Лекарственная форма
Таблетки 100 мг
Состав
Одна таблетка содержит
активное вещество – этравирин 100 мг,
вспомогательные вещества: гипромеллоза, целлюлоза микрокристалли-ческая, кремния диоксид коллоидный безводный, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая силикатированная.
Описание
Белые или почти белые овальные таблетки с гравировкой «T125» с одной стороны и «100» с другой.
Фармакотерапевтическая группа
Противовирусные препараты для системного применения. Противовирусные препараты прямого действия. Ненуклеозиды-ингибиторы обратной транскриптазы. Этравирин.
Код АТХ J05AG04
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Фармакокинетические параметры этравирина определялись у взрослых здоровых испытуемых, а также у ВИЧ-1-инфицированных взрослых и детей, ранее получавших антиретровирусную терапию. Концентрация этравирина в плазме крови у ВИЧ-1-инфицированных пациентов была несколько ниже, чем у здоровых испытуемых.
Абсорбция
После приема внутрь с пищей максимальная концентрация этравирина в плазме достигается в течение 4 часов. Абсорбция этравирина не зависит от одновременного приема внутрь ранитидина или омепразола, которые повышают рН содержимого желудка.
Концентрация этравирина не зависит от вида принимаемой пищи (нормальной калорийности – 561 кКал или жирной пищи – 1160 кКал).
Концентрация препарата была ниже, когда его применяли до еды (на 17%), или натощак (на 51%) по сравнению с его приемом после еды. Таким образом, для поддержания оптимальной концентрации этравирина в плазме необходимо принимать препарат после еды.
Распределение
Около 99,9% этравирина связывается белками плазмы крови, преимущественно с альбумином (99,6%) и с α1-кислым гликопротеином (97,66 – 99,02%).
Метаболизм
Этравирин в основном подвергается окислительному метаболизму под действием печеночных изоферментов семейства CYP3A и, в меньшей степени, под действием изоферментов семейства CYP2C. Вслед за этим происходит глюкуронизация.
Выведение
После приема внутрь дозы меченого 14С-этравирина 93,7% и 1,2% принятой дозы обнаруживались в кале и моче соответственно. Неизмененный этравирин в кале составляет 81,2 – 86,4% принятой дозы. В моче неизмененный этравирин не обнаружен. Конечный период полувыведения этравирина составляет около 30 – 40 часов.
Особые группы пациентов
Дети и подростки (возраст от 6 до менее 18 лет )
Определение фармакокинетических параметров этравирина у ВИЧ-1-инфицированных детей в возрасте от 6 до менее 18 лет и весом >16 кг, ранее получавших антиретровирусную терапию, показало, что фармакокинетические параметры этравирина при его применении в дозах, рассчитанных по весу тела (примерно 5.2 мг/кг 2 раза в сутки), сопоставимы с фармакокинетическими параметрами препарата Интеленс®, принимаемого взрослыми пациентами в дозе 200 мг 2 раза в сутки.
Дети (возраст до 6 лет)
Фармакокинетические параметры этравирина при его применении у детей в возрасте до 6 лет в настоящее время изучаются. В настоящее время нет достаточных данных для определения рекомендованной дозы для детей в возрасте до 6 лет или весом менее 16 кг.
Пожилой возраст
Анализ данных ВИЧ-инфицированных пациентов разного возраста (от 18 до 77 лет) показал, что фармакокинетические параметры этравирина не зависят от возраста.
Пол
Не было выявлено статистически значимых различий фармакокинетических параметров этравирина в зависимости от пола пациентов. В то же время, следует отметить, что в исследования было включено небольшое количество пациентов женского пола.
Раса
Популяционный анализ фармакокинетических параметров этравирина при его применении у ВИЧ-инфицированных пациентов показал, что расовая и этническая принадлежность не влияет на данные параметры.
Нарушение функции печени
Этравирин метаболизируется печенью и элиминируется преимущественно кишечником. Фармакокинетика этравирина не изменялась у пациентов с легкими и умеренно выраженными нарушениями функции печени. Нет необходимости изменять дозу препарата Интеленс® у таких пациентов. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) фармакокинетика этравирина не изучалась.
Пациенты, коинфицированные вирусами гепатита В и/или С
Популяционный анализ фармакокинетических параметров этравирина при его применении у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, коинфицированных вирусами гепатита В и/или С, показал, что у подобных пациентов значение клиренса препарата Интеленс® снижено. Вместе с тем, с учетом показателей безопасности этравирина, нет необходимости в снижении дозы препарата Интеленс® при лечении ВИЧ-1-инфицированных пациентов, коинфицированных вирусами гепатита В и/или С.
Нарушение функции почек
У пациентов с почечной недостаточностью фармакокинетика этравирина не изучалась. С мочой элиминируется менее 1,2% принятой дозы этравирина.
Этравирин в неизмененном виде в моче не обнаружен, следовательно, влияние нарушений функции почек на элиминацию этравирина минимально. Поскольку этравирин обладает очень высокой способностью связываться с белками плазмы, он вряд ли может удаляться из организма в сколько-нибудь значимых количествах посредством гемодиализа или перитонеального диализа.
Беременность и постнатальный период
В исследовании TMC114HIV3015 этравирин в дозировке 200 мг дважды в день в комбинации с другими антиретровирусными средствами оценивался у 15 беременных женщин во время второго и третьего триместра беременности и в постнатальный период. Общая концентрация этравирина после приема в дозировке 200 мг дважды в день, как правило, была выше во время беременности по сравнению с постнатальным периодом (см. таблицу ниже). Различие менее выражено для концентрации несвязанного этравирина.
У женщин, принимавших этравирин в дозировке 200 мг дважды в день, наблюдались более высокие средние значения Cmax, AUC12ч and Cmin во время беременности по сравнению с постнатальным периодом. Во время второго и третьего триместра беременности средние значения данных показателей были сравнимы.
|
Фармакокинетические показатели общего этравирина после приема в дозировке 200 мг дважды в день в рамках антиретровирусной терапии во время второго и третьего триместра беременности и в постнатальный период. |
|||
|
Фармакокинетика этравирина (среднее ± SD, медиана) |
этравирин 200 мг дважды в день, постнатальный период |
этравирин 200 мг дважды в день, второй триместр беременности |
этравирин 200 мг дважды в день, третий триместр беременности |
|
N Cmin, нг/мл |
10 269 ± 182 284 |
13 383 ± 210 346 |
10a 349 ± 103 371 |
|
Cmax, нг/мл AUC12ч, ч*нг /мл |
569 ± 261 528 5004 ± 2521 5246 |
774 ± 300 828 6617 ± 2766 6836 |
785 ± 238 694 6846 ± 1482 6028 |
|
a n = 9 для AUC12ч |
|||
Каждый пациент служил для себя контролем и, при внутри-индивидуальном сравнении, значения Cmin, Cmax и AUC12ч общего этравирина были 1.2-, 1.4- и 1.4-кратно выше, соответственно, во время второго триместра беременности по сравнению с постнатальным периодом и 1.1-, 1.4- и 1.2-кратно выше, соответственно, во время третьего триместра беременности по сравнению с постнатальным периодом.
Фармакодинамика
Механизм действия
Этравирин является ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (ННИОТ) вируса иммунодефицита человека – ВИЧ-1. Этравирин непосредственно связывается с обратной транскриптазой и блокирует РНК-зависимую и ДНК-зависимую активность ДНК-полимеразы, вызывая разрушение каталитических участков этого фермента. Этравирин обладает гибкой пространственной структурой, ввиду чего может связываться с обратной транскриптазой как минимум двумя способами. Этравирин не ингибирует ДНК-полимеразы человека (α, β и γ).
Противовирусная активность in vitro
Этравирин активен в отношении лабораторных штаммов и клинических изолятов ВИЧ-1 дикого типа в Т-клеточных линиях, периферических мононуклеарных клетках человека и в моноцитах/макрофагах человека.
Этравирин обладает противовирусной активностью in vitro в отношении ВИЧ-1 группы М (субтипы A, B, C, D, E, F, G) и первичных изолятов группы О, для которых его средняя эффективная концентрация (ЕС50) варьирует от 0,7 до 21,7 нмоль.
Этравирин не является антагонистом какого-либо из изученных антиретровирусных препаратов. Он обладает аддитивной противовирусной активностью в комбинации с ингибиторами протеазы: ампренавиром, атазанавиром, дарунавиром, индинавиром, лопинавиром, нелфинавиром, ритонавиром, типранавиром и саквинавиром; с нуклеозидными или нуклеотидными ингибиторами обратной транскриптазы: залцитабином, диданозином, ставудином, абакавиром и тенофовиром; с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы эфавирензом, делавирдином и невирапином, в комбинации с ингибитором слияния энфувиртидом, ингибитором интегразы ралтегравиром и антагонистом хемокиновых рецепторов CCR5 маравироком. Этравирин дает синергичный или аддитивный противовирусный эффект в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы эмтрицитабином, ламивудином и зидовудином.
Резистентность
Этравирин продемонстрировал сильную противовирусную активность в отношении 56 из 65 штаммов ВИЧ-1 с одной аминокислотной заменой в положениях RT, связанной с резистентностью к ННИОТ, включая наиболее распространенные мутации K103N и Y181C. Аминокислотными заменами, которые вызывают самую высокую резистентность к этравирину в культуре клеток, являются мутации Y181I (13-кратное изменение значения ЕС50) и Y181V (17-кратное изменение значения ЕС50). Противовирусная активность этравирина в культурах клеток против 24 штаммов ВИЧ-1 с множественными аминокислотными заменами, вызывающими резистентность к ННИОТ и/или к ингибиторам протеазы, сходна с активностью против дикого штамма ВИЧ-1.
Селекция in vitro резистентных к этравирину штаммов дикого типа ВИЧ-1 разного происхождения и разных субтипов, а также селекция штаммов ВИЧ-1, резистентных к ННИОТ, проводилась как при высокой, так и при низкой вирусной нагрузке. Развитие резистентности к этравирину обычно сопровождалось множественными мутациями обратной транскриптазы, из которых чаще всего встречались следующие: L100I, E138K, E138G, V179I, Y181C и M230I.
При проведении исследований III фазы DUET‑1 и DUET‑2 наиболее часто наблюдаемыми мутациями у пациентов с отсутствием вирусологического ответа на комбинированное лечение с применением препарата Интеленс®, были V179F, V179I и Y181C, которые обычно возникают на фоне множества других мутаций, обусловленных резистентностью к ННИОТ. В других клинических исследованиях применения препарата Интеленс® для лечения ВИЧ-1-инфицированных пациентов, наиболее часто наблюдались следующие мутации: L100I, E138G, V179F, V179I, Y181C и H221Y.
Перекрестная резистентность
Была выявлена ограниченная перекрестная резистентность между этравирином и эфавирензом in vitro у 3 из 65 мутантных штаммов ВИЧ-1, несущих мутацию, которая вызывает резистентность к ННИОТ. У других штаммов положения аминокислот, связанные со сниженной чувствительностью к этравирину и эфавирензу, были разными. Этравирин сохраняет ЕС50 <10 нмоль против 83% из 6171 клинических изолятов – штаммов ВИЧ-1, резистентных к делавирдину, эфавирензу и/или невирапину. Не рекомендуется проводить лечение делавирдином, эфавирензом и/или невирапином у пациентов, для которых схема лечения, содержащая этравирин, оказалась неэффективной по вирусологическому ответу.
Беременность и постнатальный период
В исследовании у 15 беременных женщин во время второго и третьего триместра беременности и в постнатальном периоде прием препарата Интеленс® (по 200 мг дважды в день) в комбинации с другими антиретровирусными лекарственными средствами, показал, что концентрация общего этравирина, как правило, была выше во время беременности по сравнению с постнатальным периодом, в меньшей степени это касается концентрации несвязанного этравирина. В данном клиническом исследовании не было обнаружено новых клинически значимых данных в отношении безопасности.
Показания к применению
- лечение инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека – ВИЧ-1, в составе комбинированной терапии у взрослых пациентов и детей в возрасте старше 6 лет и весом более 16 кг, которые ранее получали антиретровирусные препараты
Способ применения и дозы
Интеленс® всегда следует применять в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.
Лечение препаратом Интеленс® должен проводить врач, обладающий достаточным опытом терапии ВИЧ-инфекции.
Взрослые (cтарше 18 лет)
Внутрь по 200 мг (2 таблетки по 100 мг) два раза в день после еды.
Дети и подростки (от 6 до менее 18 лет)
Рекомендуемая доза препарата Интеленс® для лечения детей (в возрасте от 6 до менее 18 лет и весом тела ≥16 кг) рассчитывается по весу тела (см. таблицу ниже). Таблетки препарата Интеленс® принимаются внутрь после еды.
|
Рекомендуемая доза препарата Интеленс® для лечения детей в возрасте от 6 до менее 18 лет |
|
|
Вес тела |
Доза |
|
≥ 16 - < 20 кг |
100 мг 2 р/сутки (по 1 таблетке 100 мг 2 раза в сутки) |
|
≥ 20 - < 25 кг |
125 мг 2 р/сутки* |
|
≥ 25 - < 30 кг |
150 мг 2 р/сутки* |
|
≥ 30 кг |
200 мг 2 р/сутки (по 2 таблетки 100 мг 2 раза в сутки или по 1 таблетке 200 мг 2 раза в сутки) |
*Необходимо использовать таблетки Интеленс® дозировкой 25мг
Дети (до 6 лет)
Эффективность и безопасность применения препарата Интеленс® при лечении детей в возрасте до 6 лет и массой тела менее 16 кг не установлена. Данные отсутствуют.
Пожилой возраст
В настоящее время информация о возможности применения препарата Интеленс® для лечения пациентов старше 65 лет ограничена, в связи с чем, следует соблюдать осторожность при применении препарата в данной возрастной категории.
Нарушение функции печени
При слабой или умеренной печеночной недостаточности (класс А или В по шкале Чайлд-Пью) корректировка дозы не требуется. При тяжелой степени печеночной недостаточности (класс С по шкале Чайлд-Пью) фармакокинетические параметры препарата Интеленс® не изучались. В связи с чем, не рекомендуется применение препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции печени.
Почечная недостаточность
При применении препарата Интеленс® для лечения пациентов с почечной недостаточностью корректировка дозы не требуется.
Беременность и постнатальный период
На основании имеющихся ограниченных данных, коррекция дозы не требуется во время беременности и в постнатальном периоде (см. раздел «Фармакокинетика»).
Пропуск очередной дозы
Если со времени пропуска очередной дозы препарата Интеленс® прошло менее 6 часов, пациент должен как можно скорее принять дозу препарата (строго после еды), затем прием препарата осуществляется по обычной схеме. Если со времени пропуска очередной дозы препарата Интеленс® прошло более 6 часов, пациент не должен принимать пропущенную дозу препарата, а просто возобновить прием препарата по обычной схеме.
Способ применения
Таблетки препарата Интеленс® принимают внутрь целиком, не разжевывая, запивая достаточным количеством жидкости, например, воды. При затруднении глотания таблетки препарата Интеленс® можно измельчить и размешать в воде. Инструкция по размешиванию таблетки(ок) препарата Интеленс® в воде:
- поместить таблетку(ки) в 5 мл воды (одна чайная ложка) или в количество жидкости, достаточном, чтобы полностью покрыть препарат;
- тщательно перемешивать до полного разведения препарата, жидкость при этом должна принять непрозрачный молочно-белый вид;
- при необходимости разбавить полученную взвесь апельсиновым соком или молоком (первоначальное разведение препарата следует производить только водой);
- немедленно выпить полученную смесь;
- ополоснуть стакан несколько раз апельсиновым соком или молоком, каждый раз полностью выпивая содержимое для обеспечения получения полной дозы.
Для приготовления разведенного препарата Интеленс® нельзя использовать горячую (> 40°C) или газированную воду.
Побочные действия
Побочные эффекты приведены с распределением по частоте: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000) и с неизвестной частотой.
Очень часто
- сыпь
Часто
- повышение артериального давления
- тромбоцитопения, анемия
- инфаркт миокарда, периферическая нейропатия, головная боль, тревога, бессонница, усталость
- гастроэзофагальный рефлюкс, диарея, рвота, тошнота, боль в животе, метеоризм, гастрит
- почечная недостаточность
- сахарный диабет, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гипертригли-церидемия, гиперлипидемия, липогипертрофия, ночная потливость
- увеличение уровня амилазы, креатинина, липазы, общего холестерина, липопротеинов низкой плотности, триглицеридов, глюкозы, АЛТ, АСТ и снижение числа нейтрофилов и лейкоцитов
Нечасто
- фибрилляция предсердий, геморрагический инсульт, стенокардия
- судороги, обморок, амнезия, тремор, сонливость, парестезия, гипестезия, гиперсомния, спутанность сознания, дезориентация, кошмарные сновидения, нарушения сна, нервозность, необычные сновидения, нарушение внимания
- затуманенное зрение
- вертиго
- бронхоспазм, одышка при физической нагрузке
- панкреатит, кровавая рвота, стоматит, запор, вздутие живота, сухость во рту, позывы к рвоте
- гепатит, жировая дегенерация печени, цитолитический гепатит, гепатомегалия
- липодистрофия
- отеки лица, гипергидроз, пруриго (хронический незаразный дерматит), сухость кожи
- ангионевротический отек
- мультиформная эритема
- анорексия, дислипидемия, вялость, синдром восстановления иммунитета, гиперчувствительность к препарату
- гинекомастия
Редко
- синдром Стивенса-Джонсона
Очень редко
- токсический эпидермальный некролиз
С неизвестной частотой
- рабдомиолиз
Отклонения со стороны лабораторных показателей
Появившиеся в ходе лечения отклонения со стороны клинических лабораторных анализов (3 или 4 степени), расцененные как НПР, и отмеченные у ≥2% больных в группе препарата Интеленс® в сравнении с группой плацебо были: повышение уровней амилазы (8.9% в сравнении с 9.4%), креатинина (2.0% в сравнении с 1.7%), липазы (3.4% в сравнении с 2.6%), общего холестерина (8.1% в сравнении с 5.3%), липопротеинов низкой плотности (7.2% в сравнении с 6.6), триглицеридов (9.2% в сравнении с 5.8%), глюкозы (3.5% в сравнении с 2.4%), аланинаминотрансферазы (АЛТ) (3.7% в сравнении 2.0%), аспартатаминотрансферазы (АСТ) (3.2% в сравнении с 2.0%) и, снижение количества нейтрофилов (5.0% в сравнении с 7.4%) и количества белых кровяных телец (2.0% в сравнении с 4.3%).
Описание отдельных побочных реакций
Липодистрофия
Комбинированная антиретровирусная терапия у ВИЧ-инфицированных пациентов сопровождалась перераспределением жировой ткани организма (липодистрофией), которая включала утрату периферической и лицевой подкожно-жировой ткани, увеличение количества интраабдоминальной и висцеральной жировой ткани, гипертрофию молочных желез и скопление жировой ткани в дорсоцервикальной области (образование жирового горба) (см. раздел «Особые указания»).
Синдром восстановления иммунитета
У ВИЧ-инфицированных пациентов с иммунодефицитом тяжелой степени на момент инициации комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ), может наблюдаться воспалительная реакция на асимптоматическую или остаточную оппортунистическую инфекцию. Также, сообщалось об аутоиммунных нарушениях (таких как, болезнь Грейвса); следует отметить большую вариабельность времени до проявления аутоиммунных нарушений, признаки которых могут проявиться через много месяцев после начала антиретровирусной терапии (см. раздел «Особые указания»).
Остеонекроз
Отмечались случаи остеонекроза, в частности, у пациентов с наличием общепринятых факторов риска, распространенной ВИЧ-инфекцией и/или длительным применением комбинированной антиретровирусной терапии. Частота проявления данных случаев неизвестна (см. раздел «Особые указания»).
Дети (от 6 лет до менее 18 лет)
Оценка безопасности у детей и подростков основана на результатах анализа данных исследования II фазы (PIANO), длительностью до 48 недель, проведенного в одной группе из 101 ВИЧ-1-инфицированного ребенка, ранее получавших антиретровирусную терапию, в возрасте от 6 до менее 18 лет и весом >16 кг, которые получали препарат Интеленс® в сочетании с другими антиретровирусными препаратами. Частота, тип и тяжесть нежелательных побочных реакций у детей была сопоставима с соответствующим показателем для взрослых. Сыпь чаще наблюдалась у пациентов женского пола, нежели мужского (сыпь 2 степени и выше отмечалась у 13 из 64 [20,3%] пациентов женского пола в сравнении с 2 из 37 [5,4%] мужского; прекратили терапию вследствие появления сыпи 4 из 64 [6,3%] пациентов женского пола в сравнении с 0 из 37 [0%] мужского (см. раздел «Особые указания»). Сыпь чаще была легкой или средней степени тяжести, макулезного/папулезного типа и развивалась на второй неделе терапии. Проявления сыпи были склонны к самоограничению и обычно разрешались в течение одной недели на фоне продолжающейся терапии.
Другие особые группы пациентов
Пациенты коинфицированные вирусом гепатита В и/или С
В сводном анализе результатов исследований DUET-1 и DUET-2, частота развития нарушений со стороны печени была выше у коинфицированных больных, получавших препарат Интеленс®, в сравнении с коинфицированными пациентами в группе плацебо. Следует с осторожностью применять препарат Интеленс® у данной группы пациентов (см. раздел «Особые указания» и «Фармакокинетика»).
Побочные реакции, выявленные из пост-маркетингового опыта применения препарата Интеленс®
Сообщалось о случаях проявления реакций гиперчувствительности, включая DRESS, связанных с применением препарата Интеленс®. Данные реакции гиперчувствительности характеризовались сыпью, повышением температуры и, в некоторых случаях, с вовлечением органов (включая, но не ограничиваясь, сыпью тяжелой степени или сыпью, сопровождающейся повышением температуры, общим недомоганием, усталостью, мышечными болями или болями в суставах, волдырями, поражениями в ротовой полости, конъюнктивитом, гепатитом и эозинофилией) (см. раздел «Особые указания»).
Противопоказания
- гиперчувствительность к этравирину или любому компоненту препарата
- детский и подростковый возраст до 6 лет или масса тела менее 16 кг
- беременность и период лактации
- непереносимость галактозы, лактозы или мальабсорбция глюкозы-галактозы
- одновременное применение с эфавирензом, невирапином, рилпивирином, индинавиром, нелфинавиром, типранавиром/ритонавиром, карбамазепи-ном, фенобарбиталом, фенитоином, рифампицином, рифапентином, Зверобоем продырявленным (Hypericum perforatum)
- тяжелая печеночная недостаточность (класс С по шкале Чайлд-Пью)
Лекарственные взаимодействия
Лекарственные препараты, влияющие на концентрацию этравирина в плазме крови
Этравирин метаболизируется изоферментами CYP3A4, CYP2C9 и CYP2C19 с последующей глюкуронизацией метаболитов уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазой. Применение лекарственных препаратов, стимулирующих активность CYP3A4, CYP2C9 или CYP2C19, может сопровождаться увеличением клиренса этравирина, и, соответственно, уменьшением концентрации этравирина в плазме крови. Одновременное применение препарата Интеленс® и лекарственных препаратов, ингибирующих действие CYP3A4, CYP2C9 или CYP2C19, может сопровождаться снижением клиренса этравирина, и, соответственно, увеличением концентрации этравирина в плазме крови.
Лекарственные препараты, на действие которых может повлиять применение этравирина
Этравирин является слабым индуктором изофермента CYP3A4. Одновременное применение с препаратами, которые метаболизируются в основном CYP3A4, может приводить к снижению концентраций этих лекарственных средств в плазме крови и ослаблять их терапевтический эффект.
Этравирин является слабым ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP2C19. Этравирин также является слабым ингибитором Р-гликопротеина. Одновременное применение этравирина и препаратов, которые метаболизируются в основном CYP2C9 или CYP2C19, а также транспорт которых производится Р-гликопротеином, может повышать их концентрацию в плазме и усиливать или пролонгировать их терапевтические и побочные эффекты.
Особые указания
Каждый флакон содержит мешочки с осушителем (силикагелем). Не выбрасывать пакетики с осушителем!
Пациентов нужно поставить в известность о том, что современные антиретровирусные препараты не излечивают ВИЧ-инфекцию и не предотвращают передачу ВИЧ другим людям с кровью или при половых контактах. Во время лечения препаратом Интеленс® пациенты должны продолжать соблюдать соответствующие меры безопасности.
Препарат Интеленс® следует применять в сочетании с другими антиретровирусными препаратами, обладающими активностью в отношении вируса пациента.
У больных со штаммами вируса, содержащими 3 и более из следующих мутаций: V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V и G190A/S было отмечено снижение вирусологического ответа на этравирин. Выводы относительно значимости определенных мутаций или их комбинаций могут меняться в соответствии с получеными дополнительными сведениями, таким образом, при оценке результатов анализа резистентности всегда необходимо использовать актуальные системы интерпретации.
При комбинировании этравирина с ралтегравиром или маравироком сведения, кроме имеющихся по лекарственному взаимодействию, отсутствуют.
Кожные реакции и реакции гиперчувствительности тяжелой степени
При применении препарата Интеленс® были отмечены кожные реакции тяжелой степени; в редких случаях (у <0,1% больных) отмечались синдром Стивенса-Джонсона и многоформная эритема. В случае развития кожной реакции тяжелой степени препарат Интеленс® необходимо отменить.
Объем имеющихся клинических данных ограничен, поэтому невозможно исключить риск кожных реакций у больных, в анамнезе которых имеются кожные реакции на ННИОТ. Следует соблюдать осторожность при лечении таких пациентов, в особенности при наличии в анамнезе тяжелых кожных лекарственных реакций.
При применении препарата Интеленс® отмечались случаи проявления тяжелого синдрома гиперчувствительности, включая DRESS (лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой) и ТЭН (токсический эпидермальный некролиз), иногда с летальным исходом. DRESS-синдром характеризуется развитием сыпи, лихорадки, эозинофилии и системных проявлений (включая тяжелую сыпь или сопровождающуюся лихорадкой сыпь, общее недомогание, усталость, боли в мышцах или суставах, волдыри, очаги в полости рта, конъюнктивит, гепатит и эозинофилию). Время до развития обычно составляет 3-6 недель; после отмены данного препарата и назначении терапии кортикостероидами исход в большинстве случаев благоприятен.
Пациентам необходимо рекомендовать обратиться за медицинской помощью в случае развития тяжелой сыпи или реакции гиперчувствительности. В случае появления реакции гиперчувствительности во время терапии необходимо немедленно отменить препарат Интеленс®. Несвоевременная отмена терапии препаратом Интеленс® после развития тяжелой сыпи может привести к угрожающей жизни реакции.
Возобновление терапии препаратом Интеленс® после его отмены вследствие реакции гиперчувствительности не допускается.
Сыпь
Сыпь в большинстве случаев бывает легкой или умеренно выраженной, возникает чаще всего на второй неделе терапии и редко наблюдается после 4-й недели, в случае появления тяжелой сыпи лечение необходимо прекратить. В большинстве случаев такая сыпь не требует специального лечения и обычно исчезает через 1-2 недели. При назначении препарата Интеленс® пациентам женского пола, необходимо учитывать, что сыпь чаще наблюдалась у женщин. (см. раздел «Побочные действия).
Пожилые пациенты
Опыт применения препарата Интеленс® у пожилых пациентов ограничен: в исследованиях III фазы, 6 пациентов в возрасте 65 лет или старше и 53 пациента в возрасте 56-64 лет получали препарат Интеленс®. Тип и частота побочных реакций, наблюдавшихся у пациентов >55 лет были сравнимы с теми, которые отмечались у более молодых пациентов.
Пациенты с сопутствующими заболеваниями
Заболевания печени
У пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени (категории А или В по шкале Чайлд-Пью) коррекция дозы препарата не требуется. У пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (категория С по шкале Чайлд-Пью) фармакокинетика этравирина не изучена, в связи с этим, не рекомендуется его применение в данной группе пациентов.
Пациенты, коинфицированные вирусами гепатита В и/или С
Следует соблюдать осторожность при применении препарата Интеленс® у пациентов, коинфицированных вирусами гепатита В или С, в связи с имеющимися ограниченными данными по применению у данной категории пациентов. Не следует исключать потенциальный риск повышения уровня ферментов печени.
Перераспределение жировой ткани
У ВИЧ-инфицированных пациентов комбинированная антиретровирусная терапия сопровождается перераспределением жировой ткани организма (липодистрофией). Долгосрочные последствия этого феномена в настоящее время неизвестны, а его механизмы недостаточно изучены. Существует гипотеза о связи между висцеральным липоматозом и ингибиторами протеазы, а также между липоатрофией и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Повышенный риск связан с такими индивидуальными особенностями пациента, как пожилой возраст, а также с длительной антиретровирусной терапией и сопутствующими метаболическими нарушениями. Клиническое обследования ВИЧ-инфицированных пациентов должно включать оценку физических признаков перераспределения жировой ткани.
Синдром восстановления иммунитета
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом к началу комбинированной антиретровирусной терапии, может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, которая может проявляться ухудшением клинического состояния и усилением имеющихся симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в первые недели или месяцы после начала терапии. В качестве примеров можно привести цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмонию, вызванную Pneumocystis jiroveci. Появление любых симптомов воспаления требует немедленного обследования и, при необходимости, лечения. Описаны также случаи развития аутоиммунных заболеваний на фоне синдрома восстановления иммунитета, таких, как тиреотоксикоз. Следует отметить большую вариабельность периода времени возникновения аутоиммунных заболеваний; признаки этих заболеваний могут появиться через много месяцев после начала антиретровирусной терапии.
Остеонекроз
Хотя этиология считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, потребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, более высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза, в частности, отмечались у пациентов с распространенной ВИЧ-инфекцией и/или длительно применявших комбинированную антиретровирусную терапию. Пациентам следует рекомендовать обращаться к врачу при развитии боли в суставах, тугоподвижности в суставах или затруднениях при движении.
Взаимодействие с лекарственными препаратами
Совместное применение этравирина с комбинацией типранавир/ритонавир не рекомендуется по причине значительного фармакокинетического взаимодействия (снижение AUC этравирина на 76%), что может значительно нарушить вирусологический ответ на этравирин. Дополнительную информацию о лекарственных взаимодействиях можно получить в разделе «Лекарственные взаимодействия».
Непереносимость лактозы и лактазная недостаточность
Каждая таблетка содержит 160 мг лактозы. Интеленс® не должен назначаться пациентам с врожденной непереносимостью галактозы, лактазы или мальабсорбцией глюкозы-галактозы.
Беременность и период лактации
Учитывая повышенную экспозицию этравирина во время беременности, необходимо предпринимать меры предостородности у беременных, которым требуется терапия сопутствующими препаратами или имеются сопутствующие заболевания, которые могут дополнительно увеличить экспозицию этравирина.
Как правило, при принятии решения об использовании антиретровирусных препаратов для лечения ВИЧ-инфекции у беременных женщин, и, соответственно, для снижения риска вертикальной передачи ВИЧ-инфекции новорожденному и оценки безопасности для плода, необходимо учитывать данные, полученные у животных и клинический опыт применения у беременных женщин.
Плацентарная передача наблюдалась у крыс, передается ли препарат Интеленс® через плаценту беременных женщин неизвестно. Исследования на животных не указывают на прямые или косвенные вредоносные последствия на течение беременности, эмбриональное/фетальное развитие, роды или послеродовое развитие.
Основываясь на данных, полученных у животных, риск врожденных нарушений у людей маловероятен. Клинические данные не вызывают опасений в отношении безопасности, но являются очень ограниченными.
В связи с ограниченностью данных по применению препарата во время беременности, применение препарата во время беременности не рекомендовано.
Выделяется ли этравирин с грудным молоком неизвестно. ВИЧ-инфицированные женщины ни при каких обстоятельствах не должны осуществлять грудное вскармливание во избежание передачи ВИЧ-инфекции грудному ребенку.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Препарат Интеленс® не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами. При терапии препаратом Интеленс® отмечались побочные реакции, такие как сонливость и головокружение, с частотой сравнимой с плацебо (см. раздел «Побочные действия»). Хотя Интеленс® не влияет на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами, следует принимать во внимание профиль побочных реакций на препарат.
Передозировка
Симптомы: данных о передозировке недостаточно. Могут наблюдаться симптомы, отмеченные как наиболее часто встречающиеся побочные реакции препарата Интеленс®, например, сыпь, диарея, тошнота и головная боль.
Лечение: при наличии показаний, выведение неабсорбировавшейся активной субстанции достигается путем индуцированной рвоты. Также, для выведения неабсорбировавшейся активной субстанции допустимо применение активированного угля. Проводят симптоматическую терапию, включая мониторинг основных физиологических показателей и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Специфического антидота этравирина не существует. Диализ малоэффективен.
Формы выпуска и упаковка
По 120 таблеток в белые флаконы из полиэтилена высокой плотности, закрытые алюминиевой пленкой, полипропиленовой крышкой, защищающей от случайного открывания детьми; флакон содержит мешочки с осушителем (силикагелем) из расчета 3 мешочка по 2 г на 120 таблеток.
Один флакон вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в картонную пачку.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 30°С.
Хранить в оригинальной упаковке.
Хранить флакон хорошо укупоренным для защиты от влаги.
Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения
2 года
Не применять после истечения срока годности.
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Производитель
Янссен-Силаг С.п.А., Италия,
Колоньо-Монцезе, Милан, ул. М. Буонаротти 23