Лекарственная форма
Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения 250 МЕ, 500 МЕ, 1000 МЕ в комплекте с растворителем – вода для инъекций
Состав
активное вещество - октоког альфа (антигемофильный фактор рекомбинантный) 250 МЕ, 500 МЕ, 1000 МЕ,
вспомогательные вещества: альбумин (человеческий), натрия хлорид, гистидин, макрогол 3350, кальция хлорид дигидрат, кислота хлористоводородная, натрия гидроксид.
Растворитель - вода для инъекций.
Описание
Порошок или рыхлая твердая масса (лиофилизат) от почти белого до бледно-желтого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Препараты, влияющие на кроветворение и кровь. Гемостатики. Витамин К и другие гемостатики. Факторы свертывания крови VIII.
Код АТХ B02BD02
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Не выявлено статистически значимых различий между периодами полувыведения Рекомбината, 14.6±4.9 часа, и Гемофила М, плазматического Антигемофильного Фактора (человеческого), 14.7±5.1 часа. Фактический уровень показателя восстановления Рекомбината после инфузии в дозе 50 МЕ/кг составил 123.9±47.7 МЕ/100 мл и значительно превысил фактический показатель восстановления Гемофила М, который был равен 101.7±31.6 МЕ/100мл. Расчетный уровень фактического и ожидаемого показателей восстановления (т.е. увеличение активности Фактора VIII на 2% при введении 1 МЕ антигемофильного фактора/кг веса тела) для Рекомбината (121.2±48.9%) был сопоставим с таковым для Гемофила М (123.4±16.4%).
Рекомбинат действует подобно эндогенному Фактору VIII, который является важнейшим компонентом в процессе свертывания крови. Являясь кофактором для активированного Фактора IX, он ускоряет активацию Фактора X. Активированный Фактора X переводит протромбин в тромбин, который, переводит фибриноген в фибрин, что приводит к образованию сгустка. Гемофилия А является сцепленным с полом наследственным нарушением свертывания крови вследствие снижения уровня фактора VIII: C. У больных гемофилией А наблюдается повышенная частота спонтанных, а также связанных с травмами или хирургическими вмешательствами кровотечений в суставы, мышцы или внутренние органы. При соответствующей заместительной терапии у больных уровень фактора VIII может быть скорректирован до необходимого уровня, предотвращая эпизоды повышенной кровоточивости.
Показания к применению
- лечение и профилактика кровотечений у больных гемофилией А (врожденная недостаточность Фактора VIII), в том числе при проведении хирургических операций.
Препарат не содержит фактор фон Виллебранда и поэтому не применяется для лечения болезни фон Виллебранда.
Способ применения и дозы
Способ введения
Режим дозирования и длительность лечения зависят от степени тяжести нарушения гемостатической функции, локализации и длительности кровотечения, а также клинического состояния больного. Лечение должно проводиться под наблюдением врача-специалиста и с регулярным лабораторным контролем концентрации антигемофильного фактора в плазме больного. Ожидаемый in vivo пик увеличения уровня Рекомбината выражается в МЕ/100 мл плазмы или в процентах от нормальной величины и может быть определен умножением введенной дозы на кг массы тела (МЕ/кг) на два.
Пример метода расчета:
Ожидаемый % увеличения Фактора VIII =
количество введенных единиц х 2%/МЕ/кг
Масса тела (кг)
Пример расчета для взрослого больного весом 70 кг:
1750 МЕ х 2%/МЕ/кг = ~ 50%
70 кг
Или
Требуемая доза (МЕ) = Масса тела (кг) х необходимый % увеличения Фактора VIII
2%/МЕ/кг
Пример расчета для ребенка весом 40 кг:
40 кг х 70% = 1400 МЕ
2% МЕ/кг
Тщательный контроль проводимой терапии особенно необходим в случае проведения оперативных вмешательств или при возникновении угрожающих жизни кровотечений. Хотя дозировки могут рассчитываться по приведенным выше формулам, рекомендуется проводить регулярный мониторинг уровня антигемофильного фактора (АГФ) в плазме больных для контроля полученных показателей АГФ. Если не удается достичь требуемого уровня АГФ в плазме или, кровотечение не контролируется при введении расчетных доз препарата, должно быть заподозрено наличие ингибитора. Наличие ингибитора может быть выявлено соответствующими лабораторными тестами и определяется количеством Международных Единиц (МЕ) Антигемофильного Фактора, нейтрализованных в каждом мл плазмы (единицы Бетезда) или в общем определенном объеме плазмы. Если титр ингибитора менее 10 единиц Бетезда /мл, введение дополнительной дозы Антигемофильного Фактора может нейтрализовать его действие. Введение дополнительной дозы препарата должно улучшить ожидаемый ответ. В данной ситуации необходим тщательный лабораторный контроль уровня антигемофильного фактора в крови. Титр ингибитора более 10 единиц Бетезда /мл может привести к тому, что контроль над гемостазом при введении Антигемофильного Фактора будет невозможным или трудно достижимым, т.к. для нейтрализации ингибитора потребуются очень высокие дозы препарата. Рекомендации по режиму дозирования у детей, включая новорожденных, и взрослых приведены в Таблице 1. Дозировка и кратность введения препарата должны всегда соотноситься с клинической эффективностью в каждом конкретном случае. Рекомбинат также может применяться в целях профилактики кровотечений (короткий или длительный курс терапии), если лечащий врач считает это необходимым. В таком случае следует ориентироваться на пик активности АГФ у больных с известным временем полувыведения Фактора VIII. В случае необходимости, пик активности должен измеряться в течение получаса после введения препарата. Для больных с коротким временем полувыведения Фактора VIII может потребоваться увеличение дозы и/или частоты введения препарата. На каждом флаконе с Рекомбинантным Антигемофильным Фактором (Рекомбинатом) активность Антигемофильного Фактора указана в МЕ/флакон, что обусловлено требованиями и стандартами ВОЗ для концентратов Фактора VIII.
Приготовление и введение раствора
Препарат вводится внутривенно после восстановления прилагаемым растворителем (вода для инъекций). Должен использоваться стерильный одноразовый пластиковый шприц, поставляемый с препаратом. Не использовать препарат, если была нарушена стерильность упаковки. При разведении необходимо соблюдение соответствующей асептической техники.
|
Использование системы Баксжект II |
Использование игольной системы |
|
Приготовление раствора |
|
|
1. Довести температуру лиофилизированного порошка Рекомбинат и воды для инъекций (растворитель) до 15 - 25°С. 2. Удалить защитные колпачки с флаконов с порошком и растворителем. 3. Протереть пробки спиртовой салфеткой. Установить флаконы на плоскую горизонтальную поверхность. 4. Вскрыть упаковку системы Баксжект II путем удаления бумажной мембраны, не дотрагиваясь до внутреннего содержимого упаковки (Рис. А). Не вынимать устройство из упаковки |
|
|
5. Перевернуть упаковку и ввести прозрачный пластиковый заостренный конец в пробку флакона с растворителем. Взявшись за края упаковки, потянуть ее вверх и снять с системы Баксжект II (Рис. Б). Не снимать голубой колпачок с устройства Баксжект II. |
|
6. Присоединив Баксжект II к флакону с растворителем, перевернуть систему таким образом, чтобы флакон с растворителем находился сверху устройства. Ввести белый пластиковый заостренный конец в пробку флакона с лиофилизованным порошком Рекомбинат. За счет вакуума растворитель перетечет во флакон с препаратом. (Рис. В). |
|
7. Легким помешиванием растворить лиофилизат. Необходимо убедиться в полном растворении лиофилизата, в противном случае действующее вещество не пройдет через фильтр устройства. Препарат растворяется быстро (обычно менее чем за 1 минуту). |
1. Довести температуру лиофилизированного порошка и растворителя (вода для инъекций) до комнатной температуры (15 - 25°С). 2. Удалить защитные колпачки с флаконов. 3. Произвести дезинфекцию поверхности пробок с помощью прилагаемых в комплекте спиртовых салфеток, поместить флаконы на плоскую горизонтальную поверхность. 4. Удалить защитный колпачок с одной стороны двусторонней иглы, поставляемой в наборе, и проткнуть пробку флакона с растворителем. 5. Удалить второй защитный колпачок с двусторонней иглы, перевернуть флакон с растворителем таким образом, чтобы он находился над флаконом с лиофилизатом, затем проткнуть пробку флакона с лиофилизатом свободным концом иглы. Растворитель под действием вакуума перетечет во флакон с порошком. 6. Разъединить флаконы, удалив иглу сначала из флакона с растворителем, затем из флакона с Рекомбинатом. Легким помешиванием растворить лиофилизат. Необходимо убедиться в полном растворении лиофилизата, в противном случае нерастворенные частицы будут задержаны фильтр-иглой. После приготовления раствора Рекомбината препарат не хранить в холодильнике. Препарат следует использовать в течение трех часов после разведения. |
Введение раствора
|
До введения приготовленный раствор следует визуально оценить на предмет нерастворенных частиц или изменения окраски. Раствор должен быть бесцветным или слабо опалесцирующим. Не использовать мутный раствор или раствор, содержащий осадок. 1. Снять голубой колпачок с Баксжект II. НЕ ВТЯГИВАТЬ ВОЗДУХ В ШПРИЦ. Соединить шприц с Баксжект II (Рис. Г). |
|
|
2. Перевернуть систему, флакон с препаратом должен находиться сверху. Набрать препарат в шприц, медленно оттянув поршень (Рис. Д). |
|
3. Отсоединить шприц. 4. Присоединить к шприцу систему для введения. Вводить внутривенно. Скорость введения препарата не должна превышать 10 мл/мин. Следует контролировать пульс пациента до и во время введения препарата. При возникновении значительной тахикардии, следует снизить скорость введения или временно прекратить введение препарата, что обычно приводит к быстрому купированию симптомов. |
До введения приготовленный раствор следует визуально оценить на предмет нерастворенных частиц или изменения окраски. Раствор должен быть бесцветным или слабо опалесцирующим. Не использовать мутный раствор или если образовался осадок. 1. Присоедините иглу-фильтр к одноразовому шприцу и наберите в него воздух. 2. Введите иглу во флакон с приготовленным раствором Рекомбината. 3. Введите воздух из шприца во флакон, затем наберите раствор в шприц. 4. Удалите фильтр-иглу и присоедините систему для введения к шприцу. Вводить внутривенно. Скорость введения не должна превышать 10 мл/минуту. Следует контролировать пульс больного до и во время введения. При возникновении значительной тахикардии, следует снизить скорость введения или временно прекратить введение препарата, что обычно приводит к быстрому купированию симптомов. 5. Иглу-фильтр следует использовать только однократно. |
Способ применения
Препарат должен вводиться внутривенно после восстановления растворителем, который прилагается в комплекте с препаратом (вода для инъекций). Рекомендуется использовать препарат не позднее 3 часов с момента приготовления. После приготовления раствор не следует хранить в холодильнике. Введение препарата следует осуществлять со скоростью до 10 мл/мин. До и во время введения Рекомбината необходимо контролировать частоту пульса больного. При возникновении значительной тахикардии следует снизить скорость введения или временно прекратить введение препарата, что обычно приводит к быстрому купированию симптомов. Для разведения и введения следует использовать только прилагаемые в комплекте наборы, так как возможна адсорбция Фактора свертывания VIII на внутренней поверхности других наборов для разведения и введения.
Таблица 1. Схемы введения
|
Степень кровоизлияний |
Обязательная постинфузионная активность пика АГФ в крови (% от нормального или МЕ/дл плазмы) * |
Частота введения |
|
|
Тяжесть кровотечения |
|||
|
Начальные признаки гемартроза или кровоизлияния в мышцы или кровотечения в полости рта |
20-40% |
Начально внутривенные введения каждые 12-24 часа в течение 1-3 дней до полного купирования эпизода кровотечения, о чем свидетельствует отсутствие боли, или до полного выздоровления |
|
|
Гемартрозы, кровоизлияния в мышцы средней степени тяжести или гематомы |
30-60% |
Повторные внутривенные введения каждые 12-24 часа. Не менее 3 дней до полного купирования болевого синдрома и восстановления двигательной активности |
|
|
Угрожающие жизни кровотечения, такие как кровотечения из горла, кровотечения в брюшную полость, внутричерепные кровоизлияния |
60-100% |
Повторные внутривенные введения каждые 8-24 часа до полного прекращения кровотечения |
|
|
Тип операции (хирургические вмешательства) |
|||
|
Малые хирургические вмешательства, включая экстракции зубов |
60-80% |
Однократное внутривенное введение препарата в сочетании с пероральной антифибринолитической терапией в течение 1 часа обычно бывает эффективным в 70% случаев. Затем каждые 24 часа, как минимум, 1 день, до полного выздоровления |
|
|
Большие хирургические вмешательства |
80-100% (пред- и послеоперационном периоде) |
Повторные внутривенные введения каждые 8-24 часа в зависимости от клинического состояния пациента |
|
*Это представляет пик активности АГФ у пациентов с ожидаемым средним периодом полураспада для фактора VIII. В случае необходимости, пик активности следует измерять в течение получаса после введения. Для пациентов с относительно коротким периодом полужизни фактора VIII может потребоваться увеличение дозы и / или частоты введения.
* Каждый флакон Рекомбината маркирован данными по активности АГФ, выражающиеся содержанием международных единиц (МЕ) во флаконе. Количество АГФ выражается в Международных Единицах (МЕ) активности, установленных относительно международного стандарта ВОЗ для препаратов фактора VIII: C концентрат. Эксперименты показали, что, с целью достижения определения высокой точности уровней активности, анализ на определение активности АГФ должен проводиться с использованием пластиковой лабораторной посуды (пробирки, пипетки), а также субстрата, содержащего нормальные уровни фактора фон Виллебранда.
Для длительной профилактики кровотечений у пациентов с тяжелой гемофилией А, используются обычные дозы от 20 до 40 МЕ фактора VIII на кг массы тела с интервалом от 2 до 3 дней. В некоторых случаях, особенно у молодых пациентов, могут быть необходимы более короткие интервалы между введениями или использование более высоких доз препарата.
Пациенты должны контролироваться на развитие ингибиторов фактора VIII в плазме. Если ожидаемые уровни активности фактора VIII в плазме не достигаются, или если кровотечение не контролируется соответствующей дозой, должен быть выполнен анализ на наличие ингибитора к фактору VIII. У пациентов с высокими уровнями ингибитора фактора VIII терапия может быть неэффективной и должны быть рассмотрены другие варианты лечения. Лечение таких больных должно проводиться врачами, имеющими опыт в уходе за пациентами с гемофилией.
Побочные действия
Приведенная ниже таблица включает информацию по побочным действиям на препарат полученных путем спонтанных сообщений и в ходе клинических исследований. Частота нежелательных реакций оценивалась, исходя из следующих критериев: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100; <1/10), нечастые (≥1/1000; <1/100), редкие (≥1/10000; <1/1000) и очень редкие (<1/10000), неизвестно (не могут быть оценены из имеющейся информации).
|
Стандарт MedDRA или системно-органный класс |
Предпочтительный термин MedDRA |
Частота |
||
|
Инфекции и инвазии |
Инфекция уха |
Нечасто |
||
|
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы |
Ингибирование фактора VIII 1 |
Часто |
||
|
Нарушения со стороны иммунной системы |
Анафилактический шок |
Неизвестно |
||
|
Гиперчувствительность2 |
||||
|
Нарушение со стороны нервной системы |
Головокружение |
Неизвестно |
||
|
Тремор |
||||
|
Обморок |
Неизвестно |
|||
|
Головная боль Парестезия |
||||
|
Расстройство сердечной деятельности |
Цианоз |
Неизвестно |
||
|
Тахикардия |
||||
|
Нарушение деятельности сердечно-сосудистой системы |
Носовое кровотечение |
Неизвестно |
||
|
Приливы |
||||
|
Гематома |
||||
|
Гипотония |
||||
|
Бледность |
||||
|
Похолодание конечностей |
||||
|
Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения |
Фаринголарингеальная боль |
Нечасто |
||
|
Одышка |
Неизвестно |
|||
|
Кашель |
||||
|
Дискомфорт в груди |
||||
|
Свистящее дыхание |
||||
|
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта |
Тошнота |
Нечасто |
||
|
Рвота |
Неизвестно |
|||
|
Боль в животе |
||||
|
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей |
Гипергидроз |
|||
|
Зуд |
||||
|
Кожная сыпь |
||||
|
Макуло-папулезная сыпь |
||||
|
Неизвестно |
|||
|
Нарушения со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани |
Боль в конечностях |
Нечасто |
||
|
Озноб |
Часто |
||
|
Усталость |
Нечасто |
|||
|
Лихорадка |
Нечасто |
|||
|
Лабораторные и инструментальные данные |
Анормальные тесты акустической стимуляции |
Нечасто |
1 В клиническом испытании PTP (PTP = ранее леченные пациенты), ни одного из 71 субъектов антитела к Фактору VIII не развились заново, но у 22 из 72 оцениваемых пациентов на протокол исследования PUP (PUP = ранее нелеченые пациенты), получавших Рекомбинат развились антитела к Фактору VIII и вышеуказанная частота была основана на данных PUP. Из 22 пациентов, 10 имели высокий титр (> 5 единиц Бетезда) и у 12 титр был низким (<5 единиц Бетезда).
2 Ранними признаками реакции гиперчувствительности являются крапивница, одышка, кашель, боль в груди, свистящее дыхание, анафилаксия, сыпь, гипотония, зуд, озноб, гиперемия, гипертермия, цианоз, тахикардия, рвота, обмороки, головная боль. Следует использовать препарат с осторожностью у пациентов с известной аллергической реакцией на составляющие препарата (см. раздел «Особые указания»).
Выработка нейтрализующих антител, ингибиторов к Фактору VIII, является распространенным осложнением при лечении больных гемофилией А. Эти антитела являются одной из фракций иммуноглобулинов G и их действие направлено на снижение прокоагулянтной активности фактора VIII. Активность нейтрализующих антител определяется в единицах Бетезда /мл плазмы.
Риск развития ингибиторов коррелирует с воздействием Антигемофильного Фактора VIII, этот риск является самым высоким в течение первых 20 дней экспозиции. По данным исследований у больных с тяжелой гемофилией А с высоким риском выработки ингибирующих антител, т.е. у ранее не леченных пациентов, уровень антител к Рекомбинату составил 31%, который находится в пределах, установленных для плазматических Антигемофильных Факторов. У пациентов, получающих Рекомбинат, следует тщательно следить за развитием ингибиторных антител с помощью клинических наблюдений и лабораторных испытаний.
Противопоказания
- гиперчувствительность к какому-либо компоненту препарата
- аллергия на белок крупного рогатого скота, мышей или хомячков
Лекарственные взаимодействия
Каких-либо реакций взаимодействия с другими лекарственными средствами не выявлено.
Рекомбинат не следует вводить одновременно с другими медицинскими препаратами.
Особые указания
Отмечено развитие тяжелых аллергических реакций на Рекомбинат. Больной должен быть осведомлен о ранних признаках возможных аллергических реакций, в том числе крапивнице, генерализованной крапивнице, стеснения в грудной клетке, одышке, гипотонии и анафилаксии, и о необходимости немедленно прекратить введение препарата при их возникновении. При возникновении анафилактической реакции следует немедленно прекратить введение препарата и начать проводить общепринятые противошоковые мероприятия.
Если уровни антигемофильного фактора в плазме не достигли ожидаемого уровня или, если кровотечение не контролируется после адекватной дозировки, должны быть выполнены соответствующие лабораторные тесты на наличие ингибиторов.
Выработка нейтрализующих антител, ингибиторов к Фактору VIII, является распространенным осложнением при лечении больных гемофилией А. Эти антитела являются одной из фракций иммуноглобулинов G и их действие направлено на снижение прокоагулянтной активности фактора VIII. Активность нейтрализующих антител определяется в единицах Бетезда /мл плазмы. Риск развития подобного осложнения связан с введением Антигемофильного Фактора VIII и является наиболее высоким в течение первых 20 дней введения препарата, также на развитие осложнения влияют другие генетические и экологические факторы. Редко, ингибиторы могут развиваться после первых 100 дней экспозиции. Случаи рецидива ингибиторов (низкий титр) наблюдались после переключения с одного препарата рекомбинантного фактора VIII на другой у ранее леченых пациентов с более чем 100 дней экспозиции, имеющих историю развития ингибитора.
Среди больных гемофилией А с высоким риском выработки ингибирующих антител, т.е. предварительно нелеченых пациентов, уровень антител к Рекомбинату составил 31%, то есть находится в пределах, установленных для плазматических Антигемофильных Факторов. Пациенты, получающие лечение препаратом Рекомбинат, должны находиться под постоянным клиническим наблюдением с регулярным лабораторным мониторингом уровня ингибиторных антител.
В интересах пациентов, рекомендуется, по возможности, каждый раз, при введении Рекомбината регистрировать название и номер партии продукта.
Рекомбинат содержит 1,5 ммоль натрия на дозу. Это следует принимать во внимание пациентам, находящимся на гипосолевой диете.
Рекомбинат можно применять у детей, включая новорожденных.
Препарат не содержит фактор Виллебранда и не показан для лечения болезни Виллебранда.
Беременность и период лактации
Неизвестно, оказывает ли Рекомбинат какое-либо воздействие на плод. Гемофилия А редко диагностируется у женщин, в связи с чем опыт использования фактора VIII во время беременности и грудного вскармливания не доступен. Препараты фактора VIII следует использовать во время беременности и кормления грудью, только в случае четких предписаний.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять автомобилем или другими потенциально опасными механизмами
Следует соблюдать осторожность при управлении автомобилем или другими потенциально опасными механизмами.
Передозировка
Симптомы передозировки препарата не выявлены.
Форма выпуска и упаковка
1 флакон по 250 МЕ, 500 МЕ или 1000 МЕ лиофилизата в комплекте с 1 флаконом растворителя - по 10 мл воды для инъекций и набором для разведения и введения препарата - система Баксжект II (один одноразовый пластиковый шприц, одна мини инфузионная система, два пластыря, две дезинфицирующие салфетки), или альтернативно системе Баксжект II, одна двусторонняя игла и одна фильтр-игла для игольного разведения, один шприц одноразовый пластиковый, одна система инфузионная, два пластыря, две дезинфицирующие салфетки) вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в картонную коробку.
Условия хранения
Хранить при температуре от +2°С до +8°С. Не замораживать. В пределах указанного срока годности препарат можно хранить при комнатной температуре (до 25 °С) в течение 6 месяцев. Защищать от попадания света.
Не хранить в холодильнике после разведения.
Беречь от детей.
Срок хранения
3 года
Препарат должен быть использован в течение 3 часов после разведения.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Производитель
Баксалта Инк. США, США
Упаковщик
Баксалта Бельгия Мануфактуринг СА, Бельгия
Владелец регистрационного удостоверения
Баксалта Иновейшнз ГмбХ, Австрия