Зелбораф таблетки покрытые пленочной оболочкой покрытые пленочной оболочкой 240 мг x56

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 240 мг

Cостав

Одна таблетка содержит

активное вещество: вемурафениба гипромеллозы ацетата сукцината ** 800.00 мг (эквивалентно вемурафенибу 240.00 мг),

вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный безводный, натрия кроскармеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат,

пленочное покрытие (Опадри II Розовый 85F14411): спирт поливиниловый, титана диоксид Е171, макрогол 3350 (полиэтиленгликоль 3350), тальк, железа (ІІІ) оксид красный Е172

** Вемурафениба гипромеллозы ацетата сукцинат (RO5185426-006) содержит 30% вемурафениба (RO5185426-000) (соответствующее 240.00 мг) и 70% гипромеллозы ацетата сукцината (соответствующее 560.00 мг)

Описание

Таблетки овальной формы, с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой от розовато-белого до оранжево-белого цвета, с гравировкой VEM на одной стороне

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые препараты. Ингибиторы протеинкиназы. Вемурафениб.

Код АТХ L01XE15

Фармакологические свойства

Фармакокинетика
Вемурафениб представляет собой вещество класса IV (низкая растворимость и проникающая способность) в соответствии с критериями биофармацевтической классификационной системы (БКС).

Абсорбция

Абсолютная биодоступность вемурафениба неизвестна. При приеме внутрь дозы 960 мг 2 раза в сутки максимальная концентрация (Cmax) препарата достигается в среднем через 4 часа. Фармакокинетика вемурафениба высоко вариабельна у разных пациентов. Величина площади под кривой «концентрация – время» (AUC0-8ч) и Cmax, на день 1 составляют 22.1 ± 12.7 мкг×час/мл и 4.1 ± 2.3 мкг/мл соответственно. Накопление происходит при приеме вемурафениба 3 раза в день. После применения вемурафениба в дозировке 960 мг 2 раза в сутки соотношение между днем 15 и днем 1 составляет в диапазоне от 15-и кратной до 17-и кратной величины в отношении AUC и от 13-и кратной до 14-кратной величины в отношении Cmax. В результате величина AUC0-8ч и Cmax в условиях стабильного состояния составляют 380.2 ± 143.6 мкг×час/мЛ и 56.7 ± 21.8 мкг/мЛ, соответственно.

Влияние пищи на абсорбцию вемурафениба на данный момент остается неизвестным. Вариабельность может отмечаться ввиду индивидуальных особенностей в отношении состава желудочного и кишечного соков, объемов, рН, сократительной способности желчного пузыря, времени высвобождения желчи и состава желчи. В стабильном состоянии средняя концентрация вемурафениба в плазме остается постоянной в течение 24 часов, как указывает среднее соотношение 1.3 между концентрациями в плазме до и спустя 2-4 часа после приема утренней дозы. После перорального приема дозы показатель абсорбции, которые является постоянным для популяции пациентов с метастатической меланомой, составляет 0.19 часа-1 (вариабельность между пациентами - 101%).

Распределение

Объем распределения вемурафениба у пациентов с метастатической меланомой составляет 91 л (вариабельность между пациентами составляет 64.8%). Вемурафениб активно связывается с белками плазмы крови человека in vitro (>99%).

Биотрансформация

Относительные пропорции вемурафениба и его метаболитов изучались после перорального применения однократной дозы вемурафениба, меченного C14. Цитохром CYP3A4 является первичным ферментом, который отвечает за метаболизм вемурафениба in vitro. Также были идентифицированы конъюгированные, в результате глюкуронизации и гликозилирования, метаболиты. Однако содержание в плазме исходного вещества было преобладающим (95%). Несмотря на то, что метаболизм не приводит в результате к появлению релевантного количества метаболитов в плазме, не следует исключать важность метаболизма в отношении выведения препарата из организма.

Выведение

Клиренс вемурафениба у пациентов с метастатической меланомой составляет 29.3 л/сутки (индивидуальная вариабельность составляет 31.9%). Период полувыведения (Т1/2) препарата составляет 51.6 часа (5-и и 95 процентный диапазон отдельных возможных значений Т1/2 составляет 29.8 – 119.5 часов). В среднем 95% активного вещества выводится из организма в течение 18 дней. В основном (94%) вемурафениб и продукты его метаболизма выводятся из организма через кишечник, менее 1% - через почки. Абсолютная биологическая доступность остается неизвестной. Вемурафениб является субстратом и ингибитором P-гликопротеина in vitro.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста

Анализ фармакокинетики в данной популяции доказал отсутствие существенных отличий фармакокинетических свойств вемурафениба.

Пол

Фармакокинетический анализ популяции показал, что у мужчин общий клиренс выше на 17% по сравнению с женщинами, при этом у мужчин также выше объем распределения на 48%. Остается неясным, обусловлено это половой принадлежностью или массой тела. Однако, различия в экспозиции являются незначительными и корректировки дозы, в зависимости от массы тела или половой принадлежности, не требуется.

Почечная недостаточность

Почечная недостаточность от легкой до умеренной степени тяжести не влияет на клиренс вемурафениба (клиренс креатинина >40 мл/мин). Данных о применении препарата при тяжелой почечной недостаточности нет.

Печеночная недостаточность

Повышение уровней аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) в 3 раза выше верхнего предела нормы не оказывает влияния на клиренс вемурафениба. Недостаточно данных для определения воздействия метаболического нарушения или нарушения экскреторной функции печени на фармакокинетические свойства вемурафениба.

Применение в педиатрии

Исследования в целях оценки фармакокинетических свойств вемурафениба у детей не проводились.

Фармакодинамика
Вемурафениб обладает низким молекулярным весом и является ингибитором серинтреонинкиназы BRAF, принимаемым перорально. Мутации в гене BRAF, заменяющие аминокислоту валин на глутаминовую кислоту в позиции 600, вызывают в результате активацию белка BRAF, что является причиной усиленной клеточной пролиферации в отсутствии факторов роста, которые обычно требуются для пролиферации. Доклинические данные показывают, что вемурафениб может активно ингибировать киназы BRAF с активированием мутаций в кодоне 600 (см. таблицу 1).

Таблица  1: Ингибирующая активность вемурафениба в отношении различных киназ BRAF

Киназа	Предполагаемая частота меланом с положительной V600 мутацией (f)	Концентрация полумаксимального ингибирования (нМ)
BRAFV600E	93.2%	10
BRAFV600K	5.6%	7
BRAFV600R	1%	9
BRAFV600D	<0.1%	7
BRAFV600G	<0.1%	8
BRAFV600M	<0.1%	7
BRAFV600A	0	14
BRAFWT	-	39

(f) Оценка была выполнена на примере 2099 меланом с мутациями BRAF в кодоне 600 из общественной базы данных COSMIC, выпуск 54 (июль 2011).

Ингибирующее действие подтверждается анализами фосфорилирования внеклеточной сигнал-регулирующей киназы и клеточной антипролиферации в доступных клеточных линиях меланомы, экспрессирующих мутированный BRAF V600. В анализе антипролиферации клеток концентрация полумаксимального ингибирования по отношению к мутированным клеточным линиям V600 (мутированные клеточные линии V600E, V600R, V600D и V600K) находилась в диапазоне от 0.016 до 1.131 мкМ между тем, концентрация полумаксимального ингибирования по отношению к клеточным линиям дикого типа BRAF составляла 12.06 и 14.32 мкМ, соответственно.

Определение статуса мутации BRAF

Перед назначением вемурафениба следует подтвердить BRAF V600 положительный статус опухоли. В клинических исследованиях II-ой и III-ей фазы пациенты отбирались с использованием теста ПЦР в реальном времени (диагностический тест cobas 4800 BRAF V600 Mutation Test). Тест имеет маркировку CE и используется для оценки статуса мутации ДНК, выделенной из формалин-фиксированной парафин-залитой (ФФПЗ) опухолевой ткани. Данный тест был разработан для обнаружения доминирующей мутации BRAF V600E с высокой чувствительностью (до 5%-ого секвенирования V600E на фоне секвенирования дикого типа из ДНК, выделенной из ФФПЗ опухолевой ткани). Доклинические и клинические исследования с анализом ретроспективной последовательности показали, что тест также обнаруживает менее распространенные мутации BRAF V600D и V600K с более низкой чувствительностью. Из образцов, доступных в доклинических и клинических исследованиях  (n=467), положительными к мутации, согласно тесту COBAS, дополнительно проанализированных путем определения последовательности, ни один образец не был определен как являющийся диким типом при секвенировании, как по Сэнгеру, так и при 454-секвенировании.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность вемурафениба была определена путем изучения 336 пациентов из клинического исследования III фазы  (NO25026) и 132 пациентов из клинического исследования II фазы (NP 22657). Все пациенты были с распространенной формой меланомы с мутациями BRAF V600, подтвержденными тестом cobas 4800 BRAF V600 Mutation Test.

Результаты исследования III фазы (NO25026), проведенного в отношении пациентов, ранее не проходивших лечение

Открытое многоцентровое международное рандомизированное исследование III фазы изучало применение вемурафениба в отношении ранее не проходивших лечение пациентов с неоперабельной или метастатической  меланомой с BRAF V600E положительной мутацией. Пациенты были рандомизированы для прохождения лечения либо вемурафенибом (690 мг 2 раза в сутки), либо дакарбазином (1000 мг /м2 на день 1 каждые 3 недели).

В целом 675 пациентов были рандомизированы для приема либо вемурафениба (n=337), либо дакарбазина (n=338). Большинство пациентов было мужского пола (56%), европеоидной расы (99%), средний возраст пациентов составил 54 года (24% были в возрасте 65 лет и старше). Все пациенты имели статус состояния согласно критериям Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1. Большинство пациентов имели заболевание на стадии M1c (65%). Комбинированными составными первичными конечными точками оценки эффективности в исследовании были общая выживаемость (OS) и выживаемость без прогрессирования заболевания (PFS).

В предварительно заданном промежуточном анализе со срезом данных от 30 декабря 2010 года были отмечены существенные улучшения в составных конечных точках OS (p<0.0001) и PFS (p<0.0001) (нестратифицированный логарифмический ранговый критерий). В соответствии с рекомендациями независимого комитета по мониторингу данных (DSMB) эти результаты были опубликованы в январе 2011 года и исследование было модифицировано для того, чтобы пациенты, принимающие дакарбазин, могли перейти на прием вемурафениба. Данные анализа выживаемости, полученные по результатам, приведенны в таблице 2.

Таблица  2: Общая выживаемость у пациентов с меланомой с BRAF V600 положительной мутацией, ранее не получавших лечение, на дату среза данных  (N=338 дакарбазин, N=337 вемурафениб)

Даты среза	Лечение	Количество летальных исходов  (%)	Отношение рисков (доверительный интервал 95%)	Количество пациентов,  перешедших на прием вемурафениба (%)
30 декабря 2010 года	Дакарбазин	75 (22)	0.37 (0.26, 0.55)	0 (неприменимо)
	вемурафениб	43 (13)
31 марта  2011 года	Дакарбазин	122 (36)	0.44 (0.33, 0.59) (g)	50 (15%)
	вемурафениб	78 (23)
3 октября  2011 года	Дакарбазин	175 (52)	0.62 (0.49, 0.77) (g)	81 (24%)
	вемурафениб	159 (47)

(g) Цензурированные результаты на момент перехода

Нецензурированные результаты на момент перехода: 31 марта: отношение рисков (доверительный интервал 95%) = 0.47 (0.35, 0.62); 3 октября: отношение рисков (доверительный интервал 95%) = 0.67 (0.54, 0.84)

В таблице 3 указан эффект лечения в отношении всех предварительно заданных переменных стратификации, которые были установлены как прогностические факторы

Таблица 3: Общая выживаемость пациентов с меланомой с BRAF V600 положительной мутацией, ранее не проходивших лечение, по ЛДГ, стадии опухоли и шкале ECOG-ВОЗ (срез данных от 3 октября  2011 года, цензурированные результаты на момент перехода)

Переменная стратификации	Количество пациентов	Отношение рисков	95%-ый доверительный интервал
ЛДГ в норме	391	0. 65	0.46; 0.91
ЛДГ больше верхней границы нормы	284	0. 50	0.37; 0.67
Стадия IIIc/M1A/M1B	234	0. 87	0.56; 1.34
Стадия MIC	441	0. 52	0.40; 0.67
ECOG PS=0	459	0. 64	0.47; 0.86
ECOG PS=1	216	0. 52	0.37; 0.73

ЛДГ: Лактатдегидрогеназа, ECOG PS: Статус состояния согласно критериям Восточной кооперативной онкологической группы

В таблице 4 приводятся данные по общей ответной реакции и выживаемости без прогрессирования в отношении пациентов, ранее не проходивших лечение, с меланомой с положительной мутацией BRAF V600.

Таблица 4: Общая ответная реакция и выживаемость без прогрессирования заболевания у пациентов с меланомой с положительной мутацией BRAF V600, ранее не получавших лечение (срез данных от 30 декабря 2010 года).

	Вемурафениб (N=336)	Дакарбазин (N=336)	p-величина (h)
Выживаемость без прогрессирования (PFS) Отношение Рисков (95%-ый доверительный интервал)	0.26 (0.20, 0.33)		<0.0001
Медианная выживаемость без прогрессирования (в месяцах) (95%-ый доверительный интервал)	5.32 (4.86, 6.57)	1.61 (1.58, 1.74)	-
Общая ответная реакция на лечение (95%-ый доверительный интервал)	48.4% (41.6%, 55.2%)	5.5% (2.8%, 9.3%)	<0.0001

(h) Нестратифицированный логарифмический ранговый критерий в отношении выживаемости без прогрессирования заболевания и критерий хи-квадрат в отношении общей ответной реакции на лечение.

В целом, 549 пациентов могли пройти оценку на предмет выживаемости без прогрессирования заболевания, 439 пациентов могли пройти оценку на предмет общей ответной реакции на лечение.

Согласно полученным сообщениям в исследовании NO25026, в целом, у 19 пациентов из 220 при ретроспективном секвенировании опухолей выявлена положительная мутация BRAF V600K. Несмотря на малое количество пациентов, анализ пациентов с опухолями с положительной мутацией V600K указывает на эффективность терапии вемурафенибом в плане общей выживаемости, выживаемости без прогрессирования заболевания и подтверждает общую ответную реакцию на лечение.  В наличии нет данных в отношении пациентов с меланомой с остальными мутациями BRAF V600, за исключением мутаций V600E и V600K.

Результаты из исследования II фазы (NP22657) в отношении пациентов, перенесших как минимум одну предыдущую терапию без эффекта

Многоцентровое международное исследование II фазы было проведено на 132 пациентах с метастатической меланомой с положительной мутацией BRAF V600E, подтвержденной тестом cobas 4800 BRAF V600 Mutation Test, и, которые прошли как минимум один курс предыдущей терапии без эффекта. Средний возраст пациентов составил 52 года, при этом 19% пациентов были в возрасте старше 65 лет. Большинство пациентов были мужского пола  (61%), европеоидной расы (99%) и имели заболевание на стадии M1c (61%). У 49% пациентов 2 или более предыдущих курса лечения были безуспешными.

При среднем периоде наблюдения, составляющем 12.9 месяцев (в диапазоне от 0.6 до 20.1) первичная конечная точка подтвержденной наилучшей общей ответной реакции (CR + PR) в соответствии с оценкой, проведенной независимым наблюдательным комитетом (IRS), составила 53% (95%-ый доверительный интервал: 44%, 62%). Средняя общая выживаемость составила 15.9 месяцев (95%-ый доверительный интервал: 11.6, 18.3). Общий показатель выживаемости в течение 6 месяцев составил 77% (95%-ый доверительный интервал: 70%, 85%) и в течение 12 месяцев 58% (95%-ый доверительный интервал: 49%, 67%).

У 9 из 132 пациентов, включенных в исследование NP22657, наблюдались опухоли с положительной мутацией BRAF V600K, выявленной с помощью ретроспективного секвенирования по Сэнгеру. Среди этих пациентов у 3-х было отмечен частичный ответ (PR), у 3-х пациентов отмечена стабилизация процесса (SD), у 2-х – прогрессирование заболевания (PD) и 1 пациент не подходил для оценки.

Европейское агентство по лекарственным средствам не потребовало обязательного представления на рассмотрение результатов исследований вемурафениба во всех подгруппах педиатрической популяции с меланомой.

Показания к применению

- в монотерапии для лечения взрослых пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой с мутацией BRAF V600

Способ применения и дозы

Лечение вемурафенибом должно быть назначено, а также должно находиться под контролем врача, имеющего опыт в применении противоопухолевых препаратов.

Перед назначением вемурафениба следует подтвердить BRAF V600 положительный статус опухоли при помощи валидированного теста (см. раздел «Фармакодинамика»).

Способ применения 

Таблетки необходимо проглатывать целиком, запивая водой. Таблетки не следует разжевывать или измельчать.

Режим дозирования

Рекомендованная доза вемурафениба составляет 960 мг (4 таблетки по 240 мг) 2 раза в сутки (эквивалент общей суточной дозы 1,920 мг). Первый прием осуществляется утром, второй - приблизительно спустя 12 часов вечером. Каждая доза утром/вечером должна приниматься в одинаковом режиме, т.е. либо во время приема пищи, либо после еды.

Продолжительность лечения

Лечение вемурафенибом должно продолжаться до прогрессирования заболевания или развития непереносимой токсичности (см. таблицу 5).

Пропуск очередной дозы

В случае пропуска дозы ее можно принять максимум за 4 часа до следующей дозы. Не следует принимать обе дозы одновременно.

Рвота

В случае рвоты после приема препарата дополнительную дозу пациенту принимать не следует, однако, лечение следует продолжить в обычном режиме. 

Коррекция дозы

Развитие побочных реакций или удлинение интервала QT может потребовать снижения дозы, временного прерывания и/или отмены лечения (см. таблицу 5). Не рекомендуется корректировать дозы способом, приводящим к снижению дозы ниже 480 мг 2 раза в сутки. В случае развития у пациента плоскоклеточного рака рекомендуется продолжать лечение без изменения дозы вемурафениба.

Таблица 5: Схема подбора доз в зависимости от степени тяжести побочных реакций

Степень (CTC-AE) (a)	Рекомендуемое изменение дозы
Степень 1 или степень 2 (переносимая)	Доза вемурафениба 960 мг 2 раза в сутки.
Степень 2 (непереносимая) или степень 3
Первое проявление побочной реакции 2 или 3-ей степени	Прервать лечение до снижения степени тяжести побочных реакций 0 – 1. Возобновить прием в дозе 720 мг 2 раза в сутки (или 480 мг 2 раза в сутки, если доза уже была снижена)
Второе проявление побочной реакции 2 или 3-ей степени или персистенция после прекращения лечения	Прервать лечение до снижения степени тяжести побочных реакций 0 – 1. Возобновить прием в дозе 480 мг 2 раза в сутки (или прекратить лечение, если доза уже была снижена до 480 мг 2 раза в сутки)
Третье проявление побочной реакции 2 или 3-ей степени или персистенция после 2-ого снижения дозы.	Прекратить лечение
Степень 4
Первое проявление побочной реакции 4-ой степени	Прекратить лечение или прервать прием вемурафениба до снижения степени тяжести побочных реакций 0 – 1. Возобновить прием в дозе 480 мг 2 раза в сутки  (или прекратить лечение, если доза уже была снижена до 480 мг 2 раза в сутки).
Второе проявление побочной реакции 4-ой степени или персистенция побочной реакции 4-ой степени после первого снижения дозы.	Прекратить лечение

(a)  Степень тяжести клинических побочных реакций была определена согласно Общих критериев терминологии для обозначения нежелательных явлений, том 4.0 (CTC-AE).

Удлинение корригированного интервала QT было отмечено в неконтролируемом открытом исследовании II фазы у ранее проходивших лечение пациентов с метастатической меланомой. Удлинение интервала QT может потребовать специфических мер контроля (см. раздел «Особые указания»).

Таблица  6: Схема подбора доз в зависимости от степени удлинения интервала QT

Значение корригированного интервала QT	Рекомендуемое изменение дозы
Исходный уровень корригированного интервала QT > 500 мс	Лечение не рекомендуется
Удлинение корригированного интервала QT > 500 мс, изменение от исходного уровня превышает 60 мс	Прекратить лечение
Первый случай удлинения корригированного интервала QT > 500 мс во время лечения и изменение от исходного уровня до начала лечения не превышает 60 мс	Временно прервать лечение, пока корригированный интервал QT не понизится ниже 500 мс (см. меры контроля в разделе «Особые указания». Возобновить прием в дозе 720 мг 2 раза в сутки (или 480 мг 2 раза в сутки, если доза уже была понижена).
Второй случай удлинения корригированного интервала QT > 500 мс во время лечения и изменение от исходного уровня до начала лечения не превышает 60 мс	Временно прервать лечение, пока корригированный интервал QT не понизится ниже 500 мс (см. меры контроля в разделе «Особые указания». Возобновить прием в дозе 480 мг 2 раза в сутки (или прекратить лечение навсегда, если доза уже была понижена до 480 мг 2 раза в сутки).
Третий случай удлинения корригированного интервала QT > 500 мс во время лечения и изменение от исходного уровня до начала лечения не превышает 60 мс.	Прекратить лечение

Особые популяции пациентов

Пациенты пожилого возраста

Специального подбора дозы пациентам в возрасте старше 65 лет не требуется.

Почечная недостаточность

В отношении пациентов с почечной недостаточностью имеются ограниченные данные. Не следует исключать риск усиления действия препарата у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью должны находиться под тщательным контролем.

Печеночная недостаточность

В отношении пациентов с печеночной недостаточностью имеются только ограниченные данные. Так как вемурафениб выводится из организма через печень, пациенты с печеночной недостаточностью от умеренной до тяжелой степени тяжести могут в большей степени подвергаться воздействию препарата и поэтому должны находиться под тщательным контролем.

Применение в педиатрии

Безопасность и эффективность вемурафениба у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

Пациенты неевропеоидной расы

Безопасность и эффективность вемурафениба у пациентов неевропеоидной расы не установлены.

Побочные действия

Краткое описание профиля безопасности

Наиболее часто наблюдаемые побочные реакции на препарат (> 30%), о которых сообщалось, включают артралгию, утомление, кожную сыпь, реакции фоточувствительности, тошноту, выпадение волос и зуд. О случаях развития плоскоклеточного рака сообщалось очень часто, в большинстве случаев новообразования подвергались резекции.

Краткое описание побочных реакций в виде таблиц

Побочные реакции перечислены ниже в соответствии с Медицинским словарем регуляторной деятельности (MedDRA) по системно-органному классу, частоте возникновения и степени тяжести. По частоте развития побочные реакции  классифицируются как встречающиеся: очень часто (≥ 1/10), часто ( ≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10 000, < 1/1000), очень редко (< 1/10 000).

Таблица 7: Нежелательные реакции, развившиеся у пациентов, принимавших вемурафениб в исследовании II или III фазы

Системно-органный класс	Очень часто	Часто	Нечасто
Инфекционные и паразитарные заболевания		Фолликулит
Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы)	Плоскоклеточный рак (c), себорейный кератоз, папилломы	Базально-клеточная эпителиома
Нарушения со стороны обмена веществ и питания	Снижение аппетита
Нарушения со стороны нервной системы	Головная боль, дисгевзия	Паралич лицевого нерва	Периферическая нейропатия
Нарушения со стороны органа зрения		Увеит	Окклюзия вены сетчатки
Нарушения со стороны сосудов			Васкулит
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Кашель
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	Диарея, рвота, тошнота, запоры
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	Реакции фоточувствительности, старческий кератоз, сыпь, макулопапулёзная сыпь, папулёзная сыпь, зуд, гиперкератоз, эритема, выпадение волос, сухость кожи, солнечные ожоги	Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, узелковая эритема, волосяной кератоз	Токсический эпидермальный некролиз (d), синдром Стивенса – Джонсона (e)
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани	Артралгия, миалгия, боль в конечностях, скелетно-мышечная боль, боль в спине	Артрит
Общие расстройства и нарушения в месте введения	Утомление, лихорадка, периферические отёки, астения
Отклонения в анализах	Повышение уровня гаммаглутамилтрансферазы (b)	Повышение уровня аланинаминотрансферазы (b), повышение уровня щелочной  фосфатазы (b), повышение уровня билирубина (b), снижение веса	Повышение уровня аспартатаминотрансферазы (b)

Описание отдельных побочных реакций

Повышение уровня «печеночных»  ферментов (b)

В клиническом исследовании III фазы у пациентов развивалось отклонение уровня ферментов от нормы: очень часто: гаммаглутамилтрансфераза (ГГТ), часто: аланинаминотрансаминаза (АлАТ), щелочная фосфатаза (ЩФ), билирубин, нечасто: аспартатаминотрансфераза (АсАТ).

Случаев значительного повышения уровня АлАТ, ЩФ или билирубина не наблюдалось.

Плоскоклеточный рак (ПКР) (c)

Имеются сообщения о случаях развития плоскоклеточного рака в период терапии вемурафенибом. Число случаев развития ПКР у пациентов, принимавших вемурафениб, во всех исследованиях составило примерно 20%. Большинство выраженных поражений, изученное в независимой лаборатории патологии кожи, было классифицировано как кератоакантома, являющаяся подтипом плоскоклеточного рака, или как кератоакантома со смешанными свойствами (52%). Большинство поражений, классифицированных как «иные» (43%), представляло собой доброкачественные поражения кожи (к примеру, простые бородавки, старческий кератоз, доброкачественный кератоз, киста/доброкачественная киста). ПКР обычно развивался на раннем этапе лечения, среднее время до первого появления составляло от 7 до 8 недель. Среди пациентов, у которых развивался ПКР, у примерно 33% наблюдалось более одного инцидента со средним интервалом между случаями около 6 недель. ПКР обычно подвергался простой резекции, и пациенты, как правило, продолжали лечение без изменения дозы.

Первичная меланома (не являющаяся прогрессированием или рецидивом существующего заболевания)

В ходе клинических исследований сообщалось о случаях развития первичной меланомы (не являющейся прогрессированием или рецидивом существующего заболевания). Образования подвергались резекции и пациенты продолжали лечение без коррекции дозы.

Реакции повышенной чувствительности (d)

Прием вемурафениба может вызывать тяжелые реакции повышенной чувствительности, в том числе реакции анафилаксии, включающие синдром Стивенса – Джонсона, генерализованную сыпь, эритему или гипотензию. При развитии тяжелых реакций повышенной чувствительности лечение вемурафенибом следует прекратить.

Реакции со стороны кожи  (e)

В основном клиническом исследовании сообщалось о тяжелых нежелательных явлениях со стороны кожных покровов, в том числе сообщалось о редких случаях развития синдрома Стивенса – Джонсона и токсическом эпидермальном некролизе. При развитии тяжелых дерматологических реакций лечение вемурафенибом следует прекратить.

Удлинение интервала QT

Анализ централизованных данных ЭКГ из открытого неконтролируемого исследования II фазы, проведенного среди 132 пациентов, принимавших вемурафениб в дозе 960 мг 2 раза в сутки  (NP22657), показал зависимое удлинение интервала QT. Среднее значение корригированного интервала QT оставалось стабильным между 12-15 мс после первого месяца лечения, с наиболее высоким средним удлинением корригированного интервала QT (15.1 мс; верхний 95% доверительный интервал: 17.7 мс), наблюдаемым в течение первых 6 месяцев (n = 90 пациентов). У двух пациентов (1.5%) во время лечения зарегистрированы абсолютные значения корригированного интервала QT > 500 мс, и только у одного пациента (0.8%) было отмечено отклонение корригированного интервала QT от исходного уровня на более чем 60 мс.

Особые популяции

Пациенты пожилого возраста

Средний возраст 94 (28%) из 336 пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой, принимавших участие в исследовании III фазы, составлял 65 лет и старше. Пациенты пожилого возраста (в возрасте 65 лет и старше) более подвержены развитию нежелательных реакций, в том числе развитию плоскоклеточного рака, потере аппетита и нарушений со стороны сердца.

Пол

За время проведения клинических исследований побочные реакции в виде сыпи, артралгии и фоточувствительности отмечались чаще у женщин, чем у мужчин.

Противопоказания

- гиперчувствительность к активному веществу или любому другому компоненту препарата

- тяжелая почечная недостаточность

- детский и подростковый возраст до 18 лет

- беременность и период кормления грудью

Лекарственные взаимодействия

Влияние вемурафениба на субстраты CYP

Прием однократной дозы кофеина после принятия повторной дозы вемурафениба в течение 15 дней вызывает ингибирование CYP1A2. Прием вемурафениба приводит к повышению в среднем в 2.5 раза (максимум в 10 раз) концентрации кофеина в плазме. Вемурафениб может вызывать повышение концентрации веществ в плазме, метаболизируемых с участием CYP1A2, поэтому дозу препарата следует соответственно корректировать.

Индуцирование CYP3A4 также отмечено после приема однократной дозы мидазолама одновременно после повторного приема доз вемурафениба в течение 15 дней. Одновременный прием вемурафениба и мидазолама приводит к снижению концентрации мидазолама в плазме на 32% (максимум до 80%). Вемурафениб может повышать концентрацию тех веществ в плазме, которые преимущественно метаболизируются с участием CYP3A4. На этом основании эффективность противозачаточных средств, подвергающихся метаболизму с участием CYP3A4, при приеме одновременно с вемурафенибом, может снижаться. Следует учитывать необходимость коррекции дозы при назначении препаратов, подвергающихся метаболизму с участием CYP3A4, одновременно с вемурафенибом.

При концентрации вемурафениба в размере 10 мкмоль/л in vitro отмечается легкое индуцирование CYP2B6. На данный момент неизвестно, может ли вемурафениб при концентрации в плазме 100 мкмоль у пациентов в стабильном состоянии (примерно 50 мкг/мл) вызывать снижение концентрации других препаратов, подвергающихся метаболизму с участием CYP2B6, таких как бупропион.

При одновременном приеме однократной дозы варфарина после приема вемурафениба в течение 15 дней у некоторых пациентов может повышаться концентрация варфарина в плазме крови (в среднем на 20%). Следует проявлять осторожность при одновременном назначении вемурафениба с варфарином у пациентов с меланомой.

Вследствие длительного периода полувыведения вемурафениба эффект полного ингибирования в отношении одновременно принимаемого препарата может быть отсрочен до 8 часов с момента начала лечения вемурафенибом. После прекращения лечения вемурафенибом может потребоваться 8 дневный переходный период в целях предотвращения взаимодействия с препаратами, принимаемыми в рамках последующего лечения.

Влияние вемурафениба на системы, отвечающие за транспорт веществ

Исследования in vitro продемонстрировали активность вемурафениба в качестве ингибитора эффлюксного переносчика (P-гликопротеин). Клиническая значимость данного результата остается неизвестной. Нельзя исключать, что вемурафениб может потенцировать действие других лекарственных препаратов, переносимых при помощи P-гликопротеина. Возможное действие вемурафениба на другие переносчики (к примеру, на белок устойчивости рака молочной железы (BCRP)) остается на данный момент неизвестным.

Действие одновременно принимаемых препаратов на вемурафениб

Исследования in vitro указывают на то, что вемурафениб метаболизируется с участием CYP3A4 и глюкуронизации. Билиарная экскреция является еще одним важным путем выведения препарата из организма. В наличии нет клинических данных, которые бы указывали на действие сильных индукторов или ингибиторов CYP3A4 и/или активность транспортного белка на концентрацию вемурафениба. Вемурафениб следует с осторожностью назначать в комбинации с сильными ингибиторами CYP3A4, глюкуронизации и/или транспортными белками (ритонавир, саквинавир, телитромицин, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, нефазодон, атазанавир). Одновременное применение сильных ингибиторов P-гликопротеина, глюкуронизации и/или CYP3A4 (рифампицин, рифабутин, карбамазепин, фенитоин или препараты зверобоя продырявленного) может привести к повышению концентрации вемурафениба, поэтому такого сочетания следует избегать.

Исследования in vitro демонстрируют принадлежность вемурафениба к субстратам  эффлюксного переносчика, P-гликопротеина. Действие индукторов и ингибиторов P-гликопротеина на концентрацию вемурафениба остается неизвестным. Не следует исключать возможность изменения фармакокинетических параметров вемурафениба вследствие одновременного приема других лекарственных препаратов, потенцирующих или подавляющих активность P-гликопротеина (верапамил, кларитромицин, циклоспорин, ритонавир, хинидин, дронедарон, амиодарон, итраконазол, ранолазин).

На данный момент неизвестно является ли вемурафениб также субстратом для других транспортных белков.

Особые указания

Перед назначением вемурафениба следует подтвердить BRAF V600 положительный статус опухоли при помощи валидированного теста. Эффективность и безопасность вемурафениба в отношении пациентов с опухолями без мутации V600E гена BRAF окончательно не установлены. Вемурафениб не следует назначать пациентам со злокачественной меланомой с мутацией дикого типа BRAF.

Реакции повышенной чувствительности

Прием вемурафениба в ряде случаев связывают с развитием тяжелых реакций повышенной чувствительности, в том числе реакций анафилаксии, синдрома Стивенса – Джонсона, генерализованной сыпи, эритемы или гипотензии. При развитии тяжелых реакций повышенной чувствительности лечение вемурафенибом следует прекратить.

Реакции со стороны кожных покровов

В основном клиническом исследовании сообщалось о развитии тяжелых реакций, в том числе о редких случаях синдрома Стивенса – Джонсона и токсическом эпидермальном некролизе. При развитии тяжелых реакций со стороны кожи прием вемурафениба следует прекратить.

Удлинение интервала QT

В неконтролируемом открытом исследовании II фазы у пациентов с метастатической меланомой, прошедших курс предыдущей терапии наблюдалось дозозависимое удлинение интервала QT. Удлинение интервала QT может привести к повышению риска развития желудочковой экстрасистолии, в том числе к желудочковой тахикардии типа «пируэт» (torsades de pointes). Не рекомендуется назначать вемурафениб пациентам с некорректируемым электролитным дисбалансом (в том числе магния), синдромом удлиненного интервала QT или пациентам, одновременно принимающим лекарственные препараты, удлиняющие интервал QT.

Необходимо мониторировать показатели ЭКГ и уровень электролитов (в том числе магния) у всех пациентов перед началом лечения, спустя один месяц лечения и после каждой коррекции дозы. Следует также наблюдать за пациентами с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени тяжести 1 раз в месяц в течение первых 3-х месяцев лечения, затем 1 раз в 3 месяца или, при необходимости, чаще. Не рекомендуется назначать вемурафениб пациентам с корригированным интервалом QT > 500 мс. Если во время лечения значение корригированного интервала QT превысит 500 мс, прием вемурафениба следует временно прервать и принять меры по устранению электролитного дисбаланса (в том числе магния), а также взять под контроль факторы риска, приводящие к удлинению интервала QT со стороны сердца (застойная сердечная недостаточность, брадиаритмия). Лечение может быть возобновлено только после того, как значение корригированного интервала QT снизится ниже 500 мс с назначением более низкой дозы, как указано в таблице 5. Если значение корригированного интервала QT выше 500 мс, а также при изменении на более чем 60 мс от значений, отмечаемых до начала терапии, препарат рекомендуется отменить.

Реакции офтальмологического характера

Имеются сообщения о развитии тяжелых нежелательных реакций офтальмологического характера, в том числе о воспалении сосудистой оболочки глаза, воспалении радужной оболочки глаза, а также окклюзии вены сетчатки. Пациенты должны периодически подвергаться плановому осмотру на предмет появления подобных реакций со стороны органа зрения.

Плоскоклеточный рак кожи (ПКРК)

Имеются сообщения о развитии ПКРК (в том числе, кератоакантомы или смешанного подтипа кератоакантомы) у пациентов, проходивших терапию вемурафенибом. Всем пациентам рекомендуется проводить предварительный осмотр и оценку кожных покровов до начала терапии, а также периодические осмотры во время лечения. Любые поражения кожи, вызывающие подозрение, следует подвергнуть патоморфологическому исследованию, а также лечению в соответствии с местными стандартами. Лечащий врач должен обследовать пациента на ежемесячной основе во время лечения и в течение 6 месяцев после лечения на предмет появления симптомов ПКРК. Пациентам, у которых развилась ПКРК, рекомендуется продолжать лечение без коррекции дозы. Наблюдение за пациентом должно продолжаться в течение 6 месяцев после прекращения лечения вемурафенибом или до начала лечения другими противоопухолевыми препаратами. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости извещения своего лечащего врача в случае появления каких-либо кожных изменений.

Некожные формы ПКР

В клинических исследованиях не сообщалось о случаях развития некожных форм ПКР. Пациенты должны проходить обследование области головы и шеи, состоящее, как минимум, из визуального осмотра слизистой оболочки полости рта и пальпации лимфатических узлов, до начала лечения и каждые 3 месяца во время лечения. Помимо этого, пациенты должны проходить компьютерную томографию до начала лечения и, в дальнейшем, каждые 6 месяцев во время лечения. Ректальное обследование и гинекологический осмотр рекомендуется провести до лечения и в конце лечения или при возникновении необходимости. Наблюдение за пациентом на предмет развития некожных форм ПКР должно продолжаться в течение 6 месяцев после прекращения лечения вемурафенибом или до начала лечения другими противоопухолевыми препаратами. В случае выявления симптомов ПКР следует руководствоваться протоколу клинического лечения данной патологии.

Первичная меланома (не являющаяся прогрессированием или рецидивом существующего заболевания)

В клинических исследованиях сообщалось о случаях развития первичной меланомы (не являющейся прогрессированием или рецидивом существующего заболевания). Новые образования были подвергнуты резекции, далее пациенты продолжали лечение без коррекции дозы препарата.

Нарушения функции печени

В ходе лечения вемурафенибом могут отмечаться отклонения в лабораторных анализах. Уровень трансаминаз, щелочной фосфатазы и билирубина должны контролироваться перед началом лечения, каждый месяц во время лечения, а также настолько часто, насколько этого требуют клинические показания. Отклонения в лабораторных показателях могут потребовать снижения дозы, временного прерывания или прекращения лечения.

Печеночная недостаточность

У пациентов с печеночной недостаточностью специального подбора начальной дозы не требуется. Пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (вызванной метастазами в печень) без гипербилирубинемии следует наблюдать в соответствии с общими рекомендациями. В наличии имеются только очень ограниченные данные в отношении пациентов с печеночной недостаточностью от умеренной до тяжелой степени тяжести. Такие пациенты могут в большей степени подвергаться действию препарата, в связи с чем рекомендуется тщательно мониторировать функции печени, в особенности в первые несколько недель лечения, ввиду накопления в течение длительного периода времени (нескольких недель). Помимо этого, в течение первых 3 месяцев терапии рекомендуется проводить контроль ЭКГ.

Почечная недостаточность

У пациентов с почечной недостаточностью от легкой до умеренной степени тяжести подбора начальной дозы не требуется. Имеются только ограниченные данные в отношении пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести. Вемурафениб следует назначать с осторожностью пациентам с тяжелой почечной недостаточностью тяжести, и такие пациенты должны находиться под тщательным контролем.

Фоточувствительность

В клинических исследованиях сообщалось о случаях развития фоточувствительности от легкой до тяжелой степени тяжести. Пациентов следует предупредить о необходимости защиты от воздействия солнечных лучей, ношения защитной одежды и использования кремов от загара широкого спектра Ultraviolet A (UVA)/Ultraviolet B (UVB), гигиенической губной помады с солнцезащитным фактором ≥ 30 при нахождении вне помещений в целях предотвращения солнечных ожогов. В случае развития непереносимой фоточувствительности рекомендуется провести коррекцию дозы.

Беременность и период лактации

Женщинам детородного возраста следует применять эффективные методы контрацепции в течение всего периода лечения, а также в течение 6 месяцев после прекращения терапии.

Данных об опыте применения вемурафениба у беременных женщин нет. В проведенных исследованиях вемурафениб не демонстрировал тератогенность у эмбриона/зародыша крыс или кроликов. Также установлено, что вемурафениб не проникает через плаценту. Вемурафениб не следует назначать беременным женщинам, если потенциальная польза для матери не превышает возможный риск для плода.

Кормление грудью

Неизвестно проникает ли вемурафениб в грудное молоко. Во избежание любого потенциально серьезного побочного эффекта у новорожденных, находящихся на грудном вскармливании, необходимо принять решение об отказе от грудного вскармливания или отмене лечения, принимая во внимание важность лечения для кормящей матери.

Дети и подростки до 18 лет

Зелбораф не рекомендуется назначать детям и подросткам младше 18 лет, т.к. безопасность и эффективность применения препарата у данной категории пациентов не установлена.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Пациентам при развитии усталости или нарушений зрения, следует воздержаться от вождения автомобиля или работы с машинами и механизмами.

Передозировка

Случаи передозировки препаратом не описаны. Возможно усиление побочных эффектов.

Лечение: специфический антидот не существует. Лечение симптоматическое.

Форма выпуска и упаковка

По 8 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из фольги алюминиевой.

По 7 контурных упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках вкладывают в пачку из картона.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке, в сухом месте, при температуре не выше 30°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок хранения

2 года

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке

  Условия отпуска из аптеки

По рецепту

Производитель

Roche S.p.A., Италия