Лекарственная форма
Капсулы, 10 мг
Состав
Одна капсула содержит
активное вещество – третиноин 10.00 мг,
вспомогательные вещества: воск пчелиный желтый, масло соевое гидрогенизированное, масло соевое частично гидрогенизированное, масло соевое,
состав оболочки: желатин, глицерол 85%, Карион 83 (сорбитол, маннитол, крахмал гидролизованный гидрогенизированный), титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172).
Описание
Мягкие желатиновые капсулы овальной формы, одна половина капсулы непрозрачная, оранжево-желтого цвета, другая - непрозрачная, красновато-коричневого цвета.
Содержимое капсулы – суспензия от желтого до зеленовато-желтого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Противоопухолевое средство. Третиноин
Код АТХ L01XX14
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Третиноин является эндогенным метаболитом витамина А, который в норме присутствует в плазме.
Всасывание
После перорального приема третиноин всасывается в пищеварительном тракте, и максимальной концентрации в плазме крови достигает через 3 часа у здоровых испытуемых.
Всасывание третиноина характеризуется значительной вариабельностью как у одних и тех же, так и у разных пациентов.
Распределение
Третиноин в основном связан с белками плазмы. После достижения пика плазменная концентрация снижается, средний период полувыведения равняется 0,7 часа. После однократного приема препарата в дозе 40 мг концентрация в плазме достигает первоначального значения через 7-12 часов. При многократном приеме кумуляции препарата не происходит, в тканях препарат не задерживается.
Метаболизм
При продолжительном приеме препарата может происходить заметное снижение его концентрации в плазме, возможно, по причине индукции ферментной системы цитохрома Р450, что увеличивает клиренс и уменьшает биодоступность препарата.
Выведение
После приема внутрь маркированного радиоактивным изотопом третиноина примерно 60% препарата выделяется с мочой и примерно 30 % с калом. Обнаруженные в моче метаболиты образуются в результате окисления и глюкуронизации.
В настоящее время нет данных о возможном взаимодействии третиноина и даунорубицина.
Не исследован вопрос о том, является ли необходимой адаптация дозы для пациентов с почечной или печеночной недостаточностью. В качестве меры предосторожности доза должна быть снижена (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Фармакодинамика
Третиноин (полностью транс-ретиноевая кислота) является природным метаболитом ретинола и принадлежит к классу ретиноидов, который включает природные и синтетические аналоги. Третиноин индуцирует дифференциацию и ингибирует пролиферацию трансформированных клеток гемопоэза, в том числе при миелолейкозах у человека. Механизм действия при остром промиелоцитарном лейкозе может заключаться в изменении связывания транс-ретиноевой кислоты с ядерными рецепторами ретиноевой кислоты, причем α-рецептор ретиноевой кислоты также изменяется вследствие слияния с белком PML.
Показания к применению
- индукция ремиссии при остром промиелоцитарном лейкозе (ОПМЛ; классификация по FAB-AML-M3).
Весаноид может назначаться ранее не леченым пациентам, пациентам с рецидивами после стандартной химиотерапии (даунорубицином и цитарабином или их аналогами) или рефрактерным к химиотерапии.
Дополнение химиотерапии третиноином удлиняет, по сравнению с одной только химиотерапией, срок жизни и снижает риск рецидива.
Способ применения и дозы
Рекомендованная дневная доза составляет 45 мг/м2 поверхности тела и разделяется на 2 равных приема. Это соответствует дозе для взрослых (около 8 капсул).
Рекомендуется принимать капсулы целыми внутрь во время или вскоре после еды, запивая водой. Капсулы нельзя разжевывать.
Об использовании третиноина в педиатрической практике в настоящее время имеются лишь ограниченные сведения в отношении эффективности и переносимости.
Для лечения детей рекомендуется та же доза (45 мг/м2 поверхности тела), если не возникают тяжелые побочные действия. Дозу необходимо снизить, если у ребенка появляются постоянныe головные боли.
Лечение должно продолжаться до достижения полной ремиссии или в течение не более 90 дней.
Ввиду того, что в настоящее время имеются лишь ограниченные данные о пациентах с почечной или печеночной недостаточностью, доза в целях предосторожности должна быть снижена до 25 мг/м2 поверхности тела.
Содержащая антрациклины химиотерапия по стандартной схеме должна добавляться к схеме лечения третиноином следующим образом (см. раздел «Особые указания»):
- количество лейкоцитов в начале лечения превышает 5 × 109/л: начало химиотерапии вместе с приемом третиноина в 1-й день.
- количество лейкоцитов в начале лечения меньше 5 × 109/л, но быстрое увеличение их количества под действием лечения третиноином: немедленное начало химиотерапии, если количество лейкоцитов на 5-й день превышает 6 × 109/л, или на 10-й день 10 × 109/л, или на 28-й день 15 × 109/л.
- для всех других пациентов химиотерапия должна проводиться сразу же после достижения полной ремиссии.
Изменение дозировки третиноина не является необходимым, если лечение третиноином из-за гиперлейкоцитоза дополняется химиотерапией.
После окончания лечения третиноином и первого цикла химиотерапии должна осуществляться консолидирующая химиотерапия на основе антрациклинов, например, в форме 2-х дальнейших циклов химиотерапии с интервалами от 4 до 6 недель.
У некоторых пациентов уровень третиноина в плазме может значительно снижаться, несмотря на продолжительность приема препарата.
Побочные действия
При лечении рекомендованными дозами Весаноида наиболее частыми побочными действиями были субъективные и объективные симптомы гипервитаминоза А, которые также возникают при терапии другими ретиноидами.
У многих больных ОПМЛ (в некоторых исследовательских центрах до 25%) на фоне лечения третиноином возникает синдром ретиноевой кислоты (СРК). Характерными симптомами для СРК являются лихорадка, одышка, острое затруднение дыхания, инфильтраты легких, плевральные и перикардиальные выпоты, гипотензия, отеки, увеличение веса, печеночная, почечная и полиорганная недостаточность.
Решение о прерывании или продолжении терапии должно основываться на оценке соотношения преимуществ лечения и степени тяжести побочных эффектов (см. раздел «Особые указания»).
Дополнительно сообщалось о следующих побочных действиях, обнаруженных во время проведения клинических испытаний и с момента выведения препарата на рынок: («Частота неизвестна» соответствует сообщениям после выведения на рынок).
Инфекции и инвазии:
Частота неизвестна: некротизированный фасциит
Нарушения со стороны системы кроветворения и лимфатической системы:
Частота неизвестна: тромбоцитемия, базофилия
Нарушения обмена веществ и расстройства питания:
Очень часто (≥ 1/10): снижение аппетита
Частота неизвестна: гиперкальциемия
Психические расстройства:
Очень часто (≥ 1/10): спутанность сознания, состояние страха, депрессия, бессонница
Нарушения со стороны нервной системы:
Очень часто (≥ 1/10): головные боли, повышение внутричерепного давления (церебральный псевдотумор), доброкачественное повышенное внутричерепное давление, головокружение, парестезии
Частота неизвестна: нарушения мозгового кровообращения
Нарушения со стороны органов зрения:
Очень часто (≥ 1/10): нарушения зрения, заболевания конъюнктивы
Нарушения со стороны органов слуха:
Очень часто (≥ 1/10): снижение слуха
Нарушения сердечной деятельности:
Очень часто (≥ 1/10): аритмия
Частота неизвестна: инфаркт миокарда
Нарушения со стороны сосудистой системы:
Очень часто (≥ 1/10): покраснения и чувство жара
Частота неизвестна: тромбозы, васкулиты
Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения:
Очень часто (≥ 1/10): дыхательная недостаточность, сухость слизистой полости носа, астма
Нарушения со стороны органов пищеварения:
Очень часто (≥ 1/10): сухость во рту, тошнота, рвота, боли в животе, жидкий стул, запор, панкреатит, хейлит
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки:
Очень часто (≥ 1/10): эритема, экзантема, прурит, алопеция, потливость
Частота неизвестна: узловая эритема, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита)
Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани:
Очень часто (≥ 1/10): боль в костях
Частота неизвестна: миозит
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:
Частота неизвестна: инфаркт почек
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез:
Частота неизвестна: изъязвления слизистой оболочки половых органов
Общие нарушения и состояния в месте введения:
Очень часто (≥ 1/10): боли в груди, лихорадка, недомогание
Нарушения, выявляемые при лабораторных исследованиях:
Очень часто (≥ 1/10): увеличение в плазме уровня триглицеридов, креатинина, холестерина, трансаминаз
Частота неизвестна: увеличение уровня гистамина
Тератогенный эффект: см. раздел «Особые указания. Беременность. Период кормления грудью».
Все нижеперечисленные предостережения должны рассматриваться во взаимосвязи с тяжестью заболевания и неотложностью лечения.
Противопоказания
- повышенная чувствительность к третиноину, ретиноидам, сое, арахису или любому другому компоненту препарата
- одновременный прием тетрациклинов
- одновременный прием витамина А
- беременность и период кормления грудью
Лекарственные взаимодействия
Поскольку Весаноид метаболизируется печеночной системой цитохрома Р450, существует возможность изменения фармакокинетики при одновременном приеме препаратов, являющихся индукторами или ингибиторами этой ферментной системы.
К лекарственным средствам, стимулирующим активность печеночных ферментов системы цитохрома Р450, относятся рифампицин, глюкокортикостероиды, фенобарбитал и пентобарбитал. Лекарственные средства, подавляющие активность печеночных ферментов системы Р450, включают кетоконазол, циметидин, эритромицин, верапамил, дилтиазем и циклоспорин. Данных, которые бы свидетельствовали об изменении эффективности или токсичности этих препаратов при одновременном применении с третиноином, нет.
Сведения о возможных фармакокинетических взаимодействиях между третиноином и даунорубицином и цитарабином отсутствуют.
Антифибринолитические средства, такие как транексамовая кислота, аминокапроновая кислота и апротинин: у пациентов, одновременно получающих третиноин и антифибринолитические препараты, описаны редкие случаи тромботических осложнений с летальным исходом. При назначении третиноина вместе с этими препаратами необходимо соблюдать осторожность.
Тетрациклины: системная терапия ретиноидами может привести к внутричерепной гипертензии. Поскольку препараты тетрациклинового ряда также могут повышать внутричерепное давление, их не следует назначать одновременно с третиноином.
Витамин А: как и другие ретиноиды, Весаноид противопоказан в сочетании с витамином А из-за усиления симптомов гипервитаминоза А.
Таблетированные гестагенсодержащие контрацептивы («мини-пили»): при одновременном приеме Весаноида и «мини-пили» надежность контрацептивного действия «мини-пили» уменьшается.
Особые указания
Весаноид должен назначаться пациентам с острым промиелоцитарным лейкозом только под тщательным наблюдением гематолога или онколога.
В ходе терапии Весаноидом пациентам с острым промиелоцитарным лейкозом показаны поддерживающие мероприятия, например, профилактика кровотечения и немедленное лечение инфекций. Следует часто контролировать формулу крови, показатели свертывания, функцию печени и концентрации триглицеридов и холестерина.
Частота возникновения синдрома ретиноевой кислоты (СРК) снижается, если лечение третиноином на основе данных, касающихся количества лейкоцитов, дополняется химиотерапией по стандартной схеме (см. раздел «Способ применения и дозы»).
При возникновении самых ранних признаков СРК необходимо начать курс лечения дексаметазоном (по 10 мг через каждые 12 часов в течение максимум 3 дней или до купирования СРК). При умеренном и тяжелом течении СРК необходимо рассмотреть вопрос о временном прерывании терапии Весаноидом.
Поскольку в первый месяц терапии существует риск тромбоза, необходимо соблюдать осторожность при лечении больных комбинацией Весаноида и антифибринолитических препаратов, таких как транексамовая кислота, аминокапроновая кислота или апротинин.
Применение Весаноида может привести к идиопатической (псевдотуморозной) внутричерепной гипертензии. Этот синдром следует лечить в соответствии со стандартами медицинской помощи. Если пациент не реагирует на лечение, необходимо рассмотреть вопрос о временном прекращении терапии Весаноидом.
Случаи синдрома Свита или острого фебрильного нейтрофильного дерматоза незамедлительно отвечали на лечение кортикоидами.
Во время лечения Весаноидом необходимо контролировать уровень кальция в плазме, так как может появляться гиперкальциемия.
Весаноид содержит сорбитол, поэтому пациенты с редкой наследственной непереносимостью фруктозы не должны принимать Весаноид.
Ввиду наличия в составе препарата масла соевого, масла соевого гидрогенизированного, при приеме препарата возможны местные кожные реакции (контактный дерматит).
Дети
Информация о применении третиноина у детей ограничена. Есть несколько сообщений об учащении токсических явлений у детей, принимающих третиноин, в частности, идиопатической (псевдотуморозной) внутричерепной гипертензии.
Беременность
Третиноин является тератогенным средством, противопоказан беременным и женщинам, которые могут забеременеть во время или в течение 1 месяца после лечения, если только польза от применения препарата превышает риск эмбриональных нарушений, при тяжелом состоянии пациентки и неотложности лечения.
У беременных женщин, или если беременность возникает во время лечения третиноином, существует очень высокий риск рождения ребенка с пороками развития, которые не зависят от дозы и продолжительности лечения.
Лечение третиноином назначают пациенткам детородного возраста только в том случае, если удовлетворяются все условия, указанные ниже:
- пациентка проинформирована врачом об опасности наступления беременности во время и в течение 1 месяца после лечения третиноином;
- пациентка согласна соблюдать обязательные меры контрацепции. Абсолютным требованием при лечении третиноином является необходимость использования эффективных методов контрацепции каждой пациенткой детородного возраста во время лечения и в течение 1 месяца после завершения лечения;
- во время лечения следует проводить тест на беременность как минимум 1 раз в месяц.
Микродозированные препараты прогестерона («мини-пили») являются неадекватным способом контрацепции во время лечения препаратом Весаноид.
Если, несмотря на эти меры предосторожности, во время лечения третиноином или в течение 1 месяца после лечения наступила беременность, риск рождения ребенка с пороками развития очень высок, особенно, если препарат был назначен в 1 триместре беременности.
Период кормления грудью
При лечении третиноином кормление грудью следует прекратить.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Некоторые побочные действия Весаноида, например, такие как головокружение или сильные головные боли, могут отрицательно влиять на способность пациентов управлять транспортными средствами или заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Передозировка
Симптомы: при передозировке могут проявляться обратимые симптомы, характерные для гипервитаминоза А (головная боль, тошнота, рвота, признаки поражения кожи и слизистых оболочек).
Доза, рекомендованная для больных острым промиелоцитарным лейкозом, составляет 1/4 от дозы, максимально переносимой пациентами с солидными опухолями, и является меньшей, чем максимально переносимая доза для детей.
Лечение: специфического лечения передозировки нет, однако важно, чтобы пациент был помещен в гематологическое отделение.
Форма выпуска и упаковка
По 100 капсул помещают во флакон янтарного стекла с завинчивающейся крышкой из ПЭВП, обеспечивающей контроль первого вскрытия.
По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках вкладывают в пачку из картона.
Условия хранения
Хранить в защищенном от света месте, при температуре не выше 30 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок хранения
3 года
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Производитель
Каталент Германия Эбербах ГмбХ,
Гаммельсбахер штрассе 2, 69412 Эбербах, Германия