Фармакотерапевтическая группа
Фармакотерапевтическая группа: Нервная система. Противоэпилептические препараты. Прочие противоэпилептические препараты. Ламотриджин
Код ATХ N03AX09
Показания к применению
Эпилепсия
Взрослые и подростки в возрасте 13 лет и старше
- в качестве вспомогательной или монотерапии лечение парциальных и генерализованных припадков, включая тонико-клонические припадки.
- судороги, связанные с синдромом Леннокса-Гасто: в составе вспомогательной терапии, но также может использоваться в качестве начального противоэпилептического препарата (ПЭП).
Дети и подростки в возрасте от 2 до 12 лет
- в качестве вспомогательной или монотерапии лечение парциальных и генерализованных припадков, включая тонико-клонические припадки и припадки, связанные с синдромом Леннокса-Гасто.
- монотерапия простых малых эпилептических припадков.
Биполярное расстройство
Взрослые в возрасте 18 лет и старше
- профилактика депрессивных эпизодов у пациентов с биполярным расстройством I типа, которые испытывают преимущественно депрессивные фазы.
Ламотрикс не показан для лечения острых маниакальных или депрессивных эпизодов.
Противопоказания
- гиперчувствительность к действующему веществу ламотриджину или к любому из вспомогательных веществ
- пациентам с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом фермента Lapp-лактазы, мальабсорбцией глюкозы-галактозы
Необходимые меры предосторожности при применении
Кожная сыпь
Имеются сообщения о нежелательных кожных реакциях, которые возникали обычно в течение первых 8 недель после начала терапии ламотриджином. Большинство высыпаний носит легкий характер и проходит самостоятельно, однако есть сообщения о высыпаниях, потребовавших госпитализации пациента и прекращения приема ламотриджина. Данные реакции включали такие потенциально опасные для жизни поражения кожи, как синдром Стивенса-Джонсона (SJS) и токсический эпидермальный некролиз (TEN), а также лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), известную как синдром гиперчувствительности (HSS).
У детей риск развития тяжелых кожных высыпаний выше, чем у взрослых. Частота кожных высыпаний, потребовавших госпитализации, у детей c эпилепсией составляла от 1 на 300 до 1 на 100 детей.
У детей начальные проявления сыпи могут быть ошибочно приняты за инфекцию, поэтому врачи должны принимать во внимание возможность реакции детей на препарат, проявляющейся развитием сыпи и лихорадки в течение первых 8 недель терапии.
Кроме того, суммарный риск развития сыпи в значительной мере связан с:
- высокой начальной дозой ламотриджина и превышением рекомендуемого режима повышения дозы ламотриджина;
- сопутствующим применением вальпроатов.
Осторожность также необходима при лечении пациентов, имеющих в анамнезе аллергические реакции или сыпь в ответ на прием других ПЭП, поскольку частота развития незначительной сыпи у пациентов с таким анамнезом наблюдалась в три раза чаще при применении ламотриджина, чем у пациентов, не отягощенных таким анамнезом.
Все пациенты (взрослые и дети), у которых развилась сыпь, должны быть сразу осмотрены, прием препарата Ламотрикс должен быть немедленно прекращен, за исключением тех случаев, когда очевидно, что развитие сыпи не связано с лечением ламотриджином. Не рекомендуется возобновлять прием препарата Ламотрикс в случаях, когда его предшествующее назначение было отменено в связи с развитием сыпи, если только ожидаемая польза очевидно не превышает риск. В случае развития у пациента SJS, TEN или DRESS при применении ламотриджина лечение ламотриджином никогда не следует возобновлять.
Сообщалось, что сыпь может являться частью синдрома гиперчувствительности, связанного с проявлением различных системных симптомов, включая лихорадку, лимфаденопатию, отек лица, гематологические нарушения, нарушения функции печени и асептический менингит. Тяжесть проявления синдрома варьирует в широких пределах и в редких случаях может приводить к развитию синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания и полиорганной недостаточности. Необходимо отметить, что ранние проявления синдрома гиперчувствительности (например, лихорадка, лимфаденопатия) могут наблюдаться, даже если отсутствуют явные проявления сыпи. При развитии подобных симптомов пациент должен быть немедленно осмотрен врачом и, если не будет установлена другая причина симптомов, препарат Ламотрикс должен быть отменен.
Развитие асептического менингита являлось обратимым при отмене препарата в большинстве случаев и возобновлялось в ряде случаев при повторном его применении. Повторное применение приводило к быстрому возвращению симптомов, которые часто были более тяжелыми. Препарат Ламотрикс не назначают повторно пациентам, у которых прекращение лечения было связано с асептическим менингитом, связанным с предыдущим лечением ламотриджином.
Были также сообщения о реакциях фоточувствительности, связанных с применением ламотриджина. В нескольких случаях реакция происходила при высокой дозе (400 мг и более), при повышении дозы или быстром повышении титрования. При подозрении на фоточувствительность, связанную с ламотриджином, у пациента с признаками фоточувствительности (например, солнечный ожог) следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения. Если продолжение лечения ламотриджином считается клинически оправданным, пациенту следует рекомендовать избегать воздействия солнечного света и искусственного ультрафиолетового излучения и принимать защитные меры (например, использовать защитную одежду и солнцезащитные кремы).
Усиление клинических проявлений и суицидальный риск
Суицидальные мысли и суицидальное поведение отмечались у пациентов, принимавших ПЭП по нескольким показаниям.Механизм этого риска неизвестен, и доступные данные не исключают возможность повышения риска при применении ламотриджина.
Таким образом, пациенты должны находиться под тщательным наблюдением с целью выявления признаков суицидальных мыслей и поведения, должно быть предусмотрено соответствующее лечение. Пациенты (и лица, осуществляющие уход за пациентами) должны быть проинформированы о необходимости медицинской консультации при возникновении суицидальных мыслей и суицидального поведения. У пациентов с биполярным расстройством могут усугубиться симптомы депрессии и/или проявиться признаки суицидальных мыслей/поведения вне зависимости от применения лекарственных препаратов для лечения биполярного расстройства, включая Ламотрикс. Поэтому за пациентами, принимающими Ламотрикс для лечения биполярного расстройства, следует тщательно наблюдать с целью выявления усиления клинических проявлений (включая развитие новых симптомов) и суицидальных мыслей/поведения, особенно в начале курса лечения или во время изменения дозы. У некоторых пациентов, например, имеющих в анамнезе суицидальное поведение или мысли, взрослых пациентов молодого возраста и пациентов с выраженным суицидальным мышлением до начала лечения, риск появления суицидальных мыслей или попыток суицида может быть более высоким, и за ними необходимо тщательно наблюдать во время лечения.
Следует рассмотреть возможность изменения режима терапии, включая возможность прекращения применения препарата, у пациентов с усилением клинических проявлений (включая развитие новых симптомов) и/или появлением суицидального мышления/поведения, особенно если эти симптомы носят тяжелый характер, внезапно появились или не являлись частью симптомов, присутствовавших у пациента ранее.
Гормональные контрацептивы
Влияние гормональных контрацептивов на эффективность ламотриджина
Применение комбинированного препарата этинилэстрадиол/левоноргестрел (30 мкг/150 мкг) приблизительно в 2 раза повышает клиренс ламотриджина, что приводит к снижению уровня ламотриджина. Снижение уровня ламотриджина связано с потерей контроля над припадками. После титрации дозы для достижения максимального терапевтического эффекта в большинстве случаев необходимо повышение поддерживающих доз ламотриджина, но не более чем в 2 раза. При прекращении приема гормональных контрацептивов клиренс ламотриджина может уменьшиться вдвое. Увеличение уровня ламотриджина может сопровождаться развитием нежелательных реакций, зависящих от дозы. Следует наблюдать пациентов с целью выявления таких реакций.
У женщин, уже не принимающих индукторы глюкуронизации ламотриджина и принимающих гормональные контрацептивы, схема лечения которых включает неделю, свободную от приема препарата (т.е. недельный перерыв в приеме контрацептива), в этот период времени будет наблюдаться постепенное транзиторное повышение уровня ламотриджина. Изменения уровня ламотриджина такого порядка могут быть связаны с возникновением нежелательных реакций. Поэтому в качестве препаратов первого выбора следует рассмотреть возможность приема противозачаточных средств, которые не включают неделю без применения контрацептива (например, непрерывные гормональные контрацептивы или негормональные методы).
Взаимодействие между другими пероральными контрацептивами или гормональной заместительной терапией и ламотриджином не изучалось, однако данные препараты могут подобным образом влиять на фармакокинетические параметры ламотриджина.
Влияние ламотриджина на эффективность гормональных контрацептивов
Совместное применение ламотриджина и гормонального контрацептива (комбинация этинилэстрадиол/левоноргестрел) приводит к умеренному повышению клиренса левоноргестрела и изменениям уровня ФСГ и ЛГ в сыворотке крови. Влияние этих изменений на овуляторную активность яичников неизвестно. Однако нельзя исключить возможность, что у некоторых пациентов, принимающих ламотриджин и гормональные контрацептивы, эти изменения могут вызвать снижение эффективности контрацептивов. Поэтому такие пациенты должны быть проинструктированы о необходимости немедленно сообщать врачу об изменениях менструального цикла, например, о межменструальных кровотечениях.
Дигидрофолатредуктаза
Ламотрикс оказывает незначительное ингибирующее влияние на редуктазу дигидрофолиевой кислоты, поэтому существует вероятность влияния на метаболизм фолатов при длительной терапии. Однако ламотриджин не вызывал существенные изменения уровня гемоглобина, среднего объема эритроцитов, уровня фолатов в эритроцитах или сыворотке крови при длительности применения до 1 года и не снижал уровень фолатов в эритроцитах при длительности применения до 5 лет.
Почечная недостаточность
Применение ламотриджина у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности не выявлено значительного изменения уровня ламотриджина в плазме крови. Однако накопление глюкуронидного метаболита весьма вероятно, поэтому необходимо проявлять осторожность при лечении пациентов с почечной недостаточностью.
Пациенты, принимающие другие препараты, содержащие ламотриджин
Нельзя назначать препарат Ламотрикс пациентам, уже получающим какие-либо другие препараты, содержащие ламотриджин, без консультации врача.
Вспомогательные вещества
Ламотрикс содержит лактозы моногидрат. Пациентам с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом фермента Lapp-лактазы, мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует назначать Ламотрикс.
Развитие детей
Данные о влиянии ламотриджина на рост, половое и когнитивное созревание, эмоциональное и поведенческое развитие детей отсутствуют.
Меры предосторожности при эпилепсии
Резкая отмена препарата Ламотрикс, как и других ПЭП, может спровоцировать развитие судорог. Если резкое прекращение терапии не является требованием безопасности (например, при появлении сыпи), дозу препарата Ламотрикс следует снижать постепенно в течение 2 недель.
Вместо уменьшения может наблюдаться клинически значимое увеличение частоты развития припадков. У пациентов, страдающих более чем одним типом припадков, наблюдающуюся пользу в виде контроля одного типа припадков следует соотносить с любым отмеченным ухудшением припадков другого типа.
При применении ламотриджина могут усиливаться миоклонические припадки.
Существующие данные позволяют предположить, что ответ на лечение ламотриджином в комбинации с индукторами ферментов менее выражен, чем при комбинации с ПЭП, не индуцирующими ферменты печени. Причина этого явления остается неясной.
У детей, принимающих ламотриджин для лечения типичных абсансов, эффективность препарата может сохраняться не у всех пациентов.
Меры предосторожности при биполярном расстройстве
Дети и подростки младше 18 лет
Лечение антидепрессантами сопровождается увеличением риска развития суицидальных мыслей и поведения у детей и подростков с депрессивным расстройством тяжелой степени и другими психическими нарушениями.
Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ)
У пациентов, принимающих ламотриджин, были зарегистрированы случаи развития ГЛГ. ГЛГ представляет собой синдром патологической активации иммунной системы, который может представлять угрозу для жизни. Он характеризуется такими клиническими признаками и симптомами, как лихорадка, сыпь, неврологические симптомы, гепатоспленомегалия, лимфаденопатия, цитопения, повышение сывороточной концентрации ферритина, гипертриглицеридемия и нарушения функции печени и свертывания крови. Как правило, симптомы появляются в течение 4 недель после начала лечения. Необходимо срочно обследовать пациентов, у которых развиваются указанные признаки и симптомы, и рассмотреть диагноз ГЛГ. Следует прекратить терапию ламотриджином, если альтернативная этиология не может быть установлена.
Взаимодействия с другими лекарственными препаратами
УДФ-глюкуронилтрансферазы являются ферментами, метаболизирующими ламотриджин. Нет данных о способности ламотриджина вызывать значимую индукцию или ингибирование окислительных ферментов печени, метаболизирующих лекарственные препараты, и взаимодействие между ламотриджином и препаратами, метаболизирующимися изоферментами цитохрома Р450, маловероятно. Ламотриджин может индуцировать свой собственный метаболизм, но этот эффект выражен умеренно и маловероятно, что имеет клинически значимые последствия.
Таблица 1. Влияние других препаратов на глюкуронизацию ламотриджина
| Препараты, оказывающие значительное ингибирующее действие на глюкуронизацию ламотриджина | Препараты, оказывающие значительное индуцирующее действие на глюкуронизацию ламотриджина | Препараты, не оказывающие значительного ингибирующего или индуцирующего действия на глюкуронизацию ламотриджина |
| Вальпроаты | Карбамазепин, фенитоин, примидон, фенобарбитал, рифампицин, лопинавир/ритонавир, атазанавир/ритонавир*, комбинированный препарат этинилэстрадол/левоноргестрел** | Препараты лития, бупропион, оланзапин, окскарбазепин, фелбамат, габапентин, леветирацетам, прегабалин, топирамат, зонисамид, арипипразол |
*Указания по дозированию препарата
**Взаимодействие с другими оральными контрацептивами или средствами гормонозаместительной терапии не изучены, хотя они могут аналогичным образом влиять на параметры фармакокинетики ламотриджина.
Взаимодействие с противоэпилептическими препаратами
Вальпроевая кислота, которая ингибирует глюкуронизацию ламотриджина, снижает метаболизм ламотриджина и удлиняет его средний период полувыведения почти в 2 раза.
Определенные ПЭП (такие как фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и примидон), которые индуцируют ферменты печени, метаболизирующие препарат, индуцируют глюкуронизацию ламотриджина и ускоряют его метаболизм. Сообщалось о развитии нежелательных явлений со стороны центральной нервной системы, включавших головокружение, атаксию, диплопию, нечеткость зрения и тошноту у пациентов, начавших принимать карбамазепин на фоне терапии ламотриджином. Эти нежелательные явления обычно проходили после снижения дозы карбамазепина.
Ламотриджин не влияет на фармакокинетику леветирацетама, а леветирацетам не влияет на фармакокинетику ламотриджина.
Совместное применение прегабалина (200 мг 3 раза в сутки) не оказывало влияния на равновесные концентрации ламотриджина в плазме крови. Фармакокинетические взаимодействия между ламотриджином и прегабалином отсутствуют.
Применение топирамата не приводило к изменению концентрации ламотриджина в плазме крови. Прием ламотриджина приводил к увеличению концентрации топирамата на 15 %.
Совместное применение зонисамида (200-400 мг/сут) с ламотриджином (150‑500 мг/сут) у пациентов с эпилепсией в течение 35 дней не оказывало значительного влияния на фармакокинетику ламотриджина.
Взаимодействие с другими психотропными препаратами
Фармакокинетика лития при приеме безводного глюконата лития (по 2 г 2 раза в сутки в течение 6 дней) у пациентов не менялась при совместном применении ламотриджина в дозе 100 мг/сут.
Многократный прием бупропиона внутрь не оказывал статистически значимого влияния на фармакокинетику однократной дозы ламотриджина и вызывал только незначительное увеличение AUC (площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время») ламотриджина глюкуронида.
Взаимодействие с гормональными контрацептивами
Влияние гормональных контрацептивов на фармакокинетику ламотриджина
Влияние ламотриджина на фармакокинетику гормональных контрацептивов
Отмечалось умеренное повышение клиренса компонента перорального контрацептива - левоноргестрела (после его приема внутрь), что приводило к снижению AUC и Сmах левоноргестрела. Измерение сывороточных уровней фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ) и эстрадиола во время этого исследования выявило некоторое уменьшение подавления гормональной активности яичников у некоторых пациентов, хотя измерение сывороточного прогестерона не выявило гормонального подтверждения овуляции. Влияние умеренного повышения клиренса левоноргестрела и изменений сывороточных уровней ФСГ и ЛГ на овуляционную активность яичников не установлено. Влияние других доз ламотриджина (кроме 300 мг/сут) не изучалось, и исследования с другими гормональными препаратами не проводились.
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами
Рифампицин повышал клиренс ламотриджина и снижал его период полувыведения благодаря индукции ферментов печени, ответственных за глюкуронизацию. Пациентам, одновременно принимающим рифампицин, следует рекомендовать схему дозирования ламотриджина с сопутствующими индукторами глюкуронизации.
При применении лопинавира и ритонавира наблюдалось снижение примерно на 50 % концентрации ламотриджина в плазме крови, возможно, вследствие индукции глюкуронизации. Пациентам, одновременно принимающим лопинавир и ритонавир, следует рекомендовать схему дозирования ламотриджина с сопутствующими индукторами глюкуронизации.
Специальные предупреждения
Риск, связанный с противоэпилептическими препаратами, в целом
Женщинам фертильного возраста, необходимо проконсультироваться со специалистами. В случае если женщина планирует беременность, противоэпилептическая терапия должна быть пересмотрена. Женщинам, которым проводится лечение эпилепсии, следует избегать внезапного прекращения противоэпилептической терапии, так как это может привести к возобновлению припадков, что может иметь серьезные последствия для женщины и будущего ребенка. Терапия несколькими ПЭП может быть связана с более высоким риском возникновения врожденных пороков развития, чем монотерапия, в зависимости от применяемых ПЭП, поэтому по возможности следует применять монотерапию.
Риск, связанный с применением ламотриджина
Беременность и кормление грудью
Беременность
Беременные женщины, получавшие монотерапию препаратом Ламотрикс в первом триместре беременности, не подтверждают общего увеличения риска возникновения серьезных врожденных пороков развития, включая расщелины верхней губы и неба.
Если терапия препаратом Ламотрикс считается необходимой во время беременности, рекомендуется применять минимально возможную терапевтическую дозу.
Ламотрикс оказывает слабое ингибирующее влияние на редуктазу дигидрофолиевой кислоты и поэтому теоретически может привести к повышенному риску нарушения развития эмбриона и плода вследствие снижения уровня фолиевой кислоты. Следует рассмотреть возможность приема фолиевой кислоты во время планирования беременности и на ранних стадиях беременности.
Физиологические изменения при беременности могут оказывать влияние на уровень ламотриджина и/или его терапевтический эффект. Имеются сообщения о снижении уровня ламотриджина в плазме крови во время беременности с возможным риском потери контроля припадков. После родов уровень ламотриджина может быстро увеличиваться с риском развития нежелательных реакций, зависящих от дозы. Поэтому уровень ламотриджина в сыворотке крови следует контролировать перед, во время и после беременности, а также сразу после родов. При необходимости следует провести подбор дозы для поддержания уровня ламотриджина в сыворотке крови на том же уровне, что и до беременности, или подобрать дозу в зависимости от клинического ответа. Кроме того, после родов следует контролировать нежелательные реакции, связанные с дозой.
Кормление грудью
Сообщалось, что ламотриджин в различной степени проникает в грудное молоко, общий уровень ламотриджина у детей, находящихся на грудном вскармливании, может достигать примерно 50 % от уровня ламотриджина, зарегистрированного у матери. Таким образом, у некоторых детей, находящихся на грудном вскармливании, уровень ламотриджина в сыворотке крови может достигать уровней, при которых проявляются фармакологические эффекты. В ограниченной группе детей грудного возраста, подвергавшихся воздействию препарата, нежелательные реакции не зарегистрированы.
Необходимо соотносить потенциальную пользу от кормления грудным молоком и потенциальный риск развития нежелательных реакций у ребенка.
Если женщина, принимающая препарат Ламотрикс, решает кормить грудью, то у ребенка необходимо мониторировать появление каких-либо нежелательных реакций.
Фертильность
Действие препарата на репродуктивную функцию у пациента не известно.
Рекомендации по применению
Режим дозирования
Таблетки Ламотрикс необходимо проглатывать целиком, не разжевывая и не измельчая.
Если рассчитанная доза препарата Ламотрикс (например, при лечении детей с эпилепсией или пациентам с нарушением функции печени) не может быть получена приемом целых таблеток, то больному должна быть назначена такая доза, которая соответствует ближайшему меньшему количеству целых таблеток.
Возобновление терапии
В случае возобновления приема препарата Ламотрикс врачи должны оценить необходимость повышения дозы до поддерживающей у больных, которые прекратили прием препарата по каким-либо причинам, поскольку высокие начальные дозы и превышение рекомендуемых доз ассоциируются с риском развития тяжелой сыпи. Чем больше прошло времени после последнего приема препарата, тем с большей осторожностью следует повышать дозу препарата до поддерживающей. Если время после прекращения приема превышает 5 периодов полувыведения, то доза ламотриджина должна повышаться до поддерживающей согласно соответствующей схеме. Терапию препаратом Ламотрикс не следует возобновлять у пациентов, прекращение лечения у которых было связано с появлением сыпи, кроме случаев, когда потенциальная польза от такой терапии очевидно превышает возможные риски.
Эпилепсия
Режим повышения дозы и поддерживающие дозы, рекомендуемые для взрослых и подростков старше 13 лет (Таблица 1), а также для детей и подростков в возрасте от 6 до 12 лет (Таблица 2), приведены ниже. Вследствие риска развития сыпи не следует превышать начальную дозу препарата и последующий режим повышения дозы.
При отмене сопутствующих ПЭП или добавлении ПЭП или других препаратов на фоне приема ламотриджина необходимо принимать во внимание то, что это может оказать влияние на фармакокинетику ламотриджина
Таблица 2. Рекомендуемый режим дозирования при лечении эпилепсии у взрослых и подростков старше 13 лет
| Режим дозирования | Недели 1+2 | Недели 3+4 | Обычная поддерживающая доза |
| Монотерапия: |
25 мг/сут.
(раз в сутки) |
50 мг/сут.
(раз в сутки) |
100-200 мг/сут
(в 1 или 2 приема). Для достижения поддерживающей дозы количество препарата может быть увеличено максимально на 50-100 мг каждые 1-2 недели до достижения оптимального ответа. Некоторым пациентам для достижения целевого терапевтического ответа может потребоваться доза 500 мг/сут. |
| Комбинированная терапия с вальпроатами (ингибитор глюкуронизации ламотриджина): | |||
| Данный режим дозирования следует использовать с вальпроатами вне зависимости от другой сопутствующей терапии |
12,5 мг/сут
(назначаемаяпо 25 мг через день) |
25 мг/сут
(в 1 прием) |
100-200 мг/сут
(в 1 или 2 приема). Для достижения поддерживающей дозы количество препарата может быть увеличено максимально на 25-50 мг каждые 1-2 недели до достижения оптимального ответа. |
| Комбинированная терапия без вальпроатов и с индукторами глюкуронизации ламотриджина: | |||
| Данный режим дозирования следует использовать без вальпроатов, но с фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом, примидоном, рифампицином, лопинавиром/ритонавиром |
50 мг/сут
(в 1 прием) |
100 мг/сут
(в 2 приема) |
200-400 мг/сут
(в 2 приема). Для достижения поддерживающей дозы количество препарата может быть увеличено максимально на 100 мг каждые 1-2 недели до достижения оптимального ответа. Некоторым пациентам для достижения целевого терапевтического ответа может потребоваться доза 700 мг/сут. |
| Комбинированная терапия без вальпроатов и без индукторов глюкуронизации ламотриджина: | |||
| Данный режим дозирования следует использовать с другими препаратами, которые существенно не ингибируют и не индуцируют глюкуронизацию ламотриджина | 25 мг/сут (в 1 прием) | 50 мг/сут (1 прием) | 100-200 мг/сут (в 1 или 2 приема). Для достижения поддерживающей дозы количество препарата может быть увеличено максимально на 50-100 мг каждые 1-2 недели до достижения оптимального ответа. |
| У пациентов, принимающих лекарственные препараты, фармакокинетическое взаимодействие которых с ламотриджином в настоящее время неизвестно, следует использовать режим дозирования, рекомендованный для применения ламотриджина в комбинации с вальпроатами. | |||
| Режим дозирования | Недели 1+2 | Недели 3+4 | Обычная поддерживающая доза |
| Монотерапия типичных абсансов: | 0,3 мг/кг/сут (в 1 или 2 приема) | 0,6 мг/кг/сут (в 1 или 2 приема) | 1-15 мг/кг/сут (в 1 или 2 приема). Для достижения поддерживающей дозы количество препарата может быть увеличено максимально на 0,6 мг/кг/сут каждые 1-2 недели до достижения оптимального ответа с максимальной поддерживающей дозой 200 мг/сут. |
| Комбинированная терапия с вальпроатами (ингибитор глюкуронизации ламотриджина): | |||
| Комбинированная терапия с вальпроатами вне зависимости от другой сопутствующей терапии | 0,15 мг/кг/сут* (в 1 прием) | 0,3 мг/кг/сут (в 1 прием) |
1-5 мг/кг/сут
(в 1 или 2 приема). Для достижения поддерживающей дозы количество препарата может быть увеличено максимально на 0,3 мг/кг/сут каждые 1-2 недели до достижения оптимального ответа с максимальной поддерживающей дозой 200 мг/сут. |
| Комбинированная терапия без вальпроатов и с индукторами глюкуронизации ламотриджина: | |||
| Данный режим дозирования следует использовать без вальпроатов, но с фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом, примидоном, рифампицином, лопинавиром/ритонавиром | 0,6 мг/кг/сут (в 2 приема) | 1,2 мг/кг/сут (в 2 приема) | 5-15 мг/кг/сут (в 1 или 2 приема). Для достижения поддерживающей дозы количество препарата может быть увеличено максимально на 1,2 мг/кг/сут каждые 1-2 недели до достижения оптимального ответа с максимальной поддерживающей дозой 400 мг/сут. |
| Комбинированная терапия без вальпроатов и без индукторов глюкуронизации ламотриджина: | |||
| Данный режим дозирования следует использовать с другими препаратами, которые существенно не ингибируют и не индуцируют глюкуронизацию ламотриджина | 0,3 мг/кг/сут (в 1 или 2 приема) | 0,6 мг/кг/сут (в 1 или 2 приема) | 1-10 мг/кг/сут (в 1 или 2 приема). Для достижения поддерживающей дозы количество препарата может быть увеличено максимально на 0,6 мг/кг/сут каждые 1-2 недели до достижения оптимального ответа с максимальной поддерживающей дозой 200 мг/сут |
| У пациентов, принимающих лекарственные препараты, фармакокинетическое взаимодействие которых с ламотриджином в настоящее время неизвестно, следует использовать режим дозирования, рекомендованный для применения ламотриджина в комбинации с вальпроатами. | |||
| *Рекомендованный режим дозирования для детей, может быть, не достижим с текущими дозировками в таблетках. | |||
Дети в возрасте до 2 лет
Данные об эффективности и безопасности использования ламотриджина в качестве средства дополнительной терапии парциальных припадков у детей в возрасте от 1 месяца до 2 лет ограничены. Данные о применении препарата у пациентов в возрасте до 1 месяца отсутствуют. Таким образом, применение Ламотрикс у детей младше 2 лет не рекомендуется.
Биполярное расстройство
Режим повышения дозы и поддерживающие дозы, рекомендуемые для взрослых в возрасте от 18 лет, приведены в таблицах ниже. Переходный режим дозирования включает повышение дозы ламотриджина в течение 6 недель до поддерживающей стабилизирующей дозы (Таблица 3), после чего при наличии клинических показаний можно отменять другие психотропные препараты и/или ПЭП (Таблица 4). Коррекция доз после добавления других психотропных препаратов и/или ПЭП также приведена ниже (Таблица 5). Вследствие риска появления сыпи не следует превышать начальную дозу препарата и последующий режим повышения дозы.
Таблица 4: Рекомендуемый режим повышения дозы для достижения поддерживающей суточной стабилизирующей дозы при лечении биполярного расстройства у взрослых в возрасте от 18 лет
| Режим дозирования | Недели 1+2 | Недели 3+4 | Неделя 5 | Целевая стабилизирующая доза (неделя 6)* |
| Монотерапия ламотриджином или комбинированная терапия без вальпроатов и без индукторов глюкуронизации ламотриджина: | ||||
| Данный режим дозирования следует использовать с другими препаратами, которые существенно не ингибируют и не индуцируют глюкуронизацию ламотриджина | 25 мг/сут (в 1 прием) | 50 мг/сут (в 1 или 2 приема) | 100 мг/сут (в 1 или 2 приема) | 200 мг/сут - обычная целевая доза для оптимального ответа (в 1 или 2 приема в сутки). Дозы в интервале от 100 мг/сут до 400 мг/сут применялись в клинических исследованиях. |
| Комбинированная терапия с вальпроатами (ингибитор глюкуронизации ламотриджина): | ||||
| Данный режим дозирования следует использовать с вальпроатами вне зависимости от другой сопутствующей терапии | 12,5 мг/сут (назначаются 25 мг/сут через день | 25 мг/сут (в 1 прием) | 50 мг/сут (в 1 или 2 приема) | 100 мг/сут - обычная целевая доза для оптимального ответа (в 1 или 2 приема в сутки). Может применяться максимальная суточная доза 200 мг/сут в зависимости от клинического ответа. |
| Комбинированная терапия без вальпроатов и с индукторами глюкуронизации ламотриджина: | ||||
| Данный режим дозирования следует использовать без вальпроатов, но с фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом, примидоном, рифампицином, лопинавиром/ритонавиром | 50 мг/сут (в 1 прием) | 100 мг/сут (в 2 приема ) | 200 мг/сут (в 2 приема) | 300 мг/сут на 6 неделе терапии, при необходимости увеличить дозу до 400 мг/сут на 7 неделе терапии для достижения оптимального ответа (в 2 приема). |
| У пациентов, принимающих лекарственные препараты, фармакокинетическое взаимодействие которых с ламотриджином в настоящее время неизвестно, следует использовать режим повышения дозы, рекомендованный для применения ламотриджина в комбинации с вальпроатами. | ||||
Таблица 5. Поддерживающая стабилизирующая общая суточная доза у взрослых в возрасте от 18 лет для лечения биполярного расстройства после отмены сопутствующих препаратов
После достижения целевой суточной поддерживающей стабилизирующей дозы другие психотропные препараты могут быть отменены, как указано в схеме дозирования ниже.
| Режим дозирования | Текущая стабилизирующая доза ламотриджина (перед отменой) | Неделя 1 (начало отмены) | Неделя 2 | Неделя 3 и далее* |
| Отмена вальпроата (ингибитор глюкуронизации ламотриджина) в зависимости от исходной дозы ламотриджина: | ||||
| После отмены вальпроата следует удвоить стабилизирующую дозу, не превышая уровня увеличения на 100 мг в неделю | 100 мг/сут. | 200 мг/сут. | Сохранить дозу 200 мг/сут в 2 приема | |
| 200 мг/сут. | 300 мг/сут. | 400 мг/сут. | Сохранить дозу 400 мг/сут | |
| Отмена индукторов глюкуронизации ламотриджина в зависимости от исходной дозы ламотриджина: | ||||
| Данный режим дозирования следует использовать после отмены фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала, примидона, рифампицина, лопинавира/ритонавира | 400 мг/сут. | 400 мг/сут. | 300 мг/сут. | 200 мг/сут. |
| 300 мг/сут. | 300 мг/сут. | 225 мг/сут. | 150 мг/сут. | |
| 200 мг/сут. | 200 мг/сут. | 150 мг/сут. | 100 мг/сут. | |
| Отмена препаратов, которые значительно не индуцируют или не ингибируют глюкуронизацию ламотриджина: | ||||
| Данный режим дозирования следует использовать после отмены других препаратов, которые значительно не индуцируют или не ингибируют глюкуронизацию ламотриджина | Поддерживать целевую дозу, достигнутую в процессе режима повышения дозы (200 мг/сут в 2 приема; диапазон доз от 100 до 400 мг/сут | |||
| У пациентов, принимающих лекарственные препараты, фармакокинетическое взаимодействие которых с ламотриджином в настоящее время неизвестно, рекомендуется поддерживать текущую дозу ламотриджина, и подбор дозы ламотриджина необходимо проводить на основании клинического ответа. | ||||
| *При необходимости доза может быть увеличена до 400 мг/сут | ||||
Таблица 6. Коррекция суточных доз при лечении биполярного аффективного расстройства у взрослых в возрасте от 18 лет после добавления других препаратов
| Режим дозирования | Текущая стабилизирующая доза ламотриджина (до добавления) | Неделя 1 (начало добавления) | Неделя 2 | Неделя 3 и далее |
| Добавление вальпроата (ингибитор глюкуронизации ламотриджина) в зависимости от исходной дозы ламотриджина: | ||||
| Данный режим дозирования следует использовать при добавлении вальпроата вне зависимости от другой сопутствующей терапии | 200 мг/сут. | 100 мг/сут. | Сохранить дозу 100 мг/сут | |
| 300 мг/сут. | 150 мг/сут. | Сохранить дозу 150 мг/сут | ||
| 400 мг/сут. | 200 мг/сут. | Сохранить дозу 200 мг/сут | ||
| Добавление других препаратов, которые не оказывают значительного индуцирующего или ингибирующего действия на глюкуронизацию ламотриджина: | ||||
| Данный режим дозирования следует использовать без применения вальпроата при добавлении фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала, примидона, рифампицина, лопинавира/ритонавира | 200 мг/сут. | 200 мг/сут. | 300 мг/сут. | 400 мг/сут. |
| 150 мг/сут. | 150 мг/сут. | 225 мг/сут. | 300 мг/сут. | |
| 100 мг/сут. | 100 мг/сут. | 150 мг/сут. | 200 мг/сут. | |
| Добавление других препаратов, которые не оказывают значительного индуцирующего или ингибирующего действия на глюкуронизацию ламотриджина: | ||||
| Данный режим дозирования следует использовать при добавлении других препаратов, которые не оказывают значительного индуцирующего или ингибирующего действия на глюкуронизацию ламотриджина | Сохранить целевую дозу, достигнутую в процессе режима повышения дозы (200 мг/сут; диапазон доз от 100 до 400 мг/сут) | |||
| У пациентов, принимающих лекарственные препараты, фармакокинетическое взаимодействие которых с ламотриджином в настоящее время неизвестно, следует использовать режим дозирования, рекомендованный для применения ламотриджина в комбинации с вальпроатами. | ||||
Отмена препарата Ламотрикс у пациентов с биполярным расстройством
Резкая отмена ламотриджина не вызывала увеличения частоты, тяжести или изменения характера нежелательных реакций. Таким образом, пациентам можно отменять препарат Ламотрикс без постепенного снижения его дозы.
Дети и подростки младше 18 лет
Препарат Ламотрикс не рекомендован для лечения биполярного расстройства у детей и подростков младше 18 лет.
Общие рекомендации по дозированию препарата Ламотрикс для особых групп пациентов
Женщины, принимающие гормональные контрацептивы
При применении комбинации этинилэстрадиол/левоноргестрел (30 мкг/150 мкг) клиренс ламотриджина повышается приблизительно в два раза, что приводит к снижению уровня ламотриджина. После титрации дозы для достижения максимального терапевтического ответа могут потребоваться более высокие поддерживающие дозы ламотриджина (до двукратного увеличения). В течение недели без применения контрацептива наблюдалось двукратное повышение уровня ламотриджина. Нельзя исключать возникновения нежелательных реакций, связанных с дозой. Поэтому в качестве терапии первой линии следует рассмотреть возможность приема противозачаточных средств, которые не включают неделю без применения контрацептива (например, постоянные гормональные контрацептивы или негормональные методы.
Начало применения гормональных контрацептивов пациентками, уже получающими поддерживающие дозы ламотриджина и не получающими индукторы глюкуронизации ламотриджина
В большинстве случаев требуется повышение поддерживающей дозы ламотриджина, но не более чем в 2 раза. С момента начала применения гормональных контрацептивов рекомендуется повышение дозы ламотриджина на 50-100 мг каждую неделю в зависимости от индивидуального ответа. Не рекомендуется превышать эти дозы, если клиническое состояние пациента не требует дальнейшего повышения дозы препарата Ламотрикс. Для подтверждения сохранения исходного уровня ламотриджина следует рассмотреть возможность измерения уровня ламотриджина в сыворотке крови до и после начала применения гормональных контрацептивов. При необходимости следует провести коррекцию дозы. У женщин, принимающих гормональные контрацептивы, которые включают одну неделю без применения активного препарата («неделя без применения контрацептива»), следует проводить контроль уровня ламотриджина в сыворотке крови во время недели 3 приема активного препарата, то есть с 15 по 21 дни цикла приема таблеток. Поэтому в качестве терапии первой линии следует рассмотреть возможность приема противозачаточных средств, которые не включают неделю без применения контрацептива (например, постоянные гормональные контрацептивы или негормональные методы.
Прекращение приема гормональных контрацептивов пациентками, уже получающими поддерживающие дозы ламотриджина и не получающими индукторы глюкуронизации ламотриджина
В большинстве случаев требуется снижение поддерживающей дозы ламотриджина, но не более чем на 50%. Рекомендуется постепенное снижение суточной дозы ламотриджина на 50-100 мг/сут каждую неделю (скорость снижения не должна превышать 25% от суточной дозы в неделю) в течение 3 недель, если клиническое состояние пациента не требует иного подхода. Для подтверждения поддержания исходного уровня ламотриджина следует рассмотреть возможность измерения уровня ламотриджина в сыворотке крови до и после прекращения применения гормональных контрацептивов. У женщин, желающих прекратить прием гормональных контрацептивов, которые включают одну неделю без применения активного препарата («неделя без применения контрацептива»), следует проводить контроль уровня ламотриджина в сыворотке крови во время недели 3 приема активного препарата, то есть с 15 по 21 дни цикла приема таблеток. Образцы крови для оценки уровня ламотриджина после окончательного прекращения приема контрацептивного средства не следует собирать в течение первой недели после прекращения приема таблеток.
Начало применения ламотриджина у пациенток, уже применяющих гормональные контрацептивы
Повышение дозы следует проводить согласно обычным рекомендациям по применению, представленным в таблицах.
Начало и прекращение применения гормональных контрацептивов у пациенток, уже принимающих ламотриджин в поддерживающих дозах и принимающих индукторы глюкуронирования ламотриджина
Может не потребоваться коррекция рекомендуемой поддерживающей дозы ламотриджина.
Применение с комбинацией атазанавир/ритонавир
В случае добавления ламотриджина к уже проводимой терапии атазанавиром/ритонавиром отсутствует необходимость в коррекции рекомендуемой схемы повышения дозы ламотриджина.
У пациентов, уже принимающих поддерживающие дозы ламотриджина и не применяющих индукторы глюкуронизации, может возникнуть необходимость в повышении дозы ламотриджина при добавлении комбинации атазанавира/ритонавира или в снижении дозы ламотриджина в случае прекращения применения комбинации атазанавира/ритонавира. С целью выяснения необходимости коррекции дозы ламотриджина следует провести контроль уровня ламотриджина в плазме крови до и в течение 2 недель после начала или прекращения применения комбинации атазанавира/ритонавира.
Применение совместно с лопинавиром/ритонавиром
В случае добавления ламотриджина к уже проводимой терапии лопинавиром/ритонавиром отсутствует необходимость в коррекции рекомендуемой схемы повышения дозы ламотриджина. У пациентов, уже принимающих поддерживающие дозы ламотриджина и не применяющих индукторы глюкуронизации, может возникнуть необходимость в повышении дозы ламотриджина при добавлении лопинавира/ритонавира или в снижении дозы ламотриджина в случае прекращения применения лопинавира/ритонавира. С целью выяснения необходимости коррекции дозы ламотриджина следует провести контроль уровня ламотриджина в плазме крови до и в течение 2 недель после начала или прекращения применения лопинавира/ритонавира.
Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)
Не требуется проведение коррекции режима дозирования по сравнению с рекомендуемой схемой. Фармакокинетика ламотриджина в этой возрастной группе значительно не отличается от таковой у взрослых непожилого возраста.
Пациенты с нарушением функции почек
Пациентам с почечной недостаточностью препарат Ламотрикс следует назначать с осторожностью. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности начальные дозы препарата Ламотрикс следует рассчитывать в зависимости от принимаемых пациентом сопутствующих лекарственных препаратов. У пациентов со значительным нарушением функции почек может быть эффективным снижение поддерживающих доз.
Пациенты с нарушением функции печени
Начальную, возрастающую и поддерживающую дозы обычно следует уменьшить приблизительно на 50% у пациентов с умеренной (стадия В по шкале Чайлд-Пью) и на 75% с тяжелой (стадия С по шкале Чайлд-Пью) степенью нарушения функции печени. Возрастающую и поддерживающую дозы следует корректировать в зависимости от клинического ответа.
Метод и путь введения
Для приема внутрь
Меры, которые необходимо принять в случае передозировки
Симптомы
Сообщалось о разовом приеме внутрь доз, превышающих максимальную терапевтическую дозу в 10-20 раз, в том числе с летальным исходом. Передозировка приводит к появлению симптомов, которые включают в себя нистагм, атаксию, нарушение сознания, большие судорожные припадки и кому. Также у пациентов с передозировкой наблюдалось расширение Q, R, S-зубцов ЭКГ (задержка внутрижелудочковой проводимости). Большая продолжительность расширения Q, R, S-зубцов ЭКГ (до более чем 100 мсек) может быть связана с более серьезной токсичностью.
Лечение
В случае передозировки пациента следует госпитализировать и назначить ему соответствующую поддерживающую терапию. При наличии соответствующих показаний следует проводить терапию, направленную на уменьшение абсорбции (активированный уголь). Дальнейшее лечение должно проводиться в соответствии с клиническими показаниями. Опыт применения гемодиализа для лечения передозировки отсутствует. У шести добровольцев с почечной недостаточностью 20% ламотриджина было выведено из организма в течение 4-часового сеанса гемодиализа.
Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата
Обратитесь к врачу или фармацевту за советом прежде, чем принимать лекарственный препарат.
Описание нежелательных реакций
Очень часто ( 1/10)
- Головная боль
- Печеночная недостаточность
- Нарушение функции печени
- Повышенные показатели функциональной пробы печени
- Кожная сыпь
Часто (≥ от 1/100 до <1/10)
- Агрессивность, раздражительность
- Сонливость, головокружение, тремор, тревожное возбуждение
- Тошнота, рвота, диарея, сухость во рту
- Артралгия
- Усталость, боль, боли в спине
Очень редко (<1/10000)
- Гематологические нарушения, включая нейтропению, лейкопению, анемию, тромбоцитопению, панцитопению, апластическую анемию, агранулоцитоз, гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ)
- Синдром гиперчувствительности (включая такие симптомы, как лихорадка, лимфаденопатия, отек лица, аномалии крови и печени, диссеминированное внутрисосудистое свертывание, полиорганная недостаточность
- Гипогаммаглобулинемия
- Спутанность сознания, галлюцинации, тики
- Шаткость
- Нарушение равновесия, двигательные расстройства, ухудшение течения болезни Паркинсона, экстрапирамидные расстройства, хореоатетоз, повышение частоты припадков.
- Токсический эпидермальный некролиз
- Лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями
- Волчанко-подобные реакции
- Печеночная недостаточность, нарушение функции печени, повышение показателей функциональных проб печени
Редко (≥1/10000 до <1/1000)
- Нистагм
- Асептический менингит
- Конъюнктивит
- Синдром Стивенса-Джонсона
Нечасто (≥ от 1/1000 до <1/100)
- Атаксия
- Диплопия, помутнение зрения
- Алопеция, реакция светочувствительности
- кожная сыпь или солнечный ожог после воздействия солнца или искусственного света (фоточувствительность)
Неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных)
- Лимфаденопатия
Общий риск возникновения сыпи, по всей видимости, в значительной мере связан с:
- высокими начальными дозами ламотриджина и превышением рекомендованного значения повышения дозы ламотриджина
- сопутствующим приемом вальпроата.
Зарегистрированы серьезные случаи сыпи, потенциально представляющей угрозу для жизни, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS). Несмотря на то, что в большинстве случаев реакции разрешались после отмены ламотриджина, у некоторых пациентов остались необратимые шрамы и в редких случаях реакции приводили к летальному исходу.
Общий риск появления сыпи тесно связан со следующими факторами:
- высокие начальные дозы ламотриджина и превышение рекомендуемой схемы повышения дозы при терапии ламотриджином;
- сопутствующее применение вальпроата.
Также получены сообщения о сыпи, развивающейся в рамках синдрома гиперчувствительности, в сочетании с различными системными симптомами.
Получены сообщения о снижении минеральной плотности костной ткани, остеопении, остеопорозе и переломах при длительной терапии пациентов ламотриджином. Механизм, посредством которого ламотриджин влияет на костный метаболизм, не определен.
Сообщение о
подозреваемых нежелательных реакциях
Важно сообщать о подозреваемых
нежелательных реакциях после регистрации ЛП с целью обеспечения непрерывного
мониторинга соотношения «польза-риск» ЛП. Медицинским работникам
рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях ЛП через
национальную систему сообщения о нежелательных реакциях РК.
РГП на ПХВ «Национальный Центр
экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитет медицинского и
фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан
http://www.ndda.kz
Состав
Одна таблетка содержит
активного вещества - ламотриджина 25 мг, 50 мг или 100 мг
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмала гликолят, повидон, магния стеарат, железа (III) оксид желтый (E172)
Описание внешнего вида, запаха, вкуса
Таблетки круглой формы, с плоской поверхностью, бежевого цвета, с гравировкой МС, диаметром около 6.0 мм (для дозировки 25 мг)
Таблетки круглой формы, с плоской поверхностью, бежевого цвета, с риской, диаметром около 8.0 мм (для дозировки 50 мг)
Таблетки круглой формы, с плоской поверхностью, бежевого цвета, с риской, диаметром около 9.5 мм (для дозировки 100 мг)
Форма выпуска и упаковка
По 10 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинихлоридной и фольги алюминиевой.
По 3 контурных упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.
Срок хранения
3 года.
Не применять по истечении срока годности.
Условия хранения
Хранить в сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25ºС.
Хранить в недоступном для детей месте!
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Сведения о производителе
«Mедокеми Лтд», Лимассол, Кипр
1-10 Constantinoupoleos str., 3011, Limassol, Cyprus
Телефон:
00357 25 867600
Факс:
00357 25 560863
Электронная
почта: office@medochemie.com
Упаковщик
«Медокеми Лтд», Лимассол,
Кипр
2
Michael Erakleous Street, Agios Athanassios Industrial Area, Agios
Athanassios, Limassol, 4101, Cyprus
Держатель регистрационного удостоверения
«Mедокеми Лтд», Лимассол, Кипр
1-10 Constantinoupoleos str., 3011, Limassol, Cyprus
Телефон: 00357 25 867600
Факс: 00357 25 560863
Электронная почта: office@medochemie.com
Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта)
организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения)
по качеству лекарственных средств от потребителей и ответственная ответственной за пострегистрационное наблюдение
за безопасностью лекарственного средства
Республика Казахстан
Представительство «Медокеми лтд» в Республике Казахстан
050008 г. Алматы, ул. Казыбек би 41, офис 1
телефон/факс: 8(727) 321-05-05
Электронная почта: kazakhstan@medochemie.com