Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 25 мг и 50 мг
Состав
Одна таблетка содержит
активное вещество - элтромбопага оламина 31,9 мг и 63,8 мг в пересчёте на элтромбопаг 25 мг и 50 мг соответственно,
вспомогательные вещества: маннитол, целлюлоза микрокристаллическая, повидон К30, натрия крахмала гликолят (тип А), магния стеарат,
состав оболочки:
Опадрай® белый YS-1-7706-G (таблетки дозировкой 25 мг): гипромеллоза, титана диоксид (Е171), макрогол 400, полисорбат 80,
Опадрай® коричневый 03В26716 (таблетки дозировкой 50 мг): гипромеллоза, титана диоксид (Е171), макрогол 400, краситель железа оксид желтый (Е 172), краситель железа оксид красный (Е 172).
Описание
Таблетки 25 мг: Круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с двояковыпуклой поверхностью, с гравировкой «GS NX3» и «25» на одной стороне.
Таблетки 50 мг: Круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой коричневого цвета, с двояковыпуклой поверхностью, с гравировкой «GS UFU» и «50» на одной стороне.
Фармакотерапевтическая группа
Антигеморрагические препараты. Витамин К и другие гемостатики. Прочие системные гемостатики. Элтромбопаг.
Код АТХ B02BX05
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Параметры фармакокинетики элтромбопага после его введения пациентам с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой (ИТП) представлены в таблице 1.
Таблица 1. Средние геометрические значения (доверительный интервал [ДИ] 95%) плазменных параметров фармакокинетики элтромбопага в равновесном состоянии у взрослых пациентов с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой
Схема лечения элтромбопагом | Максимальная концентрация (Cmax) (мкг/мл) | Площадь под фармакокинетической кривой AUC(0-t) (мкг.ч/мл) |
50 мг один раз в день (n=34) | 8,01 (6,73; 9,53) | 108 (88; 134) |
75 мг один раз в день (n=26) | 12,7 (11,0; 14,5) | 168 (143; 198) |
Плазменные показатели концентрация/время при применении элтромбопага после его введения пациентам с хроническим гепатитом С представлены в таблице 2.
Таблица 2. Средние геометрические значения (доверительный интервал [ДИ] 95%) плазменных параметров фармакокинетики элтромбопага в равновесном состоянии у пациентов с хроническим гепатитом С
Доза элтромбопага при его назначении один раз в сутки | Количество пациентов | Максимальная концентрация (Cmax) (мкг/мл) | Площадь под фармакокинетической кривой AUC(0-t) (мкг.ч/мл) |
25 мг | 330 | 6.40 (5.97; 6.86) | 118 (109; 128) |
50 мг | 119 | 9.08 (7.96; 10.35) | 166 (143; 192) |
75 мг | 45 | 16.71 (14.26; 19.58) | 301 (250; 363) |
100 мг | 96 | 19.19 (16.81; 21.91) | 354 (304; 411) |
Всасывание и биодоступность
Элтромбопаг всасывается с достижением пиковой концентрации через 2-6 часов после приема внутрь. Совместный прием элтромбопага с антацидами и прочими продуктами, содержащими поливалентные катионы (например, молочные продукты и минеральные добавки), значительно снижает экспозицию элтромбопага.
Абсолютная биодоступность элтромбопага при его приеме внутрь не была установлена. На основании почечной экскреции и анализа метаболитов, выводимых с калом, было показано, что после введения препарата в дозе 75 мг всасывание составило, по меньшей мере, 52 %.
Распределение
Элтромбопаг активно связывается с белками плазмы человека (>99,9 %). Элтромбопаг является субстратом для белка резистентности рака молочной железы (BCRP), но не для P-гликопротеина или прочих субстратов полипептидных транспортеров органических анионов (OATP1B1).
Метаболизм
Элтромбопаг преимущественно метаболизируется посредством расщепления, окисления и конъюгации с глюкуроновой кислотой, глутатионом или цистеином. По данным исследования у человека с препаратом, меченым радиоактивным изотопом, было показано, что на долю элтромбопага приходится около 64 % радиоактивного изотопа углерода в плазме крови. Второстепенные метаболиты, на долю каждого из которых приходится менее 10 % радиоактивности плазмы, образуются путем глюкуронидации и окисления. Основываясь на исследовании меченого радиоактивным изотопом элтромбопага, было установлено, что примерно 20 % дозы препарата метаболизируется путем окисления. Исследования in vitro показали, что CYP1A2 и CYP2C8 являются изоферментами, отвечающими за окислительный метаболизм, тогда как UGT1A1 и UGT1A3 – изоферментами, отвечающими за глюкуронидацию. В процессе расщепления элтромбопага могут принимать участие бактерии из нижних отделов желудочно-кишечного тракта.
Выведение
Абсорбировавшийся элтромбопаг подвергается активному метаболизму. Основным путем выведения элтромбопага является выделение с каловыми массами (59 %); при этом 31 % дозы обнаруживается в моче в виде метаболитов. Исходное вещество в моче отсутствует. В неизмененном виде с калом выводится около 20 % введенного препарата. Период полувыведения элтромбопага из плазмы крови составляет около 21-32 ч.
Фармакокинетические взаимодействия
На основании результатов, полученных при исследовании элтромбопага, меченного радиоактивным изотопом, выявлено, что процесс глюкуронидации играет незначительную роль в метаболизме элтромбопага. Исследования микросом печени человека идентифицировали ферменты UGT1A1 и UGT1A3, ответственные за глюкуронидацию элтромбопага. Элтромбопаг является ингибитором ферментов ряда UGT. Клинически значимого лекарственного взаимодействия с участием глюкуронидации не ожидается.
Примерно 21 % от полученной дозы элтромбопага может подвергаться окислительному метаболизму. Элтромбопаг (до 100 mM) не показал ингибирования ферментов CYP450 1A2, 2А6, 2С19, 2D6, 2Е1, 3A4 / 5 и 4A9/11, но был ингибитором для CYP2C8 и CYP2C9 при использовании паклитаксела и диклофенака в качестве маркёрных субстратов. Клинически значимых взаимодействий не ожидается при совместном введении элтромбопага и индукторов или ингибиторов CYP450 субстратов.
Клинические исследования показывают, что элтромбопаг является ингибитором OATP1B1 со значением IC50, равным 2,7 mM (1,2 мкг/мл) и ингибитором транспортера BCRP со значением IC50, равным 2,7 mM (1,2 мкг/мл). По результатам клинических исследований было рекомендовано снижение дозы статинов на 50 % при совместном назначении с элтромбопагом.
Элтромбопаг образует хелатные комплексы с поливалентными катионами (железо, кальций, магний, алюминий, селен и цинк).
Введение разовой дозы элтромбопага 50 мг с употреблением стандартного высококалорийного завтрака, включающего повседневные продукты, сократило содержание элтромбопага в плазме AUC(0-¥) на 59 % (ДИ 90 %: 54 %, 64 %) и Cmax на 65 % (ДИ 90 %: 59 %, 70 %). В то же время, продукты с низким содержанием кальция [<50 мг кальция] не оказали существенного воздействия на концентрацию элтромбопага в плазме, независимо от содержания калорий и жира.
Тяжелая апластическая анемия
Элтромбопаг был изучен в одноцентровом открытом исследовании без контрольной группы на 43 пациентах с тяжелой апластической анемией с рефрактерной тромбоцитопенией, которая наблюдалась после не менее чем одного курса предварительной иммуносупрессивной терапии (ИСТ), и количеством тромбоцитов ≤ 30 000/мкл.
Большинство участников 33 (77%) были признаны имеющими „первично-рефрактерное заболевание“, определяемое как отсутствие удовлетворительного ответа хотя бы одной клеточной линии на ранее проведенную ИСТ. Остальные 10 пациентов было расценены как проявляющие недостаточный ответ со стороны количества тромбоцитов на ранее проведенное лечение. Всем 10 были проведены, по крайней мере, два курса предварительной иммуносупрессивной терапии, а 50% были проведены, по крайней мере, 3 курса предварительной ИСТ. Пациенты с диагнозом анемии Фанкони, с инфекциями, не отвечающими на соответствующую терапию, с пароксизмальной ночной гемоглобинурией (ПНГ) с размером клона нейтрофилов ≥ 50% были исключены из исследования.
В начальной точке исследования среднее количество тромбоцитов составляло 20 000/ мкл, уровень гемоглобина 84 г/л, абсолютное количество нейтрофилов (АКН) было 0,58 x 109/л, а абсолютное количество ретикулоцитов 24,3 x 109/л. Восемьдесят шесть процентов пациентов были зависимы от трансфузий эритроцитарной массы, а 91% – зависимы от трансфузий тромбоцитов. Большинство пациентов (84%) получили, по меньшей мере, 2 курса предварительной иммуносупрессивной терапии. Трое пациентов в начальной точке имели цитогенетические нарушения.
Первичной конечной точкой исследования являлся гематологический ответ, который оценивался через 12 недель лечения элтромбопагом. Гематологический ответ определен как соответствие одному или нескольким из следующих критериев: 1) повышение количества тромбоцитов до 20 000/ мкл от исходного уровня, или стабильное количество тромбоцитов с независимостью от гемотрансфузии на протяжении, как минимум, 8 недель; 2) повышение гемоглобина более чем на 15 г/л, или понижение на ≥ 4 единицы трансфузий эритроцитарной массы на протяжении 8 последовательных недель; 3) повышение абсолютного количества нейтрофилов (АКН) на 100%, или повышение АКН на > 0,5 х 109/ л.
Частота достижения гематологического ответа составила 40% (17/43 пациентов; 95% ДИ 25, 56). В большинстве случаев получен ответ в отношении одной клеточной линии (13/17, 76%), а также в 3 случаях в отношении двух клеточных линии и 1 случае – ответ в отношении всех трех клеточных линий на 12-й неделе. Применение элтромбопага прекращали после 16 недель либо при отсутствии гематологического ответа, либо при независимости от трансфузий. Пациенты, ответившие на терапию, продолжили лечение в фазе продолжения исследования. Всего 14 пациентов были включены в фазу продолжения исследования. Девять из этих пациентов достигли ответа в отношении нескольких клеточных линий, четверо из девяти продолжили лечение, пятерым дозы элтромбопага снижены при сохранении ответа (средняя продолжительность наблюдения 20,6 месяцев, диапазон от 5,7 до 22,5 месяца). У остальных 5 пациентов лечение было прекращено, у троих – из-за рецидива заболевания, выявленного при контрольном посещении на 3 месяце продолжения исследования.
Во время лечения элтромбопагом 59% пациентов (23/39) стали независимыми от трансфузий тромбоцитарной массы (28 дней без трансфузий тромбоцитарной массы), а 27% (10/37) стали независимыми от трансфузий эритроцитарной массы (56 дней без трансфузий эритроцитарной массы). Самый длинный период независимости от трансфузий тромбоцитарной массы у пациентов, не достигших ответа, составил 27 дней (медиана). Самый длинный период независимости от трансфузий тромбоцитарной массы у пациентов, достигших ответа, составил 287 дней (медиана). Самый длинный период независимости от трансфузий эритроцитарной массы у пациентов, не достигших ответа, составил 29 дней (медиана). Самый длинный период независимости от трансфузий эритроцитарной массы у пациентов, достигших ответа, составил 266 дней (медиана).
Более 50% пациентов, получавших лечение, зависимых от гемотрансфузии на начальном уровне, достигли > 80% сокращения потребности трансфузий как тромбоцитов, так и эритроцитов относительно начального уровня.
Предварительные результаты поддерживающего исследования (исследование ELT116826 – открытое, продолжающееся, нерандомизированное, без контрольной группы, исследование II фазы у пациентов с рефрактерной ТАА), показывают аналогичные результаты. Данные ограничены 21 из запланированных 60 пациентов с гематологическим ответом, достигнутым у 52% пациентов в течение 6 месяцев. Сообщается, что 45% пациентов достигли ответа в отношении нескольких клеточных линий.
Особые группы пациентов
Пациенты с нарушением функции почек
Фармакокинетика элтромбопага изучалась после назначения элтромбопага взрослым пациентам с нарушением функции почек. После введения однократной дозы элтромбопага 50 мг пациентам с легкими нарушениями функции почек площадь под фармакокинетической кривой (AUC0-¥) элтромбопага снижалась на 32 % (ДИ 90 %: 63 % снижение и 26 % повышение); пациентам с умеренными нарушениями функции почек – на 36 % (ДИ 90 %: 66 % снижение и 19 % повышение); пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек - на 60 % (ДИ 90 %: 18 % снижение, 80 % снижение) по сравнению со здоровыми добровольцами. У пациентов с нарушением функции почек отмечалась тенденция к снижению экспозиции элтромбопага в плазме крови, однако, при сравнении таких пациентов и здоровых лиц была выявлена существенная вариабельность показателей экспозиции. Пациенты с нарушением функции почек должны принимать элтромбопаг с осторожностью и под тщательным наблюдением со стороны лечащего врача (определение концентрации сывороточного креатинина и/или анализ мочи).
Безопасность и эффективность применения препарата у пациентов с комбинированной патологией почек средней и тяжелой степеней тяжести и печени не изучалось.
Пациенты с нарушением функции печени
После введения внутрь однократной дозы элтромбопага 50 мг пациентам с легкими нарушениями функции печени площадь под фармакокинетической кривой (AUC0-¥) элтромбопага увеличивалась на 41 % (ДИ 90 %: 13 % снижение, 128 % увеличение); пациентам с умеренными нарушениями функции печени – на 93 % (ДИ 90 %: 19 %, 213 %); пациентам с тяжелыми поражениями функции печени – на 80 % (ДИ 90 %: 11 %, 192 %) по сравнению со здоровыми добровольцами. При сравнении таких пациентов и здоровых лиц была выявлена существенная вариабельность показателей экспозиции.
Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику элтромбопага при его повторном назначении оценивалось у 28 здоровых пациентов и 714 пациентов с хроническими заболеваниями печени (673 пациента с вирусным гепатитом С и 41 пациент с хроническими заболеваниями печени другой этиологии). У пациентов с печеночной недостаточностью (цирроз) показатели AUC0-τ были повышены по сравнению со здоровыми волонтерами, и данный показатель увеличивался с повышением степени заболевания по шкале Чайлд-Пью. Плазменные концентрации элтромбопага AUC0-τ у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности были выше на 87-111 % по сравнению с показателями здоровых волонтеров и выше на 141 – 240 % - у пациентов со средней степенью печеночной недостаточности.
Пациенты с ИТП с нарушением функции печени должны принимать элтромбопаг с осторожностью и под тщательным наблюдением со стороны лечащего врача. У пациентов с хронической ИТП и нарушениями печени разной степени тяжести, начальная доза элтромбопага должна составлять 25 мг в сутки.
Похожие исследования были проведены у пациентов с хроническим гепатитом С (28 здоровых волонтеров и 635 пациентов с хроническим гепатитом С). У большинства пациентов тяжесть заболевания оценивалась как 5-6 степень по шкале Чайлд-Пью. Плазменные концентрации элтромбопага AUC0-τ у пациентов с хроническим гепатитом С были повышены по сравнению со здоровыми волонтерами, и данный показатель увеличивался с повышением степени заболевания по шкале Чайлд-Пью. Плазменные концентрации элтромбопага AUC0-τ у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности были выше на 100-144 % по сравнению с показателями здоровых волонтеров. У пациентов с вирусным гепатитом С начальная доза элтромбопага должна составлять 25 мг в сутки.
Раса
Фармакокинетику элтромбопага у лиц восточно-азиатской расы оценивали при помощи анализа популяционной фармакокинетики у 111 здоровых взрослых (31 – выходцы из Восточной Азии) и 88 пациентов с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой (ИТП) (18 – выходцы из Восточной Азии). На основании результатов фармакокинетического анализа у пациентов с ИТП восточно-азиатского происхождения (т.е. японцы, китайцы, тайцы, жители Тайваня и корейцы) показатели AUC(0-t) элтромбопага оказались примерно на 87 % выше, чем у пациентов невосточно-азиатского происхождения (преимущественно европеоидов); при этом коррекция доз по массе тела не проводилась.
Фармакокинетику элтромбопага у лиц восточно-азиатской расы оценивали при помощи анализа популяционной фармакокинетики у 635 взрослых с вирусным гепатитом С (145 – выходцы из Восточной Азии и 69 – из Юго-восточной Азии). Обе группы имели сходные фармакокинетические показатели; показатели AUC(0-t) элтромбопага оказались примерно на 55 % выше, чем у пациентов невосточно-азиатского происхождения (преимущественно европеоидов).
Пол
Влияние пола на фармакокинетику элтромбопага оценивали при помощи анализа популяционной фармакокинетики у 111 здоровых взрослых субъектов (14 женщин) и 88 пациентов с ИТП (57 женщин). На основании показателей популяционного фармакокинетического анализа плазменный показатель AUC(0-t) элтромбопага у пациенток с ИТП оказался примерно на 50 % выше по сравнению с пациентами мужского пола; при этом коррекция по массе тела не проводилась.
Влияние пола на фармакокинетику элтромбопага оценивали при помощи анализа популяционной фармакокинетики у 635 взрослых с хроническим гепатитом С (260 женщин). На основании показателей популяционного фармакокинетического анализа плазменный показатель AUC(0-t) элтромбопага у пациенток с вирусным гепатитом С оказался примерно на 41 % выше по сравнению с пациентами мужского пола.
Пожилые пациенты
При исследовании 635 пациентов с вирусным гепатитом С в возрасте от 19 до 74 лет, у пациентов старше 60 лет плазменный показатель AUC(0-t) элтромбопага был выше на 36 % по сравнению с пациентами молодого возраста.
Фармакодинамика
Основным цитокином, принимающим участие в регуляции мегакариопоэза и выработке тромбоцитов, является тромбопоэтин (ТРО). ТРО – эндогенный лиганд (биологически активное лекарственно-подобное вещество, вырабатываемое в организме) для рецептора тромбопоэтина (TPO-R). Препарат Револейд™ взаимодействует с трансмембранным доменом человеческого рецептора TPO-R и инициирует каскад передачи сигнала, напоминающий таковой для эндогенного тромбопоэтина, что сопровождается индукцией пролиферации и дифференцировки мегакариоцитов из клеток-предшественников костного мозга.
Препарат Револейд™ отличается от TPO с точки зрения эффектов на агрегацию тромбоцитов. В отличие от TPO, воздействие препарата Револейд™ на тромбоциты здорового человека не усиливает агрегацию под действием аденозиндифосфата (АДФ) и не стимулирует экспрессию Р-селектина. Препарат Револейд™ не препятствует агрегации тромбоцитов под действием АДФ или коллагена.
Показания к применению
- лечение тромбоцитопении у взрослых пациентов с хронической иммунной (идиопатической) тромбоцитопенической пурпурой, подвергшихся спленэктомии, с целью увеличения количества тромбоцитов и снижения риска кровотечений, при недостаточном ответе на кортикостероиды и иммуноглобулины. Препарат Револейд™ может применяться в качестве препарата второй линии при лечении пациентов с сохраненной селезенкой при противопоказаниях к оперативному вмешательству.
- лечение тромбоцитопении у взрослых пациентов с хроническим вирусным гепатитом С, где степень тромбоцитопении является основным фактором, препятствующим или ограничивающим проведение оптимальной терапии интерферонами.
- лечение приобретенной тяжелой апластической анемии (ТАА) у взрослых пациентов, которые были невосприимчивы к предварительной иммуносупрессивной терапии или получали интенсивное лечение, и не подходят для трансплантации кроветворных стволовых клеток.
Способ применения и дозы
Лечение препаратом Револейд™ должно проводиться и поддерживаться врачом, имеющим опыт ведения пациентов с гематологическими патологиями, а также опыт в лечении хронического гепатита С и его осложнений.
Режим дозирования препарата Револейд™ назначается индивидуально на основании количества тромбоцитов, но нормализация количества тромбоцитов не является целью лечения.
У большинства пациентов повышение количества тромбоцитов происходит через 1-2 недели лечения.
Препарат Револейд™ должен приниматься как минимум за 4 часа до или через 4 часа после приема антацидов, молочных продуктов или минеральных добавок, содержащих поливалентные катионы (алюминий, кальций, железо, магний, селен и цинк).
Препарат Револейд™ может приниматься с пищей, содержащей незначительное количество кальция (менее 50 мг), или же без кальция вовсе, что является более предпочтительным.
Взрослые
Хроническая иммунная (идиопатическая) тромбоцитопеническая пурпура
Используйте минимальную эффективную дозу для достижения и поддержания уровня тромбоцитов не менее 50 000/мкл.
Коррекция дозы препарата должна осуществляться на основании ответа на проводимую терапию, что определяется количеством тромбоцитов. Не применяйте препарат для нормализации количества тромбоцитов.
Уровень тромбоцитов повышается, в среднем, через 1-2 недели от начала приема препарата и снижается в течение 1-2 недель после его отмены.
Рекомендованная начальная доза препарата Револейд™ составляет 50 мг один раз в сутки. Для пациентов-выходцев из Восточной Азии (японцы, китайцы, тайцы, жители Тайваня и корейцы) начальная доза препарата должна составлять 25 мг.
Контроль и коррекция дозы
После начала лечения препаратом Револейд™ необходимо достичь оптимальной дозы для поддержания уровня тромбоцитов не менее 50 000/мкл для снижения риска кровотечений. Не превышайте дозу 75 мг в сутки.
Гематологические анализы и контроль функции печени должны проводиться регулярно на протяжении всего курса лечения препаратом Револейд™. Коррекция дозы препарата осуществляется в соответствии с данными таблицы 3. Во время терапии препаратом Револейд™, до момента стабилизации количества тромбоцитов (50000/мкл на протяжении минимум 4 недель) необходимо еженедельно оценивать полную картину форменных элементов крови, включая тромбоциты, и забор периферической крови. После стабилизации данные анализы должны проводиться 1 раз в месяц.
Таблица 3.
Количество тромбоцитов | Коррекция дозы |
< 50,000/мкл после 2-х недель терапии | Следует увеличить суточную дозу на 25 мг, но не более 75 мг в сутки |
От ≥ 200,000/мкл до £ 400,000/мкл | Следует снизить суточную дозу на 25 мг. Ожидать ответа со стороны уровня тромбоцитов пациента следует, по меньшей мере, в течение 2-х недель после снижения дозы. |
> 400,000/мкл | Лечение препаратом следует прекратить и увеличить частоту мониторинга количества тромбоцитов до 2-х раз в неделю. При уменьшении количества тромбоцитов менее 150 000/мкл следует возобновить лечение в редуцированной суточной дозе. |
Стандартная коррекция дозы в сторону снижения или повышения должна составлять 25 мг в день. Однако, у некоторых пациентов может потребоваться комбинация различных дозировок в разные дни.
После любой коррекции дозы препарата Револейд™ количество тромбоцитов следует контролировать, по меньшей мере, еженедельно на протяжении 2-3 недель. Для рассмотрения дальнейшей коррекции дозы следует ожидать ответа со стороны уровня тромбоцитов пациента, по меньшей мере, в течение 2-х недель после коррекции дозы, а у пациентов с печеночной недостаточностью – в течение 3-х недель.
Отмена препарата
Прием препарата Револейд™ должен быть отменен, если по истечении 4 недель лечения дозой 75 мг не наблюдается удовлетворительного увеличения количества тромбоцитов.
Пациенты должны периодически проходить медицинский осмотр и решение о возобновлении лечения может быть принято индивидуально лечащим врачом. При отмене препарата возможно возобновление тромбоцитопении.
Тромбоцитопения при хроническом гепатите С
При назначении препарата Револейд™ в комбинации с различными противовирусными препаратами, необходимо тщательно ознакомиться с инструкцией данных препаратов для всесторонней оценки деталей, касающихся их назначения и способа применения.
Используйте минимальную эффективную дозу препарата Револейд™, необходимую для достижения и поддержания оптимального количества тромбоцитов для начала и оптимизации проведения противовирусной терапии. Коррекция дозы препарата должна осуществляться на основании ответа на проводимую терапию, что определяется количеством тромбоцитов. Не применяйте препарат для нормализации количества тромбоцитов.
Уровень тромбоцитов повышается, в среднем, через 1 неделю от начала приема препарата.
Рекомендованная начальная доза препарата Револейд™ составляет 25 мг один раз в сутки. Не требуется коррекции дозы у пациентов-выходцев из Восточной Азии (японцы, китайцы, тайцы, жители Тайваня и корейцы) или у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности.
Контроль и коррекция дозы
Коррекция дозы препарата с шагом в 25 мг осуществляется каждые 2 недели до достижения необходимого количества тромбоцитов для начала противовирусной терапии (таблица 4). Необходимо контролировать уровень тромбоцитов каждую неделю до начала терапии противовирусными препаратами.
Во время проведения противовирусной терапии следует по необходимости корректировать дозу препарата Револейд™ во избежание снижения доставляемой дозы пегинтерферона. Во время проведения противовирусной терапии до момента стабилизации количества тромбоцитов необходимо еженедельно оценивать полную картину форменных элементов крови, включая тромбоциты, и забор периферической крови. После стабилизации данные анализы должны проводиться 1 раз в месяц.
Не превышайте максимальную суточную дозу 100 мг.
Для специфических инструкций по дозированию пегинтерферона альфа или рибавирина, внимательно ознакомьтесь с инструкциями по применению данных препаратов.
Таблица 4.
Количество тромбоцитов | Коррекция дозы |
< 50,000/мкл после 2-х недель терапии | Следует увеличить суточную дозу на 25 мг, но не более 100 мг в сутки |
≥50 000/мкл до ≤100 000/мкл | используйте самую маленькую дозу элтромбопага, чтобы избежать снижения дозы пегинтерферона |
От ≥ 100,000/мкл до £ 150,000/мкл | Следует снизить суточную дозу на 25 мг. Ожидать ответа со стороны уровня тромбоцитов пациента следует, по меньшей мере, в течение 2-х недель после снижения дозы. |
> 150,000/мкл | Лечение препаратом следует прекратить и увеличить частоту мониторинга количества тромбоцитов до 2-х раз в неделю. При уменьшении количества тромбоцитов менее 100000/мкл следует возобновить лечение, сократив дневную дозы на 25 мг*. |
* - для пациентов, принимающих дневную дозу 25 мг элтромбопага, нужно рассматривать возможность возобновления дозировки с 25 мг все последующие дни
* - при начале противовирусной терапии уровень тромбоцитов может снизиться, поэтому нужно избегать немедленных изменений дозы элтромбопага
Отмена препарата
Если после 2 недель лечения элтромбопагом с дозой в 100 мг не достигнут уровень тромбоцитов, необходимый для начала противовирусной терапии, лечение элтромбопагом должно быть приостановлено.
Лечение элтромбопагом должно быть приостановлено, когда заканчивается противовирусная терапия, если нет противоположных показаний. Повышенный уровень тромбоцитов и нарушения функции печени также являются показаниями для отмены препарата.
Тяжелая апластическая анемия
Первоначальный режим дозирования
Начальная доза препарата Револейд™ составляет 50 мг 1 раз в сутки.
У пациентов азиатской расы (таких как, китайцы, японцы, корейцы, тайцы и жители Тай-ваня) лечение препаратом Револейд™ следует начинать с дозы 25 мг 1 раз в сутки.
Мониторинг и коррекция дозы
Для достижения гематологического ответа, как правило, требуется титрация дозы до 150 мг, что может занять до 16 недель после начала лечения препаратом Револейд™. Дозу препарата Револейд™ следует подбирать с шагом увеличения, равным 50 мг каждые 2 недели, до дозы, необходимой для достижения целевого количества тромбоцитов ≥ 50000/мкл. Доза не должна превышать 150 мг в сутки. Следует регулярно мониторировать клинические гематологические показатели и печеночные тесты во время всего курса терапии препаратом Револейд™ и корректировать дозу препарата Револейд™ на основании количества тромбоцитов в соответствии с правилами, указанными в таблице 3.
Таблица 3. Коррекция дозы препарата Револейд™ для пациентов с ТАА Количество тромбоцитов | Коррекция дозы или ответ |
< 50000/мкл в течение, по крайней мере, 2 недель терапии | Повысить суточную дозу на 50 мг, но не выше 150 мг в сутки. Пациентам азиатской расы или с нарушением функции печени следует принимать препарат в дозе 25 мг 1 раз в сутки, увеличить суточную дозу до 50 мг перед повышением дозы на 50 мг. |
от ≥ 50000/мкл до ≤ 150000/мкл | Применять наименьшую эффективную дозу для поддержания количества тромбоцитов |
от ≥ 150000/мкл до ≤ 250000/мкл | Снизить суточную дозу на 50 мг. Спустя 2 недели оценить эффект новой дозы и принять решение о дальнейшей коррекции дозы. |
> 250000/мкл | Прекратить прием препарата Револейд™ не менее чем на 1 неделю. После того, как количество тромбоцитов достигнет < 150000/мкл, возобновить лечение в дозе, сниженной на 50 мг. |
Постепенное снижение дозы у лиц с трехлинейным ответом на терапию (лейкоциты, эритроциты и тромбоциты)
Как только количество тромбоцитов достигнет уровня > 50 000/мкл, концентрация гемоглобина достигнет > 10 г/дл без трансфузий эритроцитной массы, и абсолютное число нейтрофилов (АЧН) достигнет > 1 x 109/л, и эти показатели сохранятся на протяжении не менее 8 недель, дозу препарата Револейд™ следует снизить на 50 %. Если показатели останутся стабильными через 8 недель после снижения дозы, следует прекратить прием препарата Револейд™ и контролировать показатели крови. Если количество тромбоцитов снизится до < 30 000/мкл, концентрация гемоглобина снизится до < 9 г/дл или АЧН будет составлять < 0,5 x 109/л, лечение препаратом Револейд™ можно возобновить в прежней дозе.
Отмена препарата
В случае отсутствия гематологического ответа после 16 недель терапию препаратом Револейд™ следует отменить. Необходимо рассмотреть возможность отмены терапии препаратом Револейд™ в случае появления новых цитогенетических отклонений (см. раздел «Побочное действие»). Также отмена терапии препаратом Револейд™ требуется в случае чрезмерного ответа со стороны количества тромбоцитов (как указано в таблице 3) или важных отклонений результатов функциональных проб печени (см. раздел «Особые указания»).
Особые группы пациентов
Дети и подростки до 18 лет
Безопасность и эффективность применения препарата Револейд™ у детей и подростков младше 18 лет не установлены.
Пожилые пациенты
Имеются ограниченные данные по применению препарата Револейд™ у пациентов в возрасте 65 лет и старше. В ходе клинических исследований препарата Револейд™ не было отмечено клинически значимых различий безопасности препарата у пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с более молодыми пациентами, однако не исключена повышенная чувствительность к препарату у некоторых пожилых пациентов.
Пациенты с нарушением функции печени
Назначение препарата Револейд™ должно проводиться с осторожностью у пациентов с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой (ИТП) у пациентов с печеночной недостаточностью (более 5 по шкале Чайлд-Пью). При необходимости в приеме препарата у таких пациентов, начальная доза препарата Револейд™ составляет 25 мг один раз в день. Коррекция дозы в сторону увеличения должна проводиться не ранее, чем через 3 недели после начала терапии.
Начальная доза препарата Револейд™ у пациентов с вирусом гепатита С при наличии тромбоцитопении составляет 25 мг 1 раз в день.
Пациенты восточноазиатской расы
У пациентов – жителей и выходцев из Восточной Азии и их потомков (например, китайцев, японцев, тайцев, жителей Тайваня и корейцев) в случае ИТП и тромбоцитопении при хроническом гепатите С рекомендуется назначать препарат в сниженной начальной дозе 25 мг один раз в сутки. Аналогичная доза (25 мг в сутки) назначается в качестве стартовой у пациентов с нарушением функции печени в обоих случаях.
Необходимо осуществлять мониторинг количества тромбоцитов пациента и использовать стандартные критерии и рекомендации для дальнейшей коррекции дозы.
Побочные действия
Наиболее серьезными побочными эффектами при исследованиях ИТП и гепатита С были гепатоксичность и тромботические осложнения.
Наиболее частые (минимум у 10% пациентов): головная боль, анемия, снижение аппетита, бессонница, кашель, тошнота, диарея, выпадение волос, зуд, боль в мышцах, пирексия, слабость, простудные заболевания, общая слабость, лихорадка, периферический отек. Частота возникновения нежелательных явлений классифицировалась следующим образом: очень часто (³1/10), часто (³1/100, <1/10), нечасто (³1/1000, <1/100), редко (³1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (частота не может быть оценена из имеющихся данных).
Терапия ИТП
Очень часто
- назофарингит*, инфекции верхних дыхательных путей*
Часто
- ринит*
- парестезии
- сухость глаз
- кашель*, орофарингеальная боль*, ринорея*
- тошнота, диарея*, изъязвления ротовой полости, зубная боль*
* очень часто при педиатрической ИТП
- повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ)*,
аланинаминотрасферазы (АЛТ)*, гипербилирубинемия, нарушение функции печени.
* повышение уровня АЛТ и АСТ может происходить одновременно, хотя и с редкой частотой
- сыпь, алопеция
- миалгия, мышечные спазмы, костно-мышечная боль, боли в костях, боли в спине
- меноррагия
- гипертермия*
* дополнительные нежелательные реакции, наблюдавшиеся в педиатрических исследованиях (в возрасте от 1 до 17 лет)
Нечасто
- фарингит, инфекции мочевыводящих путей, грипп, губной герпес, пневмония, синусит, тонзиллит, инфекции дыхательных путей, гингивит, кожные инфекции
- ректосигмоидальный рак
- анемия, анизоцитоз, эозинофилия, гемолитическая анемия, лейкоцитоз, миелоцитоз, тромбоцитопения, повышение уровня гемоглобина, нейтрофилия, снижение уровня гемоглобина, появление миелоцитов, тромбоцитоз, лейкопения
- реакции гиперчувствительности
- анорексия, гипокалиемия, снижение аппетита, подагра, гипокальцемия, повышение уровня мочевой кислоты в крови-
- нарушение сна, депрессия, апатия, изменение настроения, плаксивость
- гипостезия, сонливость, мигрень, тремор, дисбаланс, дизестезия, гемипарез, мигрень, сопровождающаяся аурой, периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, расстройство речи, токсическая нейропатия, головная боль сосудистого генеза
- нечеткость зрения, мутность хрусталика, астигматизм, кортикальная катаракта, конъюнктивальные геморрагии, глазные боли, повышенное слезотечение, кровотечение в сетчатку глаза, пигментация сетчатки глаза, снижение остроты зрения, расстройство зрения, нарушение показателей остроты зрения, блефарит, сухой кератоконъюнктивит
- боли в ушах, головокружение
- тахикардия, острый инфаркт миокарда, кардиоваскулярные расстройства, цианоз, синусовая тахикардия, удлинение интервала QT на электрокардиограмме
- тромбоз глубоких вен, эмболия, приливы, чувство жара, тромбофлебит поверхностных вен, гематомы
- легочная эмболия, инфаркт легкого, назальный дискомфорт, нарывы и боли в орофарингеальной области, патологии синусовых пазух, синдром апноэ во время сна
- сухость и дискомфорт во рту, рвота, боли в области живота, глоссодиния, геморрагии в ротовой полости, вздутие живота, изменение окраски каловых масс, метеоризм, пищевые отравления, усиление моторики кишечника, гематемезис
- холестаз, поражение печени, гепатит, лекарственное поражение печени
- гипергидроз, системный зуд, крапивница, дерматоз, петехии, холодный пот, эритема, меланоз, нарушения пигментации, нарушения окраски кожных покровов, шелушение кожи
- мышечная слабость
- нарушение функции почек, лейкоцитурия, люпус-нефрит, никтурия, протеинурия, появление крови в моче, повышение уровня креатинина в плазме крови, повышение соотношения протеина/креатинина в моче
- боли в области грудной клетки, чувство жара, геморрагии по ходу сосудов, астения, чувство тревоги, воспаление раневых поверхностей, недомогание, гипертермия, ощущение присутствия инородного тела
- гиперальбуминемия, повышение уровня щелочной фосфатазы, общего белка, гипоальбуминемия, повышение рН мочи
- солнечные ожоги
Исследования в популяции пациентов с вирусом гепатита С (элтромбопаг в комбинации с интерфероном и рибавирином)
Очень часто
- анемия
- снижение аппетита
- бессонница
- головная боль
- кашель
- тошнота, диарея
- зуд, алопеция
- миалгия
- усталость, жар, озноб, астения, периферические отеки, гриппоподобное состояние
Часто
- инфекции мочевыводящих путей, инфекции верхних дыхательных путей, бронхит, назофарингит, грипп, губной герпес, гастроэнтерит, фарингит
- печеночная злокачественная неоплазия
- лимфопения, гемолитическая анемия
- гипергликемия, аномальная потеря веса
- депрессия, тревога, нарушение сна, спутанность сознания, возбуждение
- головокружение, расстройство внимания, дизгевзия, энцефалопатия печеночной этиологии, летаргия, расстройства памяти, парестезии
- катаракта, экссудат в сетчатке глаза, синдром сухого глаза, желтушность склер белков, геморрагии в сетчатку глаза
- вертиго
- пальпитация
- диспноэ, боли в орофарингеальной области, одышка при физической нагрузке, продуктивный кашель
- рвота, асцит, боли и дискомфорт в области живота, боли в верхней части живота, диспепсия, сухость во рту, запор, вздутие живота, зубная боль, стоматит, гастроэзофагальный рефлюкс, гастрит, афтозный стоматит, геморрой, варикозное расширение вен пищевода, кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода
- гипербилирубинемия, желтуха, тромбоз воротной вены, печеночная недостаточность, лекарственное поражение печени
- сыпь, сухость кожных покровов, экзема, зудящая сыпь, эритема, гипергидроз, системный зуд, ночная потливость, шелушение кожных покровов
- артралгия, мышечные спазмы, боли в спине, боли в нижних конечностях, мышечно-костные боли и боли в костях
- раздражительность, боли, недомогание, боли в области груди несердечной этиологии, отек; реакции, зуд и сыпь в месте инъекции, дискомфорт в области грудной клетки
- повышение уровня билирубина в крови, снижение массы тела, лейкоцитопения, снижение уровня гемоглобина, нейтропения, повышение международного нормализованного индекса, увеличение времени активации тромбопластина, гипергликемия, гипоальбуминемия, удлинение интервала QT на электрокардиограмме
Нечасто
- дизурия
Неизвестно
- изменение цвета кожи, гиперпигментация кожи
Исследования в популяции пациентов с ТАА
Очень часто
- бессонница
- головная боль, головокружение
- кашель, одышка, боль в ротоглотке, ринорея
- боль в животе, диарея, тошнота
- повышение активности трансаминаз
- экхимоз
- арталгия, мышечные спазмы, боль в конечностях
- утомляемость, фебрильная нейтропения, пирексия
Часто
- нейтропения, инфаркт селезенки
- избыток железа, снижение аппетита, гипогликемия, повышение аппетита
- беспокойство, депрессия
- обморок
- сухость глаз, зуд в глазах, катаракта, желтушность глаз, нечеткость зрения, нарушения зрения, плавающие помутнения
- носовое кровотечение
- кровоточивость десен, образование пузырей на слизистой оболочке ротовой полости, боль во рту, рвота, дискомфорт в животе, боль в животе, запор, вздутие живота, дисфагия, обесцвечивание кала, опухание языка, расстройства моторики желудочно-кишечного тракта, метеоризм.
- гипербилирубинемия, желтуха.
- петехии, сыпь, зуд, крапивница, поражение кожи, макулярная сыпь
- боль в спине, миалгия, боли в костях
- хроматурия
- астения, периферические отеки, озноб, недомогание
- повышение креатинфосфокиназы в крови
Неизвестно
- лекарственное поражение печени*
- изменение цвета кожи, гиперпигментация кожи
*случаи с лекарственным поражением печени были отмечены у пациентов с ИТП и ВГС
Описание отдельных побочных реакций
Тромботические/тромбоэмболические осложнения
В клинических исследованиях у взрослых пациентов с ИТП, получающих элтромбопаг (n=446), у 17 было выявлено в общей сложности 19 тромбоэмболических осложнений, включавших тромбоз глубоких вен (n=6), легочную эмболию (n=6), острый инфаркт миокарда (n=2), инсульт (n=2), эмболизм (n=1). В плацебо-контролируемом исследовании (n=288) через 2 недели приема элтромбопага для подготовки пациентов к инвазивным процедурам, у 6 из 143 пациентов с хроническими заболеваниями печени наблюдалось развитие 7 случаев тромбоэмболии портальной вены, у пяти из которых уровень тромбоцитов был выше 200000/мкл. У пациентов из группы плацебо данная патология была выявлена у 2 из 145 пациентов (3 случая). Не было выявлено специфических факторов риска у пациентов с данными осложнениями, за исключением повышения уровня тромбоцитов ≥ 200000/мкл.
У пациентов с вирусным гепатитом С (n=1439), у 38 из 955 пациентов, получающих элтромбопаг, были выявлены тромбоэмболические осложнения; такая же патология была обнаружена у 6 пациентов из 484 в группе плацебо. Наиболее частым тромботическим осложнением в обеих группах был тромбоз воротной вены. Риск возникновения тромбоэмболических осложнений возрастал в 2 раза у пациентов с низким уровнем альбумина (менее 35 г/л), терминальной стадией печеночной недостаточности (≥ 10) и у пациентов старше 60 лет.
Декомпенсированная печеночная недостаточность (использование вместе с интерфероном)
Пациенты с циррозом печени находятся в группе риска по развитию декомпенсированной печеночной недостаточности при терапии альфа-интерферонами. В исследованиях была выявлена более высокая частота возникновения печеночной декомпенсации (асцит, энцефалопатия печеночной этиологии, геморрагии, спонтанный бактериальный перитонит) у пациентов из группы элтромбопага (11 %), нежели из группы плацебо (6 %). Риск возникновения декомпенсации возрастал в 3 раза у пациентов с низким уровнем альбумина (менее 35 г/л) или терминальной стадией печеночной недостаточности (≥ 10). Таким пациентам препарат Револейд™ должен назначаться только после тщательной оценки пользы и риска и с тщательным контролем со стороны лечащего врача в случае положительного решения о приеме препарата.
Тромбоцитопения после отмены препарата Револейд™
Преходящее снижение количества тромбоцитов ниже исходного уровня после отмены препарата наблюдалось у 8 % пациентов из группы плацебо и элтромбопага.
Повышенное образование ретикулина в костном мозге
Не было выявлено клинически значимых случаев у пациентов с ИТП, указывающих на развитие дисфункции костного мозга. Среди пациентов с гепатитом С был выявлен единичный случай образования ретикулина в костном мозге, который привел к отменен терапии.
Отчетность о подозреваемых побочных реакциях
Отчетность о побочных реакциях очень важна для дальнейшей оценки пользы и риска препарата Револейд™, в связи с чем, компания просит медицинских работников сообщать обо всех подозреваемых побочных реакциях.
Противопоказания
- повышенная чувствительность к элтромбопагу или любому другому компоненту препарата
- детский и подростковый возраст до 18 лет
Лекарственные взаимодействия
Воздействие препарата Револейд™ на другие препараты
Ингибиторы НMG-кофермента А
Элтромбопаг не является субстратом полипептидных транспортеров органических анионов ОАТР1В1, но является его ингибитором. Исследования in vitro также показали, что элтромбопаг является основой и ингибитором белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Применение дневной дозы 75 мг элтромбопага на протяжении 5 дней с одноразовой дозой 10 мг розувастатина - субстрата для ОАТР1В1 и BCRP - 39 здоровыми взрослыми пациентами увеличило плазменное содержание розувастатина Сmax до 103 % (90% CI:82 %, 126 %), AUC 0∞ 55% (90% CI:42 %, 69 %). Предполагается взаимодействие с другими ингибиторами редуктазы HMG-кофермента А: правастатином, симвастатином, ловастатином, аторвастатином и флувастатином. При применение с элтромбопагом необходимо назначать более низкую дозу статинов и проводить контроль возможных побочных явлений. Сочетанный прием препарата Револейд™ и субстратов полипептидных транспортеров органических анионов (н/п метотрексата) и субстратов белка резистентности рака молочной железы (таких, как топотекан и метотрексат) требует осторожности.
Субстраты для цитохрома Р450
В исследованиях потребления микросом печени человека элтромбопаг (до 100 μМ) не показал ингибирования in vitro энзимов CYP450 1A2,2A6, 2C19, 2D6, 3E1, 3A4/5, 4A9/11 и был ингибитором CYP2С8 и CYP2С9. Применение одноразовой дневной дозы элтромбопага 75 мг в течение 7 дней у 29 здоровых мужчин не вызвало метаболизма 1А2(кофеина), 2С19 (омепразола), 2С9 (флурбипрофена), 3А4 (мидозалама). Не ожидается клинически значимых реакций при взаимодействии с CYP450.
Ингибиторы протеазы гепатита С
Не требуется коррекция дозировки при совместном применении элтромбопага с телапревиром или боцепревиром. Одновременный прием однократной дозы 200 мг элтромбопага с 750 мг Q8h телапревира не влияет на плазменную экпозицию телапревира.
Совместное применение однократной дозы 200 мг элтромбопага с 800 мг Q8h боцепревира не влияет на AUC (0-τ), но повышает Сmax на 20% и снижает Сmin на 32 %. Клиническое значение снижения Сmin не известно. Рекомендуется клиническое и лабораторное мониторирование HCV супрессии.
Воздействие других препаратов на препарат Револейд™
Поливалентные катионы (образование хелатных комплексов)
Элтромбопаг образует хелатные комплексы с поливалентными катионами железа, кальция, магния, алюминия, селена и цинка.
Применение однократной дозы элтромбопага 75 мг с содержащими поливалентные катионы антацидами (1524 мг гидрооксида алюминия и 1425 мг карбоната магния) снижает плазменную концентрацию элтромбопага AUС0-∞ на 70% (90% CI:64 %, 76 %) и Сmax на 70% (90% CI:62%, 76%). Антациды, молочные продукты и другие продукты, содержащие поливалентные катионы должны употребляться за 4 часа до или после принятия элтромбопага во избежание значительного снижения абсорбции.
Взаимодействие с пищей
Введение однократной дозы препарата Револейд™ 50 мг со стандартным высококалорийным завтраком, содержащим большое количество жира и молочные продукты, снижает показатель площади под фармакокинетической кривой (AUC0-¥) на 59 % (ДИ 90 %: 54 %, 64 %) и максимальную концентрацию (Cmax ) на 65 % (ДИ 90 %: 59 %, 70 %). Пища с небольшим содержанием кальция (<50 мг кальция), включающая фрукты, постную ветчину, говядину, фруктовый сок, соевое молоко и крупу без добавок кальция, железа и магния, не оказывает существенного влияния на плазменную экспозицию препарата Револейд™ вне зависимости от калорийности и содержания жира в пище.
Лопинавир/ритонавир
Совместное применение препарата Револейд™ с лопинавиром/ритонавиром может привести к снижению концентрации элтромбопага. Назначение элтромбопага в дозе 100 мг и лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг дважды в день снижает показатель площади под фармакокинетической кривой (AUC0-¥) элтромбопага на 17 % (ДИ 90 %: 6.6 %, 26.6 %), в связи с чем данную комбинацию препаратов следует назначать с осторожностью. Необходим тщательный мониторинг количества тромбоцитов для подбора оптимальной дозы элтромбопага при назначении или отмене лопинавира/ритонавира.
Элтромбопаг метаболизируется различными путями, включая CYP1A2 и CYP2С8, UGT1A1, UGT1A3. Медицинские препараты, которые содержат или индуцируют 1 энзим вряд ли значительно повлияют на концентрацию элтромбопага, а медицинские препараты, которые содержат или индуцируют множество энзимов могут его повысить (напр., флувоксамин) или снизить (напр., рифампицин).
Ингибиторы протеазы гепатита С
Результаты фармакокинетических исследований взаимодействия препаратов показывают, что повторяющееся применение 800 мг Q8h боцепривира или 750 мг Q8h телапревира и единичной дозы элтромбопага 200 мг не вызывает значительных изменений плазмы элтромбопага.
Лекарственные препараты для лечения ИТП
Лекарственные препараты для лечения ИТП совместно с элтромбопагом при клинических исследованиях включали кортикостероиды, даназол, и/или азатиоприн, внутривенный иммуноглобулин и антирезусный иммуноглобулин. Необходимо следить за уровнем тромбоцитов при применении элтромбопага и других препаратов для лечения ИТП.
Особые указания
Существует повышенный риск побочных эффектов, включая возможную летальную печеночную декомпенсацию и тромбоэмболические осложнения у пациентов ИТП с гепатитом С и прогрессирующей хронической болезнью печени, что определяется низким уровнем альбумина ≤ 35 гр \ л или модель конечной стадии заболевания печени ≥ 10, когда они проходят лечение элтромбопагом в комбинации с терапией на основании интерферона. В дополнение, преимущества от лечения с точки зрения сравнения достижения стойкого вирусологического ответа и плацебо были достаточно скромными (особенно у пациентов с уровнем альбумина ≤ 35 гр \ л) по сравнению с группой в целом. Лечение элтромбопагом таким пациентам должны назначать только врачи, у которых есть опыт лечения гепатита С в прогрессирующей стадии, и только, если риск тромбоцитопении или переноса противовирусной терапии делает это совершенно необходимым. При назначении лечения должно быть установлено внимательное медицинское наблюдение за пациентами. |
Сочетание с противовирусными средствами прямого действия
Безопасность и эффективность при лечении гепатита С в сочетании с противовирусными средствами прямого действия установлены не были.
Риск гепатотоксичности
Применение препарата Револейд™ может вызвать отклонения лабораторных показателей функции печени, тяжелое токсическое поражение печени с возможным фатальным исходом. В клинических исследованиях у пациентов с хронической ИТП отмечено повышение уровня сывороточных аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ), а также непрямого билирубина. Эти явления носили по большей части легкий (1-2 степени) и обратимый характер без клинически значимых симптомов, которые бы свидетельствовали о нарушении функции печени.
В двух клинических исследованиях у пациентов с тромбоцитопенией и вирусным гепатитом С уровни АЛТ и АСТ ≥3 х ВГН отмечались у 34 % в группе элтромбопага и у 38 % - в группе плацебо. Комбинация элтромбопага с пегинтерфероном/рибавирином ассоциировалась с повышением уровня непрямого билирубина. Повышение общего билирубина ≥1.5 х ВГН было отмечено у 76 % в группе элтромбопага и у 50 % - в группе плацебо.
Сывороточные уровни АЛТ, АСТ и билирубина необходимо оценить до начала лечения препаратом Револейд™, затем контролировать каждые 2 недели во время титрования дозы, а также ежемесячно после назначения стабильной дозы. В случае повышения уровня билирубина, необходимо провести количественное определение фракций билирубина. Повторное исследование после выявления отклонения тестов функции печени проводят в течение 3-5 дней. В случае подтверждения отклонения мониторинг продолжают до момента разрешения данного явления, его стабилизации, либо возвращения показателей к исходному уровню.
Лечение препаратом Револейд™ прекращают в случае увеличения уровня АЛТ: ³ 3-х кратного увеличения у пациентов с нормальной функцией печени или ³ 3-х кратного увеличения от исходного уровня (либо > 5-кратном превышении верхней границы нормы, в зависимости от того, какая величина меньше) у пациентов с повышенными значениями АЛТ и АСТ перед началом лечения, а также при наличии следующих признаков:
- прогрессирование повышения уровня АЛТ
- повышение уровня АЛТ на протяжении 4 недель и более
- сочетание повышения уровня АЛТ с повышением уровня прямого билирубина
- сочетание повышения уровня АЛТ с клиническими симптомами поражения печени, либо признаками декомпенсации функции печени
Пациентам с нарушениями функции печени препарат Револейд™ следует назначать с осторожностью. У пациентов с ИТП и ТАА с сопутствующей печеночной недостаточностью лечение препаратом Револейд™ начинают с назначения пониженной дозы.
Декомпенсация печени (при использовании с интерфероном)
Пациенты с хроническим гепатитом С с сопутствующим циррозом печени в случае применения альфа интерферона находятся в группе риска по развитию печеночной декомпенсации с возможным летальным исходом. В двух контролируемых клинических исследованиях у пациентов с тромбоцитопенией на фоне вирусного гепатита С при назначении препарата Револейд™ для достижения уровня тромбоцитов, требуемого для инициации противовирусной терапии, печеночная декомпенсация наблюдалась чаще в группе элтромбопага (11 %), чем в группе плацебо (6 %). Пациенты с низким уровнем альбумина (< 3.5 г/дл) или с терминальной стадией заболеваний печени (≥ 10) подвержены большему риску развития печеночной декомпенсации. Соответственно, данные пациенты должны находиться под пристальным наблюдением врача на предмет развития признаков и симптомов печеночной декомпенсации. Следует внимательно ознакомиться с инструкцией по применению интерферона для информации о критериях его отмены. Препарат Револейд™ должен быть отменен, если противовирусная терапия отменена по причине развития печеночной декомпенсации.
Тромботические/тромбоэмболические осложнения
Тромботические/тромбоэмболические осложнения теоретически могут быть следствием повышения уровня тромбоцитов выше нормы. В клинических исследованиях у пациентов с ИТП были выявлены случаи тромбоэмболии при нормальном и низком уровнях тромбоцитов. В целом, случаи данных осложнений были зафиксированы у 3.8 % пациентов из 446 – легочная эмболия, тромбоз глубоких вен, транзиторная ишемическая атака, инфаркт миокарда, ишемия, длительная обратимая ишемическая неврологическая недостаточность.
Пациентам с известными факторами риска тромботических/ тромбоэмболических осложнений (таких, как мутация фактора V (Leiden), дефицит антитромбина III, антифосфолипидный синдром и др.) следует уделять особое внимание при назначении препарата Револейд™. Необходим тщательный контроль уровня тромбоцитов во время терапии препаратом Револейд™, и в случае повышения уровня тромбоцитов выше необходимого, следует рассмотреть варианты снижения дозы или полной отмены препарата.
Препарат Револейд™ не должен применяться у пациентов с печеночной недостаточностью (≥ 5 по шкале Чайлд-Пью) без предварительной оценки соотношения пользы терапии и риска развития тромбоза воротной вены. При положительном решении о терапии препаратом Револейд™ необходимо осуществлять тщательный контроль на протяжении всего лечения.
В клинических исследованиях пациентов с гепатитом С, получающих интерферон, тромбоэмболия наблюдалась у 3 % пациентов из группы элтромбопага и у 1 % - в группе плацебо; тромбоз воротной вены был наиболее частым побочным эффектом из всех случаев тромбоэмболии. Нет взаимосвязи между началом терапии и случаями развития тромбоэмболии. Большинство случаев тромбоэмболии разрешались после отмены противовирусной терапии. Не было выявлено специфической взаимосвязи между началом приема препарата и частотой возникновения тромбоэмболий; большинство реакций были обратимы и не требовали отмены противовирусной терапии.
В исследованиях было доказано, что пациенты с тромбоцитопенией и хроническими заболеваниями печени, подвергающиеся инвазивным процедурам, находятся под повышенным риском развития тромбоза воротной вены в случае приема препарата Револейд™ в дозе 75 мг один раз в сутки на протяжении 14 дней. Соответственно, препарат Револейд™ не рекомендуется к применению у пациентов с хроническими заболеваниями печени, которые готовятся к инвазивным процедурам.
Кровотечение после прекращения лечения элтромбопагом
После прекращения лечения препаратом Револейд™ у большинства пациентов уровень тромбоцитов в течение 2 недель возвращается к исходному уровню, что повышает риск развития кровотечения, а в некоторых случаях может привести к кровотечению. Количество тромбоцитов следует еженедельно контролировать на протяжении 4 недель после отмены препарата Револейд™.
В клинических исследованиях гепатита С было зафиксировано увеличение случаев желудочно-кишечных кровотечений, включая серьезные и летальные случаи, после прекращения приема пегинтерферона, рибавирина, элтромбопага. Поэтому за пациентами необходимо внимательно наблюдать на случай симптомов желудочно-кишечных кровотечений.
Образование ретикулина в костном мозге и риск фиброза костного мозга
Агонисты рецепторов тромбопоэтина, включая элтромбопаг, могут повышать риск образования или разрастания ретикулиновых волокон в костном мозге.
Перед началом лечения препаратом Револейд™ следует оценить мазки периферической крови для определения исходного уровня морфологических изменений клеток. После достижения стабильной дозы препарата Револейд™ ежемесячно выполняют общий клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы. При выявлении незрелых или диспластических клеток следует провести исследование мазка периферической крови на предмет появления новых, либо усиления существующих морфологических изменений (например, появления каплевидных и ядерных эритроцитов, незрелых лейкоцитов), либо выявления цитопении. При появлении у пациента новых, либо усилении существующих морфологических отклонений или цитопении следует прекратить лечение препаратом Револейд™ и рассмотреть вопрос о биопсии костного мозга, включая окраску мазка с целью выявления фиброза.
Злокачественные опухоли и их прогрессирование
Агонисты рецепторов тромбопоэтина – факторы роста, которые ведут к расширению прогениторных клеток, дифренциации и продуцированию тромбоцитов. Рецепторы тромбопоэтина отмечаются на поверхности клеток. Существует опасение, что агонисты рецепторов тромбопоэтина могут стимулировать развитие миелодисплатического синдрома.
В клинических исследованиях у пациентов с миелодисплатическим синдромом отмечался рост бластных клеток и развитие миелодисплатического синдрома до острой лейкемии.
Диагностирование ИТП или ТАА у взрослых и пожилых пациентов должно исключать другие клинические проблемы, сопровождающиеся тромбоцитопенией, особенно миелодисплатический синдром. Нужно внимательно взвешивать пунктат костного мозга биопсию костного мозга, особенно у пациентов старше 60 лет, с системными проявлениями или нарушениями, такими как увеличение периферийных бластных клеток.
Эффективность и безопасность элтромбопага при других тромбоцитопенических состояниях установлена не была. Элтромбопаг не должен использоваться без клинической проверки для лечения тромбоцитопении.
Цитогенетические нарушения и прогрессирование МДС / ОМЛ у пациентов с ТАА
Известно, что у пациентов с ТАА возникают цитогенетические нарушения. Неизвестно, повышает ли элтромбопаг риск цитогенетических аномалий у пациентов с ТАА. В клиническом исследовании второй фазы элтромбопага у пациентов с ТАА случаи новых цитогенетических аномалий наблюдались у 19% пациентов (8/43, у 5 из них были изменения в 7 хромосоме). Средняя продолжительность изучения цитогенетического нарушения составила 2,9 месяца.
В клинических испытаниях элтромбопага у пациентов с ТАА у 4% пациентов (5/133) был диагностирован МДС. Среднее время до постановки диагноза составило 3 месяца от начала лечения элтромбопагом.
Пациентам с ТАА, невосприимчивым либо получившим интенсивную предварительную иммуносупрессивную терапию, рекомендуется выполнить аспирационную биопсию костного мозга с цитогенетическим исследованием до начала лечения препаратом Револейд™, на 3 месяце лечения или спустя 6 месяцев после него. При обнаружении новых цитогенетических нарушений необходимо оценить, насколько целесообразным является продолжение лечения элтромбопагом.
В токсикологических исследованиях препарата Револейд™ у грызунов выявлялась катаракта. Рекомендуется плановый мониторинг пациентов на предмет развития катаракты.
У пациентов с хроническим гепатитом С (n = 1439), получающих интерферон, прогрессирование катаракты наблюдалось у 8 % в группе элтромбопага и у 5 % - в группе плацебо.
Геморрагии в сетчатку глаза, преимущественно 1 и 2 степени, наблюдались у пациентов с хроническим гепатитом С, получавших интерферон, рибавирин и элтромбопаг (2 % пациентов в данной группе и 2 % - в группе плацебо).
Геморрагии наблюдались на поверхности сетчатки, субретинально или в пределах тканей сетчатки глаза. В процессе терапии необходим рутинный контроль состояния сетчатки глаза пациентов.
Удлинение интервала QT/QTc
При приеме элтромбопага у пациентов с хроническим гепатитом и ИТП наблюдалось клинически значимое Удлинение интервала QT/QTc. Клиническое значение данного факта неизвестно.
Снижение ответа на терапию
Снижение ответа на проводимую терапию или невозможность поддерживать количество тромбоцитов на требуемом уровне при соблюдении режима дозирования требует поиска причинных факторов, включая оценку возрастания уровня ретикулина костного мозга.
Препарат Револейд™ содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на каждые 100 мг.
Фертильность
Не влияет на мужскую и женскую фертильность (результаты доклинических исследований), но исключить подобную вероятность у людей нельзя.
Беременность
Практически отсутствует информация о применении элтромбопага у беременных женщин. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для людей не известен.
Препарат Револейд™ не рекомендуется во время беременности.
Период лактации
Неизвестно, выделяется ли элтромбопаг с грудным молоком. Исследования на животных показали, что элтромбопаг может проникать в молоко; то есть, риск, что он попадет к ребенку не исключается. Решение о продолжении или прекращении кормления грудью принимается на основании анализа преимуществ кормления грудью для ребенка и лечения препаратом Револейд™ для женщины.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Исследования по влиянию препарата Револейд™ на способность к управлению автомобилем или работе с механизмами не проводились. На основании фармакологических свойств препарата Револейд™ отрицательное влияние на такие виды деятельности не ожидается.
Однако, при оценке способности пациента выполнять действия, которые требуют быстроты мышления, двигательных и познавательных навыков, следует учитывать клиническое состояние пациента и профиль нежелательных явлений препарата Револейд™.
Передозировка
Симптомы: В ходе клинических исследований зарегистрирован один случай передозировки, когда пациент принял внутрь 5000 мг элтромбопага. При этом отмечались следующие симптомы: нераспространенная сыпь, преходящая брадикардия, утомляемость и повышение уровня трансаминаз. Количество тромбоцитов достигло 672,000/мкл на 18 день после приема указанной дозы с максимумом 929,000/мкл. Данные изменения были обратимыми.
Лечение: в случае передозировки возможно значительное увеличение количества тромбоцитов, что может приводить к тромботическим/тромбоэмболическим осложнениям. В случае передозировки следует рассмотреть вопрос о приеме внутрь препаратов, содержащих катионы металлов, например, кальция, алюминия или магния, для связывания и уменьшения всасывания элтромбопага. Следует тщательно контролировать количество тромбоцитов. Лечение препаратом Револейд™ возобновляют в соответствии с рекомендациями по режиму дозирования.
Поскольку почечная экскреция не является основным путем выведения элтромбопага, который активно связывается с белками плазмы крови, вероятнее всего, гемодиализ не является эффективным методом существенного ускорения выведения элтромбопага из организма.
Форма выпуска и упаковка
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 25 мг и 50 мг.
По 7 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливиниламидной и фольги алюминиевой печатной лакированной.
По 2 или 4 контурные упаковки вместе с инструкцией по применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 30 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок хранения
4 года
Не использовать после истечения срока годности
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Производитель
Глаксо Оперэйшенс Великобритания Лтд. Глаксо Веллком Оперэйшенс, Великобритания (Priory Street, Ware, Hertfordshire, SG12 0DJ)
Упаковщик
Глаксо Веллком С.А., Испания
(Avenida Extremadura №3, 09400, Aranda de Duero (Burgos))
Владелец регистрационного удостоверения
Новартис Фарма АГ, Швейцария