Лекарственная форма
Порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий 25 мг, 100 мг
Состав
Один флакон содержит
активное вещество – бендамустина гидрохлорид 25 мг, 100 мг,
вспомогательное вещество: маннитол.
Описание
Лиофилизированный порошок белого цвета, микрокристаллический.
Фармакотерапевтическая группа
Противоопухолевые препараты. Алкилирующие препараты. Азотистого иприта производные. Бендамустин
Код АТХ L01AA09
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Распределение
После однократной 30-минутной внутривенной инфузии бендамустина в дозе 120 мг/м2 поверхности тела бета-фаза элиминации (Т1/2ß) составляет 28,2 мин. Центральный объем распределения при 30 минутной внутривенной инфузии составляет 19,3 л, при последующем систематическом введении и достижении равновесной концентрации объем распределения составляет от 15,8 до 20,5 л. В системном кровотоке бендамустин активно связывается с белками плазмы (> 95%), главным образом, с альбумином.
Способность бендамустина к связыванию с белками плазмы крови не нарушается при низких концентрациях альбумина в плазме крови, у пациентов в возрасте старше 70 лет и при поздних стадиях опухолей.
Метаболизм
Бендамустина гидрохлорид метаболизируется преимущественно в печени. Основным путем выведения бендамустина гидрохлорида из организма является его гидролиз с образованием моногидрокси- и дигидроксибендамустина. В образовании N-десметилбендамустина и окисленного метаболита в печени задействован изофермент СYР 1А2 цитохрома Р450.
Элиминация и экскреция
Среднее значение общего клиренса после 30-минутной внутривенной инфузии препарата в дозе 120 мг/м2 поверхности тела составило 639,4 мл/мин. Около 20 % введенной дозы препарата экскретируется почками на протяжении 24 часов в следующей последовательности:
моногидроксибендамустин > бендамустин > дигидроксибендамустин > окисленный метаболит > 14-деметилбендамустин.
С желчью выводятся преимущественно полярные метаболиты.
Фармакокинетика у различных групп пациентов
Пациенты с нарушенной функцией печени: при 30-70% опухолевом поражении печени и незначительно сниженной функцией печени (сывороточный билирубин <1,2 мг/дл), фармакокинетика не имела значимых различий от таковой у пациентов с нормальной функцией печени и почек.
Пациенты с нарушением функции почек: фармакокинетические параметры у пациентов с клиренсом креатинина > 10 мл/мин, в том числе находящиеся на диализе, не отличались существенно от таковых у пациентов с нормальной функцией почек.
Фармакодинамика
Бендамустин является противоопухолевым препаратом с бифункциональной алкилирующей активностью. Механизм действия преимущественно связан с образованием перекрестных сшивок молекул одноцепочечной и двухцепочечной ДНК вследствие алкилирования. В результате этого нарушается матричная функция ДНК и ее синтез. Существуют также данные о том, что бендамустин обладает дополнительными антиметаболическими свойствами (эффектом пуринового аналога).
Антинеопластический эффект бендамустина был подтвержден в многочисленных исследованиях in vitro на различных опухолевых клеточных линиях (рак молочной железы, немелкоклеточный и мелкоклеточный рак легкого, рак яичников и различные виды лейкоза, а также рак толстой кишки, меланома, почечноклеточная карцинома, злокачественные новообразования предстательной железы и головного мозга) и in vivo – на различных экспериментальных моделях опухолей (меланома, рак молочной железы, саркома, лимфома, лейкоз и мелкоклеточный рак легкого). Бендамустин не демонстрирует или демонстрирует лишь в незначительной степени перекрестную резистентность в человеческих опухолевых клеточных линиях с различными механизмами устойчивости.
Это частично объясняется взаимодействием с ДНК, которое, по сравнению с другими алкилирующими средствами, длится дольше (например, была обнаружена только частичная перекрестная резистентность с другими алкилирующими средствами, такими как циклофосфамид, кармустин или цисплатин). Кроме того, в клинических исследованиях было обнаружено, что не существует полной перекрестной резистентности между бендамустином и антрациклинами или алкилатами.
Показания к применению
- терапия первой линии хронического лимфоцитарного лейкоза (стадия Бинет В или С), которым не подходит комбинированная химиотерапия с флударабином
- монотерапия индолентных неходжкинских лимфом у пациентов, у которых наблюдалось прогрессирование на фоне или в течение 6 месяцев после окончания терапии ритуксимабом и в комбинированной терапии в качестве терапии 1-ой линии
- терапия первой линии множественной миеломы II стадии с прогрессированием или III стадии (по классификации Дьюри-Сальмона) в комбинации с преднизолоном у пациентов старше 65 лет, которым не показана трансплантация стволовых клеток (HDT/ASCT) и у которых выявлена клиническая нейропатия, из-за чего лечение талидомидом или бортезомибом исключено
Способ применения и дозы
Рибомустин® предназначен для внутривенного введения в течение 30 – 60 минут.
Внутривенное введение должно проводиться под наблюдением врача с соответствующей квалификацией и опытом применения химиотерапевтических средств.
Лечение не следует начинать или необходимо прекратить начатое лечение, если количество лейкоцитов ≤ 3000/мкл или количество тромбоцитов ≤ 75 000 /мкл. Терапия Рибомустином® может быть продолжена после повышения количества лейкоцитов до уровня ≥ 4000/мкл и тромбоцитов до уровня ≥ 100 000/мкл.
Максимальное снижение числа лейкоцитов и тромбоцитов (надир) достигается через 14-20 дней, отдых наступает через 3-5 недель. Во время периодов без лечения рекомендуется проведение регулярного и частого контроля картины крови (см. Раздел «Особые указания»).
При назначении Рибомустина® курсами и/или в комбинации с другими миелосупрессивными средствами между курсами терапии рекомендуется периодически осуществлять строгий мониторинг количества форменных элементов крови с целью возможной коррекции дозы лекарственного средства.
Рекомендации по приготовлению раствора для инфузий
При обращении с препаратом следует избегать вдыхания, а также контакта с кожей или слизистой оболочкой (ношение перчаток и спецодежды). При попадании препарата на тело кожу необходимо тщательно промыть и очистить водой с мылом; глаза промыть физиологическим раствором. Если возможно, рекомендуется работать на специальных рабочих столах (приграничный поток воздуха) с водонепроницаемой, адсорбирующей одноразовой пленкой. Исключить участие беременных сотрудниц при обращении с цитостатическими средствами.
Содержимое флакона 25 мг разводят в 10 мл воды для инъекций и встряхивают до полного растворения.
Содержимое флакона 100 мг разводят в 40 мл воды для инъекций и встряхивают до полного растворения.
Полученный бесцветный прозрачный концентрат содержит 2,5 мг/мл бендамустина. После 5-10 минутной экспозиции необходимая доза Рибомустина® растворяется в 500 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инфузии. Препарат нельзя разбавлять ни с каким другим раствором, кроме 0,9% раствора хлорида натрия. Химическая и физическая стабильность данного раствора сохраняется на протяжении 3.5 часов при комнатной температуре и 2 дня при хранении в холодильнике.
С микробиологической точки зрения препарат следует вводить сразу же после приготовления раствора, если метод разведения не исключает возможности его микробного обсеменения.
Если готовый к использованию препарат не вводится сразу же после приготовления, ответственность за время и условия хранения готового раствора несет приготовившее его лицо.
Монотерапия при хроническом лимфоцитарном лейкозе
100 мг бендамустина гидрохлорида/м2 площади поверхности тела в 1-й и 2-й день; каждые 4 недели.
Монотерапия при безболезненных неходжкинских лимфомах, не реагирующих на Ритуксимаб
120 мг бендамустина гидрохлорида/м2 площади поверхности тела в 1-й и 2-й день; каждые 3 недели.
Множественная миелома
120-150 мг бендамустина гидрохлорида/м2 площади поверхности тела в 1-й и 2-й день; 60 мг Преднизона/м2 площади поверхности тела внутривенно или перорально с 1-го по 4-й день; каждые 4 недели.
В случае негематологических токсических реакций соответствующее снижение дозировки должно быть основано на максимальной степени тяжести СТС в предыдущем курсе лечения. При токсичности степени тяжести СТС 3 рекомендуется снижение дозировки на 50%. При токсичности степени тяжести СТС 4 рекомендуется прекращение лечения.
Если для пациента требуется подбор дозировки, то необходимо ввести индивидуально рассчитанную, уменьшенную дозу в 1-й и 2-й день соответствующего курса лечения.
Применение у пациентов с нарушением функции печени
На основании фармакокинетических данных, нет необходимости в коррекции дозы у пациентов с легкой печеночной недостаточностью (концентрация билирубина в сыворотке крови <1.2 мг/дл). Для пациентов со сниженной функцией печени средней степени (билирубин в сыворотке 1.2-3.0 мг/дл) рекомендуется снижение дозировки на 30%. Для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (билирубин в сыворотке > 3.0 мг/дл) данных нет.
Применение у пациентов с нарушением функции почек
На основании фармакокинетических данных, нет необходимости в коррекции дозы у пациентов с клиренсом креатинина >10 мл/мин. Опыт применения у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью ограничен.
Педиатрические пациенты
Нет опыта применения Рибомустина у детей и подростков.
Пациенты пожилого возраста
Нет указаний на то, чтобы пациентам пожилого возраста требовалась корректировка дозы.
Побочные действия
Очень часто
- инфекции
- лейкопения, тромбоцитопения, снижение уровня гемоглобина, повышение уровня креатинина и мочевины в плазме крови
- тошнота, рвота
- дерматологическая токсичность (аллергические реакции)
- повышение температуры тела, истощение, воспаление слизистой оболочки
Часто
- кровотечения, анемия, нейтропения
- синдром лизиса опухоли
- бессонница
- дисфункция сердца, аритмия, тахикардия, снижение или повышение артериального давления
- легочная дисфункция, кашель, одышка, свистящее дыхание, назофарингит
- диарея, запор, стоматит,
- боли, озноб, обезвоживание, потеря аппетита
- повышение активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотранс-феразы, щелочной фосфатазы, концентрации билирубина, гипокалиемия
- аменорея
- аллопеция
- кожная сыпь, сухость кожи
- повышенная чувствительность
Редко
- повышенная сонливость, афония
- выпот в полости перикарда, острая сердечная недостаточность
- эритема, дерматит, кожный зуд, экзантема
- сепсис
- анафилактические, анафилактоидные реакции
Очень редко
- гемолиз
- первичная атипичная пневмония, фиброз легких
- расстройство вкуса, парестезия, периферическая сенсорная нейропатия, антихолинэргический синдром, неврологические расстройства, атаксия, энцефалит
- тахикардия, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность
- флебит
- геморрагический эзофагит, желудочно-кишечное кровотечение
- анафилактический шок
- бесплодие
- полиорганная недостаточность
Частота не известна
- синдром Стивенса Джонсона, токсический эпидермальный некролиз при совместном применении Рибомустина® с аллопуринолом или ритуксимабом
- в единичных случаях, после ошибочного экстраваскулярного приема встречался некроз, токсический эпидермальный некролиз, синдром лизиса опухоли, анафилаксия
- снижение индекса CD4/CD, а также числа лимфоцитов
- вторичные опухоли (в частности, миелодиспластический синдром, миелопролиферативный синдром, острая миелоидная лейкемия и бронхогенный рак). Причинно-следственная взаимосвязь с применением Рибомустина® не установлена.
Противопоказания
- гиперчувствительность к активному веществу или вспомогательным веществам
- период лактации
- умеренная и выраженная печеночная недостаточность (билирубин >3,0 мг/дл)
- желтуха
- количество лейкоцитов менее 3000/мкл и/или тромбоцитов менее 75000/мкл
- хирургические вмешательства менее чем за 30 дней до начала терапии
- инфекции, особенно сопровождающиеся лейкоцитопенией
- вакцинация против желтой лихорадки
Лекарственные взаимодействия
Никаких специальных исследований лекарственных взаимодействий не проводилось.
Активные метаболиты бендамустина, гамма-гидрокси бендамустин (М3) и N-демсетил-бендамустин (М4) образуются под действием P450 CYP1A2. Ингибиторы CYP1A2 (например, флувоксамин, ципрофлоксацин потенциально могут увеличить концентрацию бендамустина и уменьшить концентрацию активных метаболитов в плазме крови. Индукторы CYP1A2 (например омепразол) потенциально могут уменьшить плазменные концентрации бендамустина и увеличить концентрацию его активных метаболитов в плазме крови. Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении ингибиторов или индукторов CYP1A2 или рассмотреть возможность альтернативного лечения.
Рибомустин® в комбинации с другими миелосупрессивными агентами усиливает эффект подавления костного мозга и токсические свойства. Как и другие цитостатики Рибомустин® подавляет выработку антител, усиливая риск инфекции при вакцинации.
Комбинация Рибомустина®с Циклоспорином или такролимусом может привести к избыточной иммуносупрессии с риском развития лимфопролиферации.
Особые указания
Лечение Рибомустином® следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.
На фоне терапии Рибомустином® может возникнуть миелосупрессия. Следует регулярно, как минимум один раз в неделю контролировать показатели периферической крови (лейкоциты, тромбоциты, гемоглобин и нейтрофилы). Перед началом следующего курса лечения рекомендуется достичь следующих значений: лейкоциты > 4000/мкл, тромбоциты > 100.000/мкл.
Описаны инфекции, включая пневмонию и сепсис. Пациентам с нейтропенией и /или лимфопенией после лечения Рибомустином® более подвержены инфекционным заболеваниям. При наличии таких симптомов, как жар или удушье необходимо срочно сообщить врачу.
Во время лечения Рибомустином® возможно развитие кожных реакций, таких как: сыпь, токсическая эритема, буллезная экзантема. Такие кожные реакции могут возникнуть в результате комбинации Рибомустина® с другими противораковыми препаратами. Если кожные реакции прогрессируют, то необходимо прекратить лечение Рибомустином®.
Для симптоматического лечения тошноты и рвоты рекомендуется принимать противорвотные средства.
В клинических исследованиях, во время лечения Рибомустином® описан синдром лизиса опухоли. Он наступает в течение 48 часов после приема первой дозы Рибомустина® и без соответствующего лечения может привести к острой почечной недостаточности и смерти. Поэтому во время лечения необходимо обеспечить тщательный мониторинг функции почек (концентрация калия и мочевой кислоты в плазме крови). Возможно применение Аллопуринола 1- 2 недели после начала лечения Рибомустином®, однако, это не является стандартной схемой, так как при одновременном применении бендамустина и аллопуринола были зафиксированы отдельные случаи развития синдрома Стивенса Джонсона (токсический эпидермальный некролиз).
В редких случаях, после приема Рибомустина® могут возникать тяжелые анафилактические и анафилактоидные реакции. Для избежания развития тяжелых аллергических реакций целесообразно назначение антигистаминных препаратов и кортикостероидов.
В случае экстравазации инфузию следует немедленно прекратить с последующим охлаждением места введения и поднятием руки. Оставшийся препарат должен быть введен в другую вену.
Бендамустин обладает тератогенным и мутагенным действием. Пациентам на фоне терапии и как минимум в течение 6-ти месяцев после его окончания следует использовать надежные методы контрацепции. Мужчинам рекомендуется прибегнуть к криоконсервации спермы до начала лечения в связи с риском бесплодия, обусловленным применением данного препарата.
При попадании на кожу и слизистые необходимо промыть их водой с мылом.
Препарат следует назначать с осторожностью при легкой печеночной недостаточности, при нарушениях функции почек.
Пациенты с наличием в анамнезе серьезных кардиологических заболеваний (инфаркт миокарда, эпизоды ишемии, аритмия) нуждаются в тщательном мониторинге водно-электролитного баланса, в особенности калия, и контроле ЭКГ в процессе терапии Рибомустином®.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортными средствами или потенциально опасными механизмами.
Во время лечения Рибомустином® пациентам не рекомендуется управлять транспортными средствами или потенциально опасными механизмами.
Передозировка
Симптомы: лимитирующая токсичность проявлялась как спутанность сознания, вялость, головокружение, нарушение сердечной функции (включая стенокардию, тахиаритмию, сердцебиение, чувство тревоги и потоотделения), сухость во рту и изменение вкуса.
на 7-21 день возможно появление нарушений на ЭКГ, включая удлинение интервала Q-T, синусовая тахикардия, изменения зубцов ST и T и блокада передней ветви левой ножки пучка Гиса.
Лечение: тщательное наблюдение за состоянием пациента, включая мониторинг гематологических показателей и показателей ЭКГ. Специфический антидот неизвестен. В качестве эффективных мер контроля побочных эффектов со стороны системы крови возможно проведение трансплантации костного мозга, трансфузий форменных элементов или назначение гематологических факторов роста. Лечение симптоматическое. Диализ малоэффективен.
Форма выпуска и упаковка
По 25 мг или 100 мг препарата помещают в стеклянный флакон, укупоренный бромбутиловой/силиконовой пробкой и алюминиевым колпачком с наколпачником из полипропилена.
По 1, 5, 10 или 20 флаконов (для дозировки 25 мг) и по 1 и 5 флаконов (для дозировки 100 мг) вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках в помещают в картонную коробку.
Условия хранения
В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 ºС.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок хранения
3 года
Не применять по истечении срока хранения, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Наименование и страна организации-производителя
Cенекси – Лабораториз Тиссен С.А., Бельгия
Рю де ла Папир 2-4-6, 1420 Брен-л Алле, Бельгия
Наименование и страна организации-упаковщика
Хаупт Фарма Вольфратсхаузен ГмбХ, 82515 Вольфратсхаузен, Германия
Наименование и страна владельца регистрационного удостоверения
Астеллас Фарма Юроп Б.В., Силвиусвег 62, 2333 ВЕ, Лейден, Нидерланды