рецепторам по сравнению с дофаминовыми D2 рецепторами и более выраженной активностью в отношении 5 HT2 по сравнению с D2 в исследованиях на живых организмах. По данным электрофизиологических исследований оланзапин селективно снижает возбудимость мезолимбических (А10) допаминергических нейронов и в то же время оказывает незначительное воздействие на стриарные нервные пути (А9), участвующие в регуляции моторных функций. Оланзапин снижает условный защитный рефлекс (тест, характеризующий антипсихотическую активность) в дозах более низких, чем дозы, вызывающие каталепсию (расстройство, отражающее побочное влияние на моторную функцию). В отличие от других антипсихотиков оланзапин усиливает противотревожный эффект при проведении анксиолитического теста.
Данные позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) при испытаниях на здоровых добровольцах с приемом однократной пероральной дозы (10 мг) показали, что оланзапин обеспечивает преобладающее связывание рецепторов 5-ΗT2Α по сравнению с D2-рецепторами дофамина. Кроме того, данные однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ) у больных шизофренией показали, что у пациентов, у которых был получен положительный ответ на оланзапин, связывание D2-рецепторов в области стриатума ниже, чем у пациентов, у которых был получен положительный ответ на другие антипсихотические препараты и рисперидон, но, в то же время, сравнима с реакцией пациентов на прием клозапина.
Клиническая эффективность
В двух плацебо-контролируемых и в двух из трех сравнительных контролируемых исследованиях с участием 2 900 больных шизофренией с позитивными и негативными симптомами показано, что оланзапин обеспечивает статистически достоверное уменьшение выраженности как позитивных, так и негативных симптомов.
В многонациональном двойном слепом сравнительном клиническом исследовании шизофрении, шизоаффективных расстройств и сопутствующих заболеваний, в которых участвовал 1481 пациент с различной степенью сопутствующих депрессивных симптомов (среднее базовое значение – 16,6 баллов по шкале Монтгомери-Асберга для оценки депрессии), перспективный вторичный анализ данных шкалы настроений от начала и до завершения исследования продемонстрировал статистически значимое улучшение (р=0,001), которое говорило в пользу оланзапина (-6,0) по сравнению с галоперидолом (-3,1).
У пациентов с маниакальными или смешанными эпизодами при биполярных расстройствах трехнедельный прием оланзапина продемонстрировал более высокую эффективность в отношении уменьшения выраженности маниакальных симптомов, чем прием плацебо и дивальпроат натрия (дивалпроекс). Оланзапин также показал сопоставимую с галоперидолом эффективность, выраженную как соотношение пациентов с симптоматической ремиссией мании и депрессии при приеме в течение 6 и 12 недель. В исследовании комбинированной, как минимум, двухнедельной терапии литием или вальпроатом добавление оланзапина в дозе 10 мг (комбинированная терапия с литием или вальпроатом) привело к более значительному снижению выраженности маниакальных симптомов, чем после шестинедельной монотерапии литием или вальпроатом.
В 12-месячном исследовании профилактики рецидивов у больных с маниакальным эпизодом, достигших ремиссии при помощи оланзапина, и затем рандомизированных на группы оланзапина или плацебо, оланзапин продемонстрировал статистически значимое превосходство над плацебо в первичной конечной точке биполярного рецидива. Оланзапин также показал статистически значимое преимущество перед плацебо с точки зрения профилактики развития рецидивов маниакальных или депрессивных эпизодов.
Во втором 12-месячном исследовании профилактики рецидивов у больных с маниакальным эпизодом, достигших ремиссии при помощи комбинации оланзапина и лития, и далее рандомизированных на группы оланзапина или лития, оланзапин статистически не уступал литию в первичной конечной точке рецидива биполярного расстройства (оланзапин 30,0 %, литий 38,3 %, р=0,055).
В 18-месячном исследовании комбинированной терапии у больных с маниакальными или смешанными эпизодами, состояние которых было стабилизировано оланзапином в сочетании с приемом таких нормотимиков, как литий или вальпроат, долгосрочная комбинированная терапия оланзапином с литием или вальпроатом не показала статистически значительного превосходства над монотерапией литием или вальпроатом с точки зрения отсрочки рецидивов биполярного расстройства, определенной в соответствии с синдромными (диагностическими) показателями.
Дети
Опыт применения у пациентов подросткового возраста (от 13 до 17 лет) ограничен данными об эффективности кратковременного применения у больных шизофренией (6 недель) и биполярным расстройством (3 недели), менее чем у 200 подростков. Оланзапин применяли в адаптируемых дозах, начиная с 2,5 в пределах до 20 мг в сутки. Во время терапии оланзапином увеличение массы тела было более значимым, чем у взрослых. Магнитуда изменения общего холестерина натощак, ЛПНП, триглицеридов и пролактина у подростков была больше, чем у взрослых. Данные о сохранении эффекта отсутствуют, а данные о долгосрочной безопасности – ограничены. Информация о безопасности длительного применения ограничивается данными открытых и неконтролируемых исследований.
Показания к применению
Взрослые
- для лечения шизофрении
- для поддерживающей терапии пациентов, чувствительных к препарату на начальном этапе.
- для лечения маниакальных эпизодов средней и тяжелой степени тяжести
- для профилактики рецидивов у пациентов с биполярным расстройством у пациентов, у которых наблюдалась эффективность применения оланзапина при лечении маниакального эпизода.
Способ применения и дозы
Взрослые
Шизофрения: Рекомендуемая начальная доза оланзапина составляет 10 мг/сутки.
Маниакальный эпизод: Начальная доза составляет 15 мг в виде однократной суточной дозы в виде монотерапии или 10 мг в сутки в режиме комбинированной терапии.
Профилактика рецидивов у пациентов с биполярным расстройством: Рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг в сутки. Пациентам, принимающим оланзапин для лечения маниакального эпизода, следует продолжать терапию в тех же дозах для предотвращения рецидива. При возникновении нового маниакального, смешанного или депрессивного эпизода следует продолжать лечение оланзапином (с подбором оптимальной дозы в случае необходимости) дополнительной терапией для лечения аффективного расстройства, при наличии клинических показаний. Во время лечения шизофрении, маниакального эпизода и предотвращения рецидивов при биполярном расстройстве возможна последующая корректировка суточной дозы в пределах от 5 до 20 мг в сутки с учетом индивидуального клинического состояния больного.
Увеличение рекомендуемой начальной дозы возможно только после тщательной повторной клинической оценки и осуществляется, как правило, с интервалом не менее 24 часов.
Оланзапин можно принимать вне зависимости от приема пищи, поскольку она не влияет на абсорбцию. При прекращении терапии оланзапином дозу следует снижать постепенно.
Особые категории пациентов
Пациенты пожилого возраста
В большинстве случаев снижение начальной дозы (до 5 мг в сутки) не требуется, однако может потребоваться при назначении препарата пациентам в возрасте от 65 лет и старше при наличии клинических факторов.
Пациенты с нарушением функции почек и (или) печени
Таким пациентам следует назначать сниженную начальную дозу в 5 мг. В случаях умеренной печеночной недостаточности (класса А или В по классификации циррозов печени по Чайлд-Пью) начальная доза должна составлять 5 мг, а увеличивать дозу следует с осторожностью.
Курильщики
У некурящих пациентов коррекции начальной дозы и дальнейшей дозировки препарата по сравнению с курящими пациентами не требуется. Курение может ускорить метаболизм оланзапина. Рекомендуется осуществлять клиническое наблюдение за курящими пациентами и, в случае необходимости, рассмотреть возможность увеличения дозы оланзапина.
Следует уменьшить начальную дозу при наличии более одного фактора, который может привести к замедлению метаболизма (женщины, пожилые, некурящие пациенты). Для таких пациентов при повышении дозы, если это показано, следует соблюдать осторожность.
Дети
Оланзапин не рекомендуется применять у детей и подростков в возрасте до 18 лет в связи с отсутствием данных о безопасности и эффективности. В краткосрочных исследованиях применения препарата у подростков отмечалась более выраженная магнитуда увеличения массы тела, изменение уровней липидов и пролактина, по сравнению с данными, полученными в исследованиях с участием взрослых пациентов.
Побочные действия
Обзор профиля безопасности
Взрослые
Наиболее частыми побочными реакциями (наблюдались у ≥1 % пациентов) при применении оланзапина в клинических исследованиях были: сонливость, набор веса, эозинофилия, повышение уровней пролактина, холестерина, глюкозы и триглицеридов, глюкозурия, повышение аппетита, головокружение, акатизия, паркинсонизм, лейкопения, нейтропения, дискинезия, ортостатическая гипотензия, антихолинергические эффекты, преходящее бессимптомное повышение активности печеночных аминотрансфераз, сыпь, астения, утомляемость, лихорадка, боль в суставах, повышение уровней щелочной фосфатазы, гамма глутамилтрансферазы, мочевой кислоты, креатинфосфокиназы и отеки.
Побочные реакции по всем лекарственным формам препарата, зарегистрированные в клинических исследованиях и/или при постмаркетинговом наблюдении чаще, чем в единичных случаях, перечислены ниже в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), иногда (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), крайне редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить исходя из имеющихся данных).
Очень часто
- увеличение веса1
- повышение уровня пролактина в плазме крови8
- ортостатическая гипотензия10
- сонливость
Часто
- эозинофилия, лейкопения10 (включая нейтропению10)
- транзиторное асимптоматическое повышение печеночных аминотрансфераз (АЛТ, АСТ), особенно на ранних этапах лечения
- увеличение уровня щелочной фосфатазы (ЩФ)10
- увеличение уровня холестерина2,3
- увеличение уровня триглицеридов2,5
- увеличение уровня глюкозы4
- увеличение уровня гамма-глутамилтрансферазы10
- увеличение уровня мочевой кислоты10
- увеличение уровня креатинфосфокиназы11
- глюкозурия
- повышение аппетита
- головокружение
- акатизия6
- паркинсонизм6
- дискинезия6
- умеренные транзиторные антихолинергические эффекты, включая запор и сухость во рту
- эректильная дисфункция у мужчин, снижение либидо у мужчин и женщин
- сыпь
- астения, повышенная утомляемость
- отеки
- лихорадка10
- артралгия9
Иногда
- гиперчувствительность11
- развитие или обострение сахарного диабета, иногда связанное с кетоацидозом или комой, включая несколько летальных исходов11
- судороги при наличии в большинстве случаев приступов в анамнезе или факторов риска развития судорог11
- синдром беспокойных ног
- дистония (включая движения глазного яблока)11
- поздняя дискинезия11
- брадикардия, удлинение интервала QTc
- вздутие живота9
- амнезия9
- дизартрия
- повышенная реакция фоточувствительности
- носовое кровотечение9
- тромбоэмболия (в т.ч. тромбоэмболия легочной артерии и тромбоз глубоких вен)
- алопеция
- недержание мочи, задержка мочи, затрудненное мочеиспускание11
- повышение уровня общего билирубина
- аменорея, увеличение молочных желез, галакторея у женщин, гинекомастия/увеличение грудных желез у мужчин
Редко
- гепатит (включая печеночно-клеточное, холестатическое или смешанное повреждение печени)11
- тромбоцитопения11
- гипотермия12
- злокачественный нейролептический синдром12
- синдром отмены7,12
- желудочковая тахикардия/фибрилляция, внезапная смерть11
- панкреатит11
- рабдомиолиз11
- приапизм12
Частота неизвестна
- синдром отмены у новорожденных
- синдром лекарственной гиперчувствительности с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром)
1 Клинически значимое увеличение массы тела наблюдалось во всех категориях индекса массы тела (ИМТ), определенного на момент начала испытаний. После краткосрочного лечения (средней продолжительностью 47 дней) увеличение массы тела на ≥7 %, по сравнению с исходной, отмечалось очень часто (22,2%), на ≥15% часто (4,2%) и на ≥25% иногда (0,8%). При длительном воздействии (не менее 48 недель) пациенты очень часто набирали ≥7%, ≥15% и ≥25% от их исходного веса тела (64,4%, 31,7% и 12,3% соответственно).
2 Среднее повышение значений липидного профиля натощак (общий холестерин, холестерин ЛПНП и триглицериды) было более выраженным у пациентов, у которых отсутствовали признаки дисрегуляции липидов до начала лечения.
3 Измеренный натощак нормальный уровень в начале исследования (<5,17 ммоль/л) поднялся до высокого (>6,2 ммоль/л). Очень часто наблюдалось изменение общих уровней холестерина натощак от исходных пороговых значений (≥ 5,17 - < 6,2 ммоль/л) до высоких (≥ 6,2 ммоль/л).
4 Измеренный натощак нормальный уровень в начале исследования (<5,56 ммоль/л) поднялся до высокого (>7 ммоль/л). Очень часто – изменения уровня глюкозы крови (при взятии анализа натощак) от пороговых значений в начале исследования (>5,56-<7 ммоль/л) до высоких (>7 ммоль/л).
5 Измеренный натощак нормальный уровень в начале исследования (<1,69 ммоль/л) поднялся до высокого (>2,26 ммоль/л). Очень часто наблюдалось изменение уровня триглицеридов натощак - с исходных пороговых значений (≥ 1,69 ммоль/л - < 2,26 ммоль/л) до высоких (≥ 2,26 ммоль/л).
6 В клинических испытаниях частота развития паркинсонизма и дистонии у пациентов, получавших оланзапин, была номинально выше, но статистически не отличались от плацебо. Паркинсонизм, акатизия и дистония при терапии оланзапином наблюдались реже по сравнению с титрованными дозами галоперидола. Поскольку подробная информация о предшествующих случаях острых и поздних экстрапирамидных поражений отсутствует, в настоящее время невозможно сделать заключение о том, что оланзапин реже вызывает позднюю дискинезию и/или другие поздние экстрапирамидные синдромы.
7 При резкой отмене оланзапина были зарегистрированы такие острые симптомы, как потливость, бессонница, тремор, беспокойство, тошнота и рвота.
8 В клинических испытаниях продолжительностью вплоть до 12 недель у пациентов с нормальным уровнем пролактина, получавших оланзапин, концентрации пролактина в плазме крови превысили верхний предел нормального диапазона приблизительно на 30 %. У большинства этих пациентов изменения были умеренными и не достигли двукратного превышения верхнего порога нормального диапазона.
9 Оценка побочных реакций из интегрированной базы данных клинических исследований оланзапина.
10 Оценка показателей из интегрированной базы данных клинических исследований оланзапина.
11 Побочные реакции, о которых сообщалось спонтанно в постмаркетинговый период. Частота побочных реакций определялась из интегрированной базы данных клинических исследований оланзапина.
12 Побочные реакции, о которых сообщалось спонтанно в постмаркетинговый период. Частота побочных реакций оценена в верхнем пределе 95 % доверительного интервала из интегрированной базы данных клинических исследований оланзапина.
Длительный прием (не менее 48 недель)
С течением времени увеличивалась доля пациентов, у которых проявились негативные клинически значимые изменения массы тела, уровней глюкозы, содержания общего холестерина/холестерина липопротеинов низкой плотности/холестерина липопротеинов высокой плотности или триглицеридов. У взрослых пациентов, завершивших 9-12 месячный курс терапии, темпы повышения среднего уровня глюкозы крови замедлились примерно через 6 месяцев.
Дополнительная информация о применении препарата в особых группах пациентов
В клинических исследованиях с вовлечением пожилых пациентов с деменцией лечение оланзапином было ассоциировано с более высокой частотой летального исхода и цереброваскулярных побочных реакций по сравнению с плацебо. Очень часто применение оланзапина в этой группе пациентов приводило к нарушениям походки и падениям. Часто наблюдались такие нежелательные явления, как пневмония, повышенная температура тела, летаргия, эритема, зрительные галлюцинации и недержание мочи.
В клинических исследованиях с вовлечением больных с психозом, обусловленным воздействием лекарственных средств (агонистов дофаминовых рецепторов) при болезни Паркинсона, на фоне применения оланзапина нередко сообщалось об ухудшении симптоматики паркинсонизма и галлюцинациях (чаще, чем в группе плацебо).
В одном клиническом исследовании у пациентов с биполярным расстройством, получавших терапию оланзапином в сочетании с вальпроатом, отмечалось развитие нейтропении (4,1%); потенциальным фактором, способствующим развитию данного явления, могли быть высокие уровни вальпроата в плазме крови. Применение оланзапина с препаратами лития или вальпроатом привело к увеличению количества случаев (>10%) тремора, сухости во рту, повышению аппетита и повышению массы тела. Также часто регистрировались нарушения речи. В первые 6 недель комбинированной терапии с литием или вальпроатом натрия у ³ 17,4 % пациентов масса тела увеличилась на ≥7 % по сравнению с исходной (до 6 недель). У 39,9 % пациентов длительная терапия оланзапином (до 12 мес.) с целью профилактики рецидивов биполярного расстройства сопровождалась увеличением массы тела на ≥7 % по сравнению с исходной.
Дети
Оланзапин не показан к применению для лечения детей и подростков в возрасте до 18 лет. Несмотря на отсутствие клинических исследований по сравнению применения оланзапина у подросков и взрослых, данные, полученные в исследовании его применения у подростков, были сопоставимы с данными, полученными в исследованиях взрослых.
В следующей таблице представлен обзор нежелательных реакций, которые у подростков (13-17 лет) регистрировались чаще, чем у взрослых, или нежелательных реакций, которые были выявлены только в краткосрочных клинических исследованиях применения оланзапина у подростков. Клинически значимое увеличение массы тела (≥ 7%) у подростков отмечается чаще, чем у взрослых при сопоставимых экспозициях. Магнитуда увеличения массы тела и доля пациентов подросткового возраста, у которых было отмечено клинически значимое увеличение массы тела, были выше при длительном применении (не менее 24 недель), чем при кратковременном применении.
В каждой категории частоты побочные реакции представлены в порядке уменьшения их тяжести. Побочные реакции перечислены в соответствии со следующей градацией: Очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10).
|
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: Очень часто: Увеличение массы тела13, повышение уровня триглицеридов 14, повышенный аппетит. Часто: Повышение уровня холестерина15 |
|
Нарушения со стороны нервной системы. Очень часто: Седация (включая включая гиперсомнию, летаргию, сонливость). |
|
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Часто: Сухость во рту |
|
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Очень часто: Повышение уровней печеночных аминотрансфераз (АЛТ, АСТ;). |
|
Отклонения результатов лабораторных исследований от нормы: Очень часто: Снижение общего уровня билирубина, повышение уровня ГГТ, повышение уровня пролактина в плазме16. |
13 После краткосрочного лечения (средняя продолжительность 22 недели), увеличение исходной массы тела (кг) на ≥ 7 % отмечалось очень часто (40,6 %), увеличение массы тела на ≥ 15 % и ≥ 25 % по сравнению с исходной отмечалось часто (7,1 % и 2,5 % пациентов, соответственно). При длительном применении (не менее 24 недель) у 89,4 % пациентов увеличение массы тела составило ≥ 7 %, у 55,3 % пациентов ≥ 15 % и у 29,1 % масса тела увеличилась на ≥ 25 % по сравнению с исходной.
14 Наблюдалось у пациентов с нормальным исходным уровнем натощак (<1,016 ммоль/л), который затем повышался до высокого (>1,467 ммоль/л), а изменение уровня триглицеридов натощак с исходных пороговых значений (≥ 1,016 ммоль/л - < 1,467 ммоль/л) до высокого (≥ 1,467 ммоль/л) наблюдалось очень часто.
15 Изменения общих уровней холестерина натощак от нормальных на начало применения (<4,39 ммоль/л) до высоких (≥5,17 ммоль/л) наблюдались часто. Очень часто – изменения содержания общего холестерина (при взятии анализа крови натощак) от пороговых значений в начале исследования (>4.39-<5,17 ммоль/л) до высоких (>5,17 ммоль/л).
16 Повышение плазменных уровней пролактина было зарегистрировано у 47,4% пациентов подросткового возраста.
Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях
Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства важны. Это позволяет продолжать мониторинг баланса польза/риск применения лекарственного средства. Лица, занятые в сфере здравоохранения, должны сообщать обо всех подозреваемых лекарственных реакциях через национальные системы оповещения регуляторных органов.
Противопоказания
- повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата
- наличие риска развития закрытоугольной глаукомы
Лекарственные взаимодействия
Исследования лекарственных взаимодействий проводились только среди взрослых.
Потенциальные лекарственные взаимодействия, влияющие на оланзапин
Поскольку оланзипин метаболизируется ферментом CYP1A2, вещества, которые могут, в частности, индуцировать или ингибировать данный изофермент, могут влиять на фармакокинетические параметры оланзапина.
Индукторы CYP1A2
Метаболизм оланзапина может усиливаться у курящих пациентов или при одновременном приеме карбамазепина, что может привести к снижению концентрации оланзапина в крови. Наблюдалось лишь незначительное или умеренное повышение клиренса оланзапина. Клинические последствия, вероятно, будут ограничены, однако рекомендуется клиническое наблюдение, т.к. некоторые случаи требуют повышения дозы препарата.
Ингибиторы CYP1A2
Флувоксамин – специфический ингибитор CYP1A2 – значительно ухудшает метаболизм оланзапина. Среднее повышение Cmax оланзапина после приема флувоксамина у некурящих женщин составило 54%, а у курящих мужчин – 77%. Среднее увеличение AUC оланзапина у этих категорий пациентов составило соответственно 52% и 108%. У пациентов, принимающих флувоксамин или любой другой ингибитор CYP1A2 (например, ципрофлоксацин), терапию оланзапином рекомендуется начинать с меньших доз. Уменьшение дозы оланзапина также может потребоваться в случае добавления к терапии ингибиторов CYP1A2.
Снижение биодоступности
Активированный уголь снижает биодоступность оланзапина при пероральном приеме на 50–60%, поэтому его следует принимать не менее чем за 2 ч до или после приема оланзапина.
Флуоксетин (ингибитор CYP 2D6), однократная доза магний- или алюминий содержащих антацидов или циметидин не оказывают значительного влияния на фармакокинетику оланзапина.
Потенциальная способность оланзапина влиять на другие лекарственные средства.
Оланзапин может ослаблять действие прямых и непрямых агонистов дофаминовых рецепторов.
В условиях in vitro оланзапин не ингибирует основные изоферменты CYP450 (например, 1А2, 2D6, 2С9, 2С19, ЗА4). Следовательно, возникновение каких-либо особых взаимодействий маловероятно, о чем свидетельствуют данные исследований на живых организмах, в которых было установлено, что оланзапин не подавляет метаболизм следующих активных субстанций: трициклические антидепрессанты (представляющие преимущественно метаболический путь CYP2D6), варфарин (CYP2C9), теофиллин (CYP1A2) или диазепам (CYP3A4 и 2C19).
Не выявлено взаимодействия при одновременном применении с литием или бипериденом.
Терапевтический мониторинг содержания вальпроевой кислоты в плазме показал, что при одновременном назначении с оланзапином изменений доз вальпроевой кислоты не требуется.
Общая активность в отношении ЦНС
Следует проявлять осторожность при применении препарата у лиц, употребляющих алкоголь и принимающих лекарственные препараты, которые могут вызвать угнетение ЦНС.
Оланзапин не рекомендован для одновременного применения с антипаркинсоническими лекарственными средствами у больных с болезнью Паркинсона и деменцией.
Интервал QТс
Следует соблюдать осторожность при применении оланзапина с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QTc.
Особые указания
Во время терапии антипсихотическими препаратами достижение улучшения клинического состояния пациента может занять от нескольких дней до нескольких недель. В этот период необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов.
Поведенческие расстройства и/или психозы, связанные с деменцией
Оланзапин не рекомендован к применению у пациентов с психозом и (или) нарушениями поведения на фоне деменции в связи с увеличением смертности и риска острого нарушения мозгового кровообращения. Было отмечено двукратное увеличение смертности среди пациентов, получавших оланзапин, по сравнению с пациентами из группы плацебо (3,5 % против 1,5 %, соответственно) во время плацебо-контролируемых клинических испытаний (продолжительностью 6-12 недель) среди пожилых пациентов (средний возраст 78 лет) с психозами, вызванными деменцией, и/или нарушениями поведения. Увеличение смертности не было связано с дозировкой оланзапина (средняя доза 4,4 мг) и продолжительностью лечения. Факторы риска, которые, возможно, предрасполагают к повышенной смертности среди пациентов этой группы включают возраст старше 65 лет, дисфагию, седативный эффект, недоедание и обезвоживание, патологии легких (например, пневмония при наличии аспирации или без нее), или сочетанное применение с бензодиазепинами. Однако уровень смертности в группе, принимавшей оланзапин, был выше, чем в группе плацебо, независимо от наличия этих факторов риска.
В тех же клинических испытаниях были зарегистрированы цереброваскулярные побочные эффекты (ЦПЭ, например, инсульты, транзиторные ишемические атаки), в том числе со смертельным исходом. Частота ЦПЭ у пациентов, получавших лечение оланзапином, была в три раза выше, чем у пациентов, получавших плацебо (1,3 % по сравнению с 0,4 %, соответственно). У всех больных, получавших лечение оланзапином и плацебо и перенесших цереброваскулярные побочные эффекты, имелись факторы риска. Возраст старше 75 лет и мультиинфарктная/смешанная деменция были определены в качестве факторов риска появления ЦПЭ в связи с приемом оланзапина. В этих испытаниях эффективность оланзапина не установлена.
Болезнь Паркинсона
Не рекомендуется назначать оланзапин для лечения психозов, ассоциированных с дофаминовыми агонистами, у пациентов с болезнью Паркинсона. В клинических исследованиях очень часто регистрируются случаи ухудшения симптоматики болезни Паркинсона и галлюцинаций, гораздо чаще, чем у пациентов, получающих плацебо, при том, что эффективность оланзапина в лечении психотических симптомов была не намного выше, чем у плацебо. В этих исследованиях от пациентов требовалось, чтобы на начальной стадии они принимали самые низкие эффективные дозы противопаркинсонических лекарственных средств (агонисты дофаминовых рецепторов) и на протяжении всего исследования не меняли свои противопаркинсонические лекарственные средства и лекарственные формы. Прием оланзапина начинали на уровне 2,5 мг в сутки, и на основании выводов исследователей доводили до максимума в 15 мг в сутки.
Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС).
ЗНС – это потенциально опасное для жизни состояние, связанное с приёмом антипсихотиков. При лечении оланзапином также сообщалось о редких случаях развития ЗНС. Клинические проявления ЗНС включают значительное повышение температуры тела, ригидность мускулатуры, изменение психического статуса и вегетативные нарушения (неровный пульс или нестабильное АД, тахикардия, повышенное потоотделение, сердечные аритмии). Дополнительные признаки могут включать повышение уровня креатинфосфокиназы, миоглобинурию (рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность. Клинические проявления ЗНС или значительное повышение температуры тела без других симптомов ЗНС требуют отмены всех нейролептиков, включая оланзапин.
Гипергликемия и сахарный диабет.
Гипергликемия и/или развитие или обострение сахарного диабета, связанные с кетоацидозом или диабетической комой, включая фатальные исходы, выявляются у больных нечасто. В некоторых случаях сообщается о том, что сначала увеличивается масса тела, что может являться предрасполагающим фактором.
В соответствии с руководством по принципам применения нейролептиков рекомендуется проводить соответствующий клинический мониторинг, например, измерение уровня глюкозы в крови до начала лечения, через 12 недель после начала лечения оланзапином и затем ежегодно. Пациентам, получающим любые нейролептики, в том числе Зипрексу®, рекомендовано тщательное наблюдение на предмет выявления признаков и симптомов гипергликемии (таких как полидипсия, полиурия, полифагия и слабость), а пациентам с диабетом 1 типа и больным с факторами риска развития диабета 1 типа показан регулярный мониторинг с целью выявления признаков ухудшения контроля глюкозы. Следует регулярно следить за весом пациентов, например, до начала лечения, через 4, 8 и 12 недель после начала лечения оланзапином, и затем ежеквартально.
Влияние на липидный обмен
В плацебо-контролируемых клинических испытаниях у пациентов, получавших оланзапин, были отмечены нежелательные изменения показателей липидного обмена. У пациентов с дислипидемией или высоким риском развития дислипидемии изменение показателей липидов должно корректироваться соответствующими клиническими действиями. В соответствии с принципами применения нейролептиков необходимо регулярно определять липидный профиль пациентов, принимающих любые антипсихотические средства, в том числе Зипрексу®, например, до начала лечения, через 12 недель после начала лечения оланзапином и далее каждые 5 лет.
Антихолинергическая активность
Оланзапин в условиях in vitro проявлял антихолинергическую активность, в клинических испытаниях оланзапина отмечалась низкая частота возникновения связанных с такой активностью нежелательных явлений. Однако, поскольку опыт применения оланзапина у больных с сопутствующими заболеваниями ограничен, рекомендуется проявлять осторожность при назначении его пациентам с клинически значимой гипертрофией предстательной железы или паралитической непроходимостью кишечника и сходными состояниями.
Нарушения функции печени
На ранних этапах терапии прием препарата сопровождался преходящим, асимптоматическим повышением уровней печеночных трансаминаз (АСТ и АЛТ). Особая осторожность необходима при повышении уровней АСТ и/или АЛТ у больных с недостаточностью функции печени, с ограниченным функциональным резервом печени или у пациентов, получающих потенциально гепатотоксические препараты. В случаях диагностированного гепатита (в том числе гепатоцеллюлярное, холестатическое или смешанное поражение печени) лечение оланзапином должно быть прекращено.
Нейтропения
Следует соблюдать осторожность у пациентов с низким содержанием лейкоцитов и/или нейтрофилов, связанным с любыми причинами, в том числе с приемом лекарственных препаратов, которые вызывают нейтропению, угнетением функции костного мозга, обусловленным сопутствующими заболеваниями, лучевой или химиотерапией в анамнезе, а также гиперэозинофилией или миелопролиферативным заболеванием. В редких случаях нейтропения была зарегистрирована при одновременном применении оланзапина и вальпроата.
Синдром отмены
При резком прекращении лечения оланзапином в редких случаях развиваются следующие симптомы: потливость, бессонница, тремор, тревога, тошнота или рвота (> 0,01 % и <0,1 %).
Влияние на интервал QT
В клинических исследованиях перорального применения препарата клинически значимое увеличение интервала QT (Коррекция интервала QT по формуле Фридерика [QTcF] ≥ 500 миллисекунд [мсек] в любой момент времени после начала лечения у пациентов с исходным QTcF < 500 мсек) нечасто отмечалось – у 0,1%-1% пациентов, получавших оланзапин, при этом существенных различий между количеством случаев развития сопутствующих кардиологических явлений по сравнению с плацебо не выявлено. Тем не менее, при комбинированном лечении с другими препаратами, которые достоверно вызывают удлинение интервала QT, следует назначать оланзапин с осторожностью, особенно пожилым пациентам, пациентам с врожденным синдромом удлиненного интервала QT, пациентам с хронической сердечной недостаточностью, с гипертрофией сердечной мышцы, гипокалиемией или гипомагниемией.
Тромбоэмболия
В редких случаях сообщалось о связи по времени между терапией оланзапином и возникновением венозного тромбоза (> 0,1 % и <1 %). Причинно-следственная связь между развитием венозной тромбоэмболии и приемом оланзапина не установлена. Пациенты с шизофренией предрасположены к развитию венозной тромбоэмболии, в связи с чем необходимо идентифицировать и принять превентивные меры для предупреждения возникновения всех возможных факторов риска венозной тромбоэмболии, к числу которых может относиться, например, иммобилизация (неподвижность) пациентов.
Общая активность в отношении ЦНС
Учитывая тот факт, что оланзапин в основном воздействует на ЦНС, следует проявлять осторожность при сочетанном применении оланзапина с другими препаратами, влияющими на ЦНС, и алкоголем. Поскольку в условиях in vitro оланзапин проявляет антагонизм в отношении дофаминовых рецепторов, он может ослаблять действие прямых и непрямых агонистов дофаминовых рецепторов.
Эпилептические припадки
Оланзапин следует применять с осторожностью у больных с эпилептическими припадками в анамнезе или подверженных воздействию факторов риска снижения порога судорожной готовности. Эпилептические припадки у больных, получавших лечение оланзапином, отмечаются нечасто. В большинстве из этих случаев было отмечено наличие эпилептических припадков в анамнезе или подверженность воздействию факторов риска припадков.
Поздняя дискинезия
В сравнительных исследованиях препарата продолжительностью 1 год и менее лечение оланзапином достоверно реже сопровождалось развитием дискинезии, требующей медикаментозной коррекции. Однако при длительной терапии оланзапином риск поздней дискинезии повышается, и поэтому, в случае появления признаков и симптомов поздней дискинезии рекомендуется снижение дозы или отмена оланзапина. Симптомы поздней дискинезии могут проявляться или нарастать и после отмены препарата.
Постуральная гипотензия
В клинических испытаниях оланзапина постуральная гипотензия у пожилых больных наблюдалась нечасто. Пациентам старше 65 лет рекомендуется регулярный контроль артериального давления.
Внезапная сердечная смерть
В период постмаркетингового наблюдения за оланзапином сообщалось о случаях внезапной остановки сердца у пациентов, принимавших оланзапин. В ретроспективном наблюдательном когортном исследовании риск предполагаемой внезапной сердечной смерти у пациентов, получавших оланзапин, примерно в два раза превышал таковой у пациентов, не принимавших нейролептики. В исследовании риск при приеме оланзапина был сопоставим с риском при лечении атипичными антипсихотиками, включенными в объединенный анализ.
Дети
Оланзапин не показан к применению при лечении детей и подростков. В исследованиях применения оланзапина у пациентов в возрасте 13-17 лет у пациентов наблюдались различные нежелательные реакции, включая увеличение массы тела, изменение метаболических показателей и повышение уровней пролактина.
Лактоза
Таблетки Зипрекса® содержат в составе лактозу. Данный препарат не следует применять у пациентов с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом Lapp лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.
Беременность
Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения оланзапина при беременности не проводилось. Пациентов следует предупредить о необходимости информировать своего врача в случае наступления или планирования беременности во время лечения оланзапином. Из-за ограниченного применения оланзапина при беременности у людей оланзапин следует применять, только если ожидаемая польза для матери оправдывает потенциальный риск для плода.
У новорожденных, подвергшихся воздействию нейролептиков (в том числе оланзапина) в течение III триместра беременности, имеется риск развития побочных реакций, включая экстрапирамидальные симптомы и/или абстинентный синдром, которые в послеродовом периоде могут различаться по тяжести и длительности течения. Получены сообщения о случаях ажитации, артериальной гипертонии, гипотензии, тремора, сонливости, угнетения дыхания и нарушений питания. В связи с чем, новорожденные должны находиться под тщательным наблюдением.
Грудное вскармливание
В испытаниях с участием здоровых женщин было выявлено, что оланзапин выделяется в грудное молоко. Средняя дозировка (мг/кг), получаемая ребенком при достижении равновесной концентрации у матери, составляла 1.8 % дозы оланзапина матери (мг/кг). Не рекомендуется кормление грудью на фоне терапии оланзапином.
Репродуктивная функция
Влияние на репродуктивную функцию неизвестно.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами.
Испытания по оценке воздействия на способность управлять автомобилем и механизмами не проводились. Следует проявлять осторожность при управлении потенциально опасными механическими средствами, включая автомобиль, поскольку оланзапин вызывает сонливость и головокружение.
Передозировка
Признаки и симптомы
Очень часто (>10 %) – тахикардия, возбуждение/агрессия, дизартрия, различные экстрапирамидные симптомы, нарушения сознания, варьирующие от заторможенности до комы.
Другие значимые с медицинской точки зрения последствия передозировки включают делирий, судороги, кому, злокачественный нейролептический синдром, угнетение дыхания, аспирацию, повышение или снижение АД, сердечные аритмии (реже чем в 2 % случаев) и остановку сердца и дыхания. Были зафиксированы смертельные исходы в результате острой передозировки после приема 450мг оланзапина, однако в некоторых случаях летальный исход не наступал и после перорального приема 2г оланзапина.
Медицинская помощь при передозировке
Специфического антидота для оланзапина не существует. Не рекомендуется провоцирование рвоты. Может потребоваться проведение стандартных процедур при передозировке (промывание желудка, назначение активированного угля). Совместное назначение активированного угля показало снижение биодоступности оланзапина при приеме внутрь до 50-60%.
Показано симптоматическое лечение в соответствии с клиническим состоянием и контроль над функциями жизненно важных органов, включая лечение артериальной гипотонии, циркуляторного коллапса и поддержание дыхательной функции. Не следует применять эпинефрин, дофамин и другие симпатомиметики с бета-агонистической активностью, так как стимуляция бета-адренорецепторов может усугублять артериальную гипотонию. Необходимо проведение мониторинга сердечно-сосудистой системы с целью выявления возможных аритмий. Тщательное медицинское наблюдение и мониторинг должны продолжаться до выздоровления пациента.
Форма выпуска и упаковка
По 7 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой. По 4 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.
Условия хранения
Хранить при температуре от +15º до +30º С в сухом, защищенном от света месте.
Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения
3 года
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Наименование и страна организации - производителя
Лилли С.А., Испания
Lilly S.A., Spain
Avendia de la Industria, 30. 28108 Alcobendas, Madrid, Spain