Микамин порошок для приготовления раствора для инъекций (флаконы) для приготовления раствора для инъекций (флаконы) 50 мг x1

Лекарственная форма

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 50 мг, 100 мг

Состав

Один флакон содержит

активное веществo -  микафунгин (в виде микафунгина натрия*) 50 мг или 100 мг,

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат 200 мг, кислота лимонная, натрия гидроксид.

* - количество микафунгина в виде микафунгина натрия с учетом избытка 52.6 мг и 106.0 мг

Описание

Лиофилизированная масса белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противогрибковые препараты для системного использования. Другие противогрибковые препараты для системного использования. Микафунгин.

Код АТХ J02AX05

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Препарат вводят внутривенно. В диапазоне суточных доз 12,5-200 мг и 3-8 мг/кг микафунгин характеризуется линейной фармакокинетикой. Нет данных о системной кумуляции препарата при повторном введении, равновесная концентрация устанавливается в течение 4-5 дней с момента начала применения.

Распределение

После внутривенного введения концентрация микафунгина биэкспоненциально снижается. Микафунгин быстро распределяется в тканях. В системном кровотоке микафунгин активно связывается с белками плазмы (> 99%), главным образом, с альбумином. Связывание с альбумином остается стабильным в диапазоне концентраций 10 - 100 мкг/мл. Объем распределения при достижении равновесной концентрации (Vss) составляет 18-19 л.

Метаболизм

Микафунгин циркулирует в системном кровотоке преимущественно в неизмененном виде. Было показано, что микафунгин метаболизируется с образованием нескольких соединений; из них М-1 (катехоловая форма), М-2 (метоксипроизводное М1) и М-5 (образуется в результате гидроксилирования боковой цепи) производные микафунгина определяются в небольших количествах в системном кровотоке. Метаболиты не оказывают существенного влияния на эффективность микафунгина.

Несмотря на то, что in vitro микафунгин может метаболизироваться изоферментами CYP3A, гидроксилирование при участии изоферментов CYP3A не является основным путем метаболизма препарата in vivo.

Элиминация и экскреция

Период полувыведения микафунгина (Т1/2) составляет 10 - 17 ч, не меняется в диапазоне доз до 8 мг/кг после однократного и повторных введений препарата. Общий клиренс у здоровых добровольцев и взрослых пациентов как при однократном, так и при повторных введениях составил 0,15-0,3 мл/мин/кг и не зависел от дозы. Через 28 дней после однократного  введения 25 мг 14С-микафунгина здоровым добровольцам 11,6% радиоактивной метки обнаруживали в моче и 71,0% - в фекалиях, что свидетельствует о преимущественно  непочечной элиминации микафунгина. Метаболиты М-1 и М-2 обнаруживали в плазме  в следовых концентрациях, а метаболит М-5 составил 6,5% от исходного соединения.

Фармакокинетика у различных групп пациентов

Дети: У детей величина площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время»  (AUC) пропорциональна дозе препарата в диапазоне 0,5-4 мг/кг. Клиренс зависит от возраста, средние величины клиренса у детей младшего возраста (2-11 лет) примерно в 1,3 раза выше, чем у детей старшего возраста (12-17 лет) и взрослых. Средний клиренс у недоношенных новорожденных (около 26 недель) примерно в 5 раз больше, чем у взрослых.

Пожилые пациенты: При инфузионном введении 50 мг микафунгина в течение 1 ч фармакокинетические параметры у лиц пожилого возраста (66-78 лет) существенно не отличались от таковых у молодых (20-24 года).

Пациенты с нарушенной функцией печени: В исследовании, проводившемся с участием 8 пациентов с умеренным нарушением функции печени (индекс Чайлд-Пью - 7-9), фармакокинетика микафунгина незначительно отличалась от фармакокинетики у 8 здоровых добровольцев.

В исследовании, проводившемся с участием 8 пациентов с тяжелой печеночной  недостаточностью (индекс Чайлд-Пью – 10-12), наблюдалась сниженная концентрация микафунгина в плазме и повышенная концентрация в плазме гидроксида метаболита  (М-5) по сравнению  с данными, полученными у 8 здоровых добровольцев.

Пациенты с почечной дисфункцией: Тяжелая почечная недостаточность (клубочковая фильтрация < 30 мл/мин) не оказывала существенного влияния на фармакокинетику микафунгина.

Пол/раса: Пол и раса не оказывали существенного влияния на фармакокинетические параметры микафунгина.

Фармакодинамика

Механизм действия

Микафунгин неконкурентно ингибирует синтез 1,3-β-D-глюкана, важного компонента клеточной стенки грибов. 1,3-β-D-глюкан отсутствует в клетках млекопитающих. Микафунгин обладает фунгицидной активностью в отношении грибов рода Candida spp. и оказывает выраженное фунгистатическое действие против Aspergillus spp.

Спектр активности

Микафунгин in vitro активен в отношении различных видов Candida spp., в т.ч.  Candida albicans,  Candida glabrata, Candida tropicalis, Candida krusei, Candida kefyr, Candida parapsilosis, Candida guilliermondii, Candida lusitaniae и Aspergillus spp., в т.ч. Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Aspergillus niger, Aspergillus terreus, Aspergillus nidulans, Aspergillus versicolor, а также диморфных грибов (Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis). Препарат in vitro не активен против Cryptococcus spp., Pseudallescheria spp., Scedosporium spp., Fusarium spp., Trichosporon spp. и Zygomycetes spp.

Вероятность развития вторичной резистентности к препарату является очень низкой.

Показания к применению

Взрослые, в т.ч. пожилые и подростки > 16 лет:

– лечение инвазивного кандидоза

– лечение кандидоза пищевода  у пациентов, которым требуется внутривенное применение противогрибковых препаратов

– профилактика кандидоза у пациентов после аллогенной трансплантации кроветворных стволовых клеток или больных, у которых предполагается нейтропения (количество нейтрофилов <500/мкл) в течение 10 дней и более

Дети (в т.ч. новорожденные) и подростки < 16 лет:

– лечение инвазивного кандидоза;

– профилактика кандидоза у пациентов после аллогенной трансплантации кроветворных стволовых клеток или пациентов, у которых предполагается нейтропения (количество нейтрофилов <500/мкл) в течение 10 дней и более.

Способ применения и дозы

Микамин® предназначен для внутривенного введения.

Необходимо следовать рекомендациям, содержащимся в официальных/ национальных руководствах по надлежащему применению противогрибковых средств. Лечение Микамином® должен проводить врач, имеющий опыт лечения грибковых инфекций.

До начала лечения необходимо провести микологические  и другие необходимые лабораторные исследования, с целью выделения возбудителя. Терапия может быть начата до получения результатов посева и других лабораторных исследований. Однако после получения этих результатов противогрибковая терапия должна быть надлежащим образом скорректирована.

Режим дозирования Микамина® зависит от массы тела и возраста пациента.

Применение у взрослых, подростков  > 16 лет и пожилых  людей

Показания	Масса тела > 40 кг	Масса тела < 40 кг
Лечение инвазивного кандидоза	100 мг/день*	2 мг/кг/день*
Лечение кандидоза пищевода	150 мг/день	3 мг/кг/день
Профилактика кандидоза	50 мг/день	1 мг/кг/день

* Если ответ пациента неадекватный, например стойкие результаты посевов или, если клиническое состояние не улучшается, доза может быть увеличена до 200 мг/день для пациентов весом > 40 кг или до 4 мг/кг/день для пациентов весом < 40 кг.

Продолжительность лечения

Инвазивный кандидоз: продолжительность лечения должна составлять не менее 14 дней. Противогрибковую терапию следует продолжать в течение, по меньшей мере, одной недели после получения двух последовательных отрицательных результатов исследования посевов крови и  исчезновения клинических симптомов и признаков кандидоза.

Кандидоз пищевода: Микамин® следует применять, по меньшей мере, в течение  одной недели после разрешения клинических симптомов и признаков.

Профилактика кандидозной инфекции: Микамин® следует применять, по меньшей мере, в течение  одной недели после восстановления уровня нейтрофилов.

Применение у детей ≥ 4 месяцев и подростков < 16 лет:

Показания	Масса тела > 40 кг	Масса тела < 40 кг
Лечение инвазивного кандидоза	100 мг/день*	2 мг/кг/день*
Профилактика кандидозной инфекции	50 мг/день	1 мг/кг/день

* Если ответ пациента неадекватный, например стойкие результаты посевов или, если клиническое состояние не улучшается, доза может быть увеличена до 200 мг/день для пациентов с массой тела > 40 кг или до 4 мг/кг/день для пациентов с массой тела < 40 кг.

Применение у детей (включая новорожденных) < 4 месяцев:

Показания
Лечение инвазивного кандидоза	4-10 мг/кг/день*
Профилактика кандидозной инфекции	2 мг/кг/день

* Микафунгин, вводимый в дозе 4 мг/кг детям младше 4 месяцев, приблизительно создает воздействие, достигаемое у взрослых при введении 100 мг/день при лечении инвазивного кандидоза. Если предполагается инфекция центральной нервной системы (ЦНС, должны применяться более высокие дозы (например, 10 мг/кг), в связи с дозозависимым проникновением микафунгина в ЦНС.

Безопасность и эффективность доз 4 и 10 мг/кг у детей (включая новорожденных) младше 4 месяцев при лечении инвазивного кандидоза с вовлечением ЦНС, адекватно не оценивались в контролируемых клинических исследованиях.

Продолжительность лечения

Инвазивный кандидоз: продолжительность лечения должна составлять не менее 14 дней. Противогрибковую терапию следует продолжать в течение, по меньшей мере, одной недели после получения двух последовательных отрицательных результатов исследования посевов крови и  исчезновения клинических симптомов и признаков кандидоза.

Профилактика кандидозной инфекции: Микамин® следует применять, по меньшей мере, в течение  одной недели после восстановления уровня нейтрофилов. Опыт профилактического применения Микамина® у детей младше 2 лет ограничен.

Пол/раса

В зависимости от пола или расы никаких корректировок дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени, коррекции режима дозирования препарата не требуется. В настоящее время недостаточно данных о применении Микамина® у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, поэтому использовать его у данной категории пациентов не рекомендуется.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с нарушением функции почек корректировки дозы не требуется.

Способ введения

После восстановления и разведения раствор следует вводить путем внутривенной инфузии приблизительно в течение 1 часа. Более высокая скорость инфузии может приводить к более частым реакциям, опосредуемым гистамином.

Любой неиспользованный препарат или отходы должны утилизироваться в соответствии с местными требованиями.

Микамин® запрещено смешивать или вводить в ходе совместной инфузии с другими лекарственными препаратами, за исключением препаратов, указанных ниже.

Раствор Микамина® для инфузии готовят при комнатной температуре с соблюдением  правил асептики следующим образом:

1. Пластиковый колпачок необходимо снять с флакона, а пробку продезинфицировать спиртом.

2. 5 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инфузий или 5% раствора глюкозы, отбираемых из флакона/пакета на 100 мл,  следует медленно ввести в каждый флакон с порошком по внутренней стенке. При приготовлении раствора свести к минимуму количество образующейся пены. Необходимо использовать указанное в таблице количество флаконов Микамина®, чтобы получить необходимую для инфузии дозу препарата в мг (см. ниже).

3. Флакон следует поворачивать осторожно. НЕ ВСТРЯХИВАТЬ. Порошок должен раствориться полностью. Концентрат следует использовать немедленно. Флакон предназначен для однократного применения. Неиспользованный раствор следует выбросить.

4. Полученный концентрат забирают из флакона и перемещают во флакон/пакет с инфузионным раствором, из которых он был первоначально взят (см. п. 2). Приготовленный раствор для инфузий следует использовать немедленно. Он остается стабильным до 96 ч при температуре 25ºС при условии защиты от света и приготовлении в соответствии с приведенным выше описанием.

5. Флакон/пакет для инфузий следует осторожно перевернуть, но НЕ взбалтывать, чтобы избежать образования пены. Нельзя использовать раствор, если он мутный или содержит осадок.

6. Флакон/пакет, содержащий приготовленный раствор для инфузий, следует поместить в закрывающийся непрозрачный мешок с целью защиты от света.

Приготовление раствора для инфузий

Доза (мг)	Флакон Микамина®, предназначенный для применения	Кол-во  0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы, добавляемых во флаконы	Объем восстановленного раствора  и  концентрация активного вещества	Концентрация готового раствора (при использо-вании 100 мл растворителя)
50	1 х 50	5 мл	примерно 5 мл (10 мг/мл)	0,5 мг/мл
100	1 х 100	5 мл	примерно 5 мл (20 мг/мл)	1,0 мг/мл
150	1 х 100 + 1 х 50	5 мл	примерно 10 мл	1,5 мг/мл
200	2 х 100	5 мл	примерно 10 мл	2,0 мг/мл

После приготовления раствора его следует вводить внутривенно в течение 1 ч. Более быстрая инфузия может увеличивать риск гистамин-опосредованных реакций.

Восстановленный раствор во флаконе

Химическая и физическая стабильность сохраняется до 48 ч при 25°С, если в качестве  растворителя используется 0,9% раствор натрия хлорида или 5% раствор глюкозы.

Готовый раствор для инфузий

Химическая и физическая стабильность сохраняется до 96 часов при 25°С, если обеспечивается защита от света, а в качестве растворителя используется 0,9% раствор натрия хлорида или 5% раствор глюкозы. Микамин® не содержит консервантов. Приготовленные растворы следует использовать немедленно. В норме время хранения не должно превышать 24 ч при температуре то 2° до 8°С.

Побочные действия

При анализе данных по безопасности в зависимости от пола или расы не было выявлено клинически значимых различий.

Часто (от 1/100 до < 1/10)

- лейкопения, нейтропения, анемия

- гипокалиемия, гипомагниемия, гипокальциемия

- головная боль

- флебит (преимущественно у ВИЧ-инфицированных пациентов с периферическими катетерами)

- тошнота, рвота, диарея, боль в животе

- повышение уровня щелочной фосфатазы, АСТ, АЛТ, билирубина в сыворотке крови, изменение функциональных печеночных тестов

- сыпь

- гипертермия, озноб

- гепатомегалия

Нечасто (от > 1/1000 до < 1/100)

 - тромбоцитопения (часто - в детском возрасте)

 - тахикардия, гипертензия, гипотензия (часто - в детском возрасте)

  -  панцитопения, эозинофилия, гипоальбуминемия

- анафилактические/анафилактоидные реакции, реакции гиперчувст-вительности

- гипертиреоз

- гипонатриемия, гиперкалиемия, гипофосфатемия

- бессонница, тревожность, нарушение сознания, анорексия

- сонливость, тремор, головокружение, извращение вкуса, гипергидроз

- сердцебиение, брадикардия, «приливы» крови

- одышка

- диспепсия, запор

- печеночная недостаточность, повышение уровня ГГТ, желтуха, холестаз, гепатомегалия, гепатит

- крапивница, зуд, эритема

- повышение уровня креатинина в сыворотке крови, прогрессирование почечной недостаточности

- образование тромба, воспаление в месте инфузии, боль в месте инъекции, периферический отек

- повышение уровня  ЛДГ в сыворотке  крови

Редко (от > 1/10 000 до 1/1000)

   -  гемолитическая анемия, гемолиз

Частота неизвестна

 - повышение уровня мочевины в сыворотке крови (часто - в детском возрасте)

- шок

- нарушение функции почек, острая почечная недостаточность (часто – в детском возрасте)

- гепатоцеллюлярные поражения, в т.ч. случаи летального исхода

- диссеминированное внутрисосудистое свертывание

- токсические высыпания на коже, мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Педиатрические пациенты

Частота некоторых нежелательных реакций, перечисленных выше, у детей была чаще, чем у взрослых. Кроме того, у детей до 1 года в два раза чаще, чем у детей старшего возраста, выявляли увеличение АЛТ, АСТ и щелочной фосфатазы.

Противопоказания

- повышенная чувствительность к активному веществу или вспомогательным компонентам препарата

- перекрестная чувствительность к другим эхинокандинам

- непереносимость галактозы, недостаточность лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция

Лекарственные взаимодействия

Микафунгин обладает низким потенциалом взаимодействий с лекарственными средствами, которые метаболизируются с участием изоферментов CYP3A.

Микамин® нельзя смешивать или вводить пациентам одновременно с другими фармацевтическими продуктами, за исключением 0,9% раствора натрия  хлорида и 5% раствора декстрозы.

При одновременном применении микафунгина с такими препаратами, как мофетил, циклоспорин, такролимус, преднизолон, сиролимус, нифедипин, флуконазол, ритонавир, рифампицин, итраконазол, вориконазол и амфотерицин B, коррекции режима дозирования микафунгина не требуется.

При использовании микафунгина AUC итраконазола, сиролимуса и нифедипина незначительно увеличивалась  - на 22%, 21% и 18%, соответственно.

Совместное применение микафунгина и амфотерицина В дезоксихолата ассоциировалось с 30% повышением экспозиции амфотерицина В дезоксихолата. Поскольку это может иметь клиническое значение, к такому совместному приему следует прибегать только в том случае, если польза явно превышает риск, с тщательным контролем токсичности амфотерицина В дезоксихолата.

Пациентам, получающим сиролимус, нифедипин или итраконазол в комбинации с Микамином®, необходим мониторинг с целью выявления токсического действия сиролимуса, нифедипина или итраконазола и, при необходимости, снижения дозы указанных препаратов.

Особые указания

Не рекомендуется во время лечения превышать установленные суточные дозы для взрослых и детей.

Необходимо следовать рекомендациям, содержащимся в официальных/ национальных руководствах по надлежащему применению противогрибковых средств. Лечение Микамином® должен проводить врач, имеющий опыт лечения грибковых инфекций. Перед проведением лечения необходимо провести микологические  и другие необходимые лабораторные исследования. Лечение может проводиться до того, как станут известны результаты изучения культур и других лабораторных исследований. Однако после получения этих результатов противогрибковая терапия должна быть надлежащим образом скорректирована.

При введении микафунгина возможны анафилактические/анафилактоидные реакции, включая шок. При их возникновении необходимо прекратить инфузию микафунгина и назначить необходимое лечение.

При применении микафунгина возможно появление  эксфолиативных кожных реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Если у пациентов развивается сыпь, их следует тщательно контролировать и прекратить прием микафунгина в случае ее прогрессирования.

В редких случаях у пациентов на фоне лечения микафунгином наблюдались гемолиз, включая острый внутрисосудистый гемолиз, и гемолитическая анемия. При появлении клинических или лабораторных признаков гемолиза, следует обеспечить тщательный мониторинг за состоянием пациента и оценить соотношение риска и пользы продолжения лечения.

При использовании микафунгина отмечено изменение функции почек, в том числе развитие почечной недостаточности, поэтому во время лечения необходимо обеспечить тщательный мониторинг функции почек.

Действие на печень

В процессе лечения микафунгином необходимо обеспечить тщательный мониторинг функции печени. Для того, чтобы свести к минимуму риск адаптивной регенерации и потенциально возможного  последующего образования опухоли в печени, рекомендуется раннее прерывание лечения при выявлении значительного и персистентного уровня АЛТ, АСТ. Лечение микафунгином следует проводить, тщательно взвешивая соотношение польза/риск, особенно у пациентов с тяжелым нарушением фунции печени или хроническими болезнями печени, которые представляют собой преднеопластические заболевания, такие как запущенный фиброз печени, цирроз, вирусный гепатит, болезни печени у новорожденных или врожденные ферментативные дефекты или у пациентов, проходящих одновременную терапию, включающую гепатоксические и/или генотоксические факторы.

Лечение микафунгином может сопровождаться значительным ухудшением функции печени (увеличение уровня АЛТ, АСТ или общего билирубина, более чем в три раза превышающие верхнюю границу нормы). У некоторых пациентов отмечались более тяжелая дисфункция печени, гепатит или печеночная недостаточность с летальным исходом. При принятии решения о применении Микамина® следует принимать во внимание потенциальный риск развития опухолей печени. Микамин® следует применять только в тех случаях, когда другие противогрибковые препараты не предназначены.

Дети - пациенты в возрасте менее 1 года могут быть более предрасположенными к поражению печени.

Имеются сообщения об эксфолиативных реакциях кожи, таких как синдром Стивенса-Джонсона или токсический эпидермальный некролиз. Если у пациентов развивается сыпь, их следует тщательно контролировать и прекратить прием микафунгина в случае прогрессирования повреждений.

Совместное применение микафунгина и амфотерицина В дезоксихолата следует осуществлять только в случае явного превышения преимуществ над рисками с тщательным мониторингом токсического воздействия амфотерицина В дезоксихолата.

Беременность и период лактации

Клинические исследования безопасности микафунгина при беременности не проводились. В исследованиях на животных микафунгин преодолевал плацентарный  барьер и отмечалось токсическое воздействие на репродуктивную функцию. Потенциальный риск для человека неизвестен. Микамин® не следует применять во время беременности, если нет очевидной необходимости.

Неизвестно, экскретируется ли микафунгин в грудное молоко. В исследованиях на животных была установлена экскреция микафунгина в грудное молоко. Решение о продолжении/прекращении лечения Микамином® следует принимать, учитывая пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу лечения Микамином® для матери.

В исследованиях на животных отмечалось токсическое влияние на яички. Микафунгин может оказать неблагоприятное воздействие на фертильность мужчин.

Препарат содержит лактозу. Пациенты с редкими наследственными проблемами, а именно, с непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбцией, не должны принимать Микамин®.

Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством и другими потенциально опасными механизмами

Исследования не проводились. Однако возможны неблагоприятные реакции, которые могут повлиять на способность управлять автомобилем и работать с механизмами.

Передозировка

В случае возможной передозировки следует применять симптоматическое и поддерживающее лечение.

Микафунгин характеризуется высокой степенью связывания с белками и не выводится при диализе.

Форма выпуска и упаковка

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 50 мг, 100 мг.

По 50 мг и 100 мг лиофилизата помещают во флакон из бесцветного стекла (тип I), укупоренный изобутилен-изопреновой пробкой, колпачком из алюминия/полипропилена и упаковочной термоусадочной пленкой.

По 1 флакону  вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.

Условия хранения

В оригинальной упаковке, в защищенном от света месте, при температуре не выше 25°С.

Готовый раствор для инфузий хранить в стеклянном сосуде при температуре от 2ºС до 8ºС не более 24 часов.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Наименование и страна организации-производителя

Астеллас Фарма Тех Ко. Лтд.,

Такаока плант 30 Тойдесакае-мачи, Такаока сити, Тояма 939-1118, Япония