Лекарственная форма
Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения 50 мг
Состав
1 флакон препарата содержит
активное вещество – флударабина фосфат в пересчете на 100 % вещество 50.00 мг
вспомогательные вещества: маннитол, натрия гидроксид
Описание
Пористая масса почти белого цвета
Фармакотерапевтическая группа
Противоопухолевые препараты. Антиметаболиты. Пуриновые аналоги. Флударабин.
Код АТХ L01BB05
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Не было выявлено четкой корреляции между фармакокинетикой флударабина и его лечебным эффектом у онкологических больных, при этом частота обнаружения нейтропении и изменения гематокрита - дозозависима.
Флударабина фосфат (2-фтор-ара-АМФ) является водорастворимым предшественником флударабина (2-фтор-ара-А), в организме человека 2-фтор-ара-АМФ быстро и полностью дефосфорилируется до нуклеозида 2-фтор-ара-А. Связь с белками плазмы крови – незначительная.
После разовой инфузии больным ХЛЛ стандартной дозы препарата в течение 30 минут максимальная концентрация 2-фтор-ара-А в плазме равная 3,5 - 3,7 мкМ достигается к окончанию инфузии. После пяти введений препарата выявляется умеренное повышение максимальной концентрации до 4,4 - 4,8 мкМ к моменту окончания инфузии. Кумуляция 2-фтор-ара-А после нескольких циклов терапии может быть исключена. После окончания инфузии наблюдается трёхфазное снижение концентрации с периодом полувыведения начальной фазы около 5 минут, промежуточной – 1 - 2 часа и терминальной – около 20 часов.
Согласно результатам фармакокинетических исследований средний общий плазменный клиренс 2-фтор-ара-А составляет 79±40 мл/мин/м2 поверхности тела (2,2±1,2 мл/мин/кг массы тела), а средний объем распределения — 83±55 л/м2 (2,4±1,6 л/кг). Характерна значительная индивидуальная вариабельность показателей. Концентрация 2-фтор-ара-А в плазме крови и площадь под фармакокинетической кривой линейно возрастают с повышением дозы, а период полувыведения, плазменный клиренс и объем распределения не зависят от дозы.
2-фтор-ара-А выводится преимущественно почками (от 40 до 60% введенной внутривенно дозы). У лиц со сниженной функцией почек наблюдается уменьшение общего клиренса, что указывает на необходимость снижения дозы.
2-фтор-ара-А активно транспортируется в лейкемические клетки, после чего рефосфорилируется до монофосфата и частично до ди- и трифосфата. Трифосфат (2-фтор-ара-АТФ) является основным внутриклеточным метаболитом и единственным из известных метаболитов, обладающих цитотоксической активностью. Максимальный уровень 2-фтор-ара-АТФ в лейкемических лимфоцитах пациентов с ХЛЛ отмечается в среднем к 4 часам и характеризуется значительной индивидуальной вариабельностью. Концентрация 2-фтор-ара-АТФ в лейкемических клетках значительно выше, чем в плазме, что указывает на его накопление в опухолевых клетках. Период полувыведения 2-фтор-ара-АТФ из клеток-мишений составляет в среднем от 15 до 23 часов.
Фармакодинамика
Веро-флударибин – противоопухолевый препарат, содержит флударабина фосфат, который является водорастворимым фторированным нуклеотидным аналогом противовирусного средства видарабина, 9-бета-D-арабинофуранозиладенина (ара-А), относительно устойчивого к действию аденозиндезаминазы.
В организме человека флударабина фосфат быстро дефосфорилируется до 2-фтор-ара-А, который, захватываясь клетками, затем внутриклеточно фосфорилируется до активного трифосфата (2-фтор-ара-АТФ) дезоксицитидинкиназой. Этот метаболит ингибирует ДНК-полимеразу (альфа, дельта и ипсилон), ДНК-праймазу и ДНК-лигазу, рибонуклеотидредуктазу и встраивается в ДНК и РНК, что приводит к терминации репликации ДНК, нарушению функции РНК, процессинга и трансляции мРНК. Исследования in vitro показали, что воздействие 2-фтор-ара-А на лимфоциты пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) активирует механизм интенсивной фрагментации ДНК и апоптоза. Токсичен. Обладает тератогенной активностью.
Показания к применению
- хронический В-клеточный лимфолейкоз (ХЛЛ)
Терапия Веро-флударабином, как препаратом первой линии терапии, должна быть инициирована только у пациентов с прогрессирующим заболеванием на стадии III/IV по системе RAI (по системе Binet - на стадии С) либо на стадии I/II по системе RAI (по системе Binet – на стадии A/B), когда у пациента наблюдаются симптомы болезни или признаки прогрессирующего заболевания.
Способ применения и дозы
Внутривенно струйно или капельно в течение 30 минут.
Рекомендуемая доза - 25 мг/м2 поверхности тела ежедневно в течение 5 дней каждые 28 дней.
Перед введением содержимое флакона растворяют в 2 мл воды для инъекций.
Для внутривенного струйного введения необходимую дозу (рассчитанную исходя из поверхности тела больного) разводят в 10 мл 0,9% раствора натрия хлорида для внутривенного струйного введения и в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инфузионного введения.
Продолжительность лечения зависит от эффекта и переносимости препарата.
Больным ХЛЛ Веро-флударабин назначается до достижения максимального ответа (полной или частичной ремиссии, обычно - 6 циклов), после чего лечение должно быть прекращено.
Дети: Эффективность и безопасность применения Веро-флударабина у детей не изучены.
Снижение функции почек
При клиренсе креатинина от 30 до 70 мл/мин Веро-флударабин назначается в редуцированной на 50% дозе, при этом лечение должно проводиться под постоянным контролем показателей крови. При клиренсе креатинина <30 мл/мин Лечение Веро-флударабином противопоказано.
Побочные действия
Очень часто (³1/10)
- нейтропения, тромбоцитопения и анемия
- кашель
- тошнота, рвота, диарея
- лихорадка, озноб, недомогание, слабость и повышенная утомляемость
- вторичные инфекции/оппортунистические инфекции (реактивация латентных вирусов, в т.ч. вирусов герпеса и Эпштейна-Барра, прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия), пневмония
Часто (от ³1/10 до ˂1/100)
- миелосупрессия
- анорексия
- периферическая нейропатия
- нарушение зрения
- стоматит, мукозит
- кожная сыпь
- периферические отеки
- миелодиспластический синдром (МДС)/острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) у пациентов, получавших флударабин до, после или одновременно с алкилирующими цитотоксическими средствами, ингибиторами топоизомеразы или радиотерапией
Нечасто (от ³1/1000 до ˂1/100)
- синдром лизиса опухоли, гиперурикемия, гиперфосфатемия, гипокальциемия, метаболический ацидоз, гиперкалиемия, гематурия, уратная кристаллурия, нарушение функции почек
- спутанность сознания
- легочные инфильтраты, пневмонит, фиброз легких, одышка
- желудочно-кишечные кровотечения на фоне тромбоцитопении, увеличение активности ферментов печени и поджелудочной железы
- аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунная тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, пузырчатка, синдром Эванса
Редко (от ˃1/10000 до ˂1/1000)
- коматозное или возбужденное состояние, эпилептиформные припадки
- неврит зрительного нерва, зрительная нейропатия, слепота
- сердечная недостаточность, аритмия
- синдром Стивенса-Джонсона или токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла)
- лимфопролиферативные нарушения (связанные с вирусом Эпштейна-Барра)
Очень редко (˂1/10000) и неизвестно (имеющихся данных недостаточно для проведения оценки)
- геморрагический цистит
Противопоказания
- гиперчувствительность к флударабину или другим компонентам препарата
- выраженные нарушения функции почек с клиренсом креатинина < 30 мл/мин
- декомпенсированная гемолитическая анемия
- беременность и период лактации
- детский возраст до 18 лет
Лекарственные взаимодействия
Использование флударабина в комбинации с пентостатином (дезоксикоформицином) для лечения рефрактерного хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) часто приводило к летальному исходу из-за высокой легочной токсичности. Поэтому, применение флударабина в комбинации с пентостатином не рекомендуется.
Терапевтическая эффективность флударабина может быть уменьшена дипиридамолом или другими ингибиторами захвата аденозина.
Раствор Веро-флударабина для внутривенного применения нельзя смешивать с другими препаратами.
Особые указания
Лечение Веро-флударабином следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт использования цитотоксических средств.
Пациенты, получающие лечение Веро-флударабином, должны тщательно наблюдаться на предмет своевременного выявления симптомов гематологической и негематологической (прежде всего неврологической) токсичности. Рекомендуется периодическая оценка показателей периферической крови для выявления анемии, нейтропении и тромбоцитопении, а также тщательный контроль концентрации креатинина в сыворотке крови и определение клиренса креатинина.
В редких случаях у пациентов, получавших флударабин до, после или одновременно с алкилирующими цитотоксическими средствами или радиотерапией, наблюдался миелодиспластический синдром (МДС). При монотерапии флударабином МДС не наблюдался.
Реакция «трансплантат против хозяина» (реакция трансфузируемых иммунокомпетентных лимфоцитов против хозяина), возникающая в результате гемотрансфузий, наблюдался после переливания необлученной крови больным, получавшим лечение флударабином. Сообщалось о высокой частоте смертельных исходов, как следствие этой болезни. В связи с этим пациентам, которые нуждаются в гемотрансфузиях и которые получают или получали лечение Веро-флударабином, следует переливать только облученную кровь.
Сообщалось о единичных случаях усиления роста имеющегося рака кожи во время или после лечения флударабином.
Так как флударабин может вызывать лизис опухоли уже на первой неделе терапии, должна соблюдаться осторожность при лечении больных с риском развития этого синдрома (особенно при большой опухолевой массе).
Больные, получающие лечение Веро-флударабином, должны тщательно наблюдаться на предмет появления признаков гемолитической анемии (снижение уровня гемоглобина и положительная проба Кумбса). В случае развития гемолиза рекомендуется прекращение терапии Веро-флударабин. Наиболее распространенными лечебными мероприятиями при гемолитической анемии являются трансфузии облученной крови и терапия глюкокортикостероидами.
Веро-флударабин должен назначаться с осторожностью после тщательной оценки соотношения риск/польза больным в ослабленном состоянии, больным с выраженным снижением функции костного мозга (тромбоцитопения, анемия, и/или гранулоцитопения), иммунодефицитом или с острой вирусной, грибковой или бактериальной инфекцией, больным с печеночной недостаточностью (эффективность и безопасность флударабина у пациентов с печеночной недостаточностью не изучена), больных старше 75 лет (в связи с недостаточным количеством клинических данных по применению флударабина у больных пожилого возраста).
Фертильные женщины и мужчины должны использовать противозачаточные средства во время и не менее 6 месяцев после окончания терапии.
Во время и после лечения Веро-флударабином следует избегать вакцинации живыми вакцинами.
Беременным женщинам работать с Веро-флударабином запрещено.
Следует соблюдать правила использования и уничтожения цитостатических средств.
Рекомендуется использовать латексные перчатки и защитные очки. Следует избегать вдыхания препарата. В случае попадания раствора на кожу или слизистые оболочки эти участки следует тщательно промыть водой с мылом. В случае попадания в глаза следует тщательно промыть глаза большим количеством воды.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или другими потенциально опасными механизмами
Некоторые побочные эффекты препаратов, такие как повышенная усталость, слабость, нарушение четкости зрения, могут отрицательно влиять на способность управлять автомобилем и заниматься потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Передозировка
Симптомы – высокие дозы флударабина вызывают необратимые изменения в центральной нервной системе, включающие слепоту, кому и смерть. Применение высоких доз также связано с развитием выраженной тромбоцитопении и нейтропении вследствие подавления функции костного мозга.
Лечение – специфические антидоты при передозировке флударабином неизвестны. Лечение заключается в прекращении введения препарата и проведении поддерживающей терапии.
Форма выпуска и упаковка
По 50 мг активного вещества во флаконы бесцветного стекла, герметично укупоренные пробками резиновыми с обкаткой колпачками алюминиевыми или алюмо-пластиковыми.
На флакон наклеивают этикетку из бумаги этикеточной или писчей, или самоклеющуюся этикетку.
По 1 флакону с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона для потребительской тары.
По 3 или 5 флаконов с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку с перегородками или специальными гнездами из картона.
Условия хранения
Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 300С
Хранить в недоступном для детей месте
Срок хранения
3 года
Не применять по истечении срока годности.
Условия отпуска из аптек
По рецепту.
Наименование и страна организации-производителя
ООО «ЛЭНС-Фарм», Российская Федерация.
Юридический адрес: 143033, Московская область, Одинцовский район, пос. Горки-Х, д.30а