Лекарственная форма
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, 4 мг
Состав
Один флакон содержит
активное вещество - топотекана гидрохлорид (в пересчете на топотекан-основание) 4 мг,
вспомогательные вещества: винная кислота, маннитол, хлороводородная кислота или натрия гидроксид.
Описание
Лиофилизированная масса в виде лепешки от светло-желтого до зеленоватого цвета.
Восстановленный раствор: прозрачный раствор от желтого до желто-зеленого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Противоопухолевые препараты. Противоопухолевые препараты другие. Ингибитор топоизомеразы-I.Топотекан.
Код АТХ L01XX17
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
После внутривенного введения топотекана в дозах 0,5-1,5 мг/м2 в виде 30-минутной ежедневной инфузии в течение пяти дней плазменный клиренс составляет 64 л/час, что составляет 2/3 печеночного кровотока. Объем распределения топотекана составляет 132 л. Период полувыведения - 2-3 часа. Сравнение фармакокинетических параметров в динамике 5-дневного курса не выявляет каких-либо изменений. Площадь под кривой “концентрация-время” увеличивается пропорционально увеличению дозы. Связь топотекана с белками плазмы низкая, составляет 35 %, распределение между клетками крови и плазмой равномерное.
Топотекан метаболизируется в печени. Основным путем метаболизма топотекана является рН-зависимый гидролиз лактонового кольца, при котором образуется гидроксикарбоновая кислота с открытым кольцом.
Топотекан не ингибирует ферменты системы цитохрома Р450: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A или CYP4А, входящие в систему цитохрома Р450, а также цитозольные ферменты дигидропиримидин или ксантиноксидазу.
20-60 % введенной дозы топотекана выводится с мочой в неизмененном виде или в форме метаболитов.
Плазменный клиренс топотекана у пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина 41-60 мл/мин) снижается приблизительно до 67 %. Объем распределения уменьшается незначительно и, таким образом, период полувыведения удлиняется только на 14 %.
У пациентов с умеренной почечной недостаточностью плазменный клиренс топотекана уменьшается до 34 %. Объем распределения снижается приблизительно на 25 %, что приводит к увеличению периода полувыведения с 1,9 часа до 4,9 часов.
У пациентов с печеночной недостаточностью плазменный клиренс топотекана снижается до 67 % по сравнению с контрольной группой пациентов. Время полувыведения топотекана повышается на 30 %, однако, не происходит четкого изменения объема распределения. Общий плазменный клиренс у пациентов с печеночной недостаточностью понижается только на 10 % по сравнению с контрольной группой.
Применение в педиатрии
При назначении топотекана в виде 24-часовой непрерывной инфузии в дозе от 2 до 7,5 мг/м2 и в виде непрерывной 72 - часовой инфузии в дозе от 0.75 до 1.95 мг/м2/сутки детям показала, что клиренс топотекана у них был подобен таковому у взрослых, получивших такие же дозы препарата.
Фармакодинамика
Противоопухолевое действие топотекана обусловлено ингибированием топоизомеразы-I, фермента, непосредственно участвующего в репликации ДНК (топоизомераза-I ослабляет торзионное напряжение, возникающее впереди перемещающегося репликационного разветвления). Топотекан стабилизирует ковалентный комплекс фермента и спирально-расщепленной ДНК, который является промежуточным звеном каталитического механизма.
Ингибирование топоизомеразы-1 приводит к разрыву односпиральной ДНК и остановке репликации ДНК.
Показания к применению
Монотерапия:
- метастатический рак яичников, после безуспешной терапии первой линии или последующей терапии;
- рецидивы мелкоклеточного рака легких, у которых повторная терапия препаратами первой линии расценена как неадекватная.
Гикамтин® в сочетании с цисплатином показан у пациентов с рецидивом рака шейки матки после лучевой терапии и у пациентов с IVB стадией заболевания. Пациенты, ранее леченные цисплатином, требуют перерыва в поддерживающей терапии для оценки комбинированного лечения.
Способ применения и дозы
Применение Гикамтина® должно проводиться в отделениях, специализирующихся на цитотоксической химиотерапии и под контролем врача, имеющего опыт в проведении химиотерапии.
При совместном назначении с цисплатином необходимо ознакомиться с полной инструкцией по медицинскому применению препарата.
Перед введением Гикамтина® исходные гематологические показатели должны составлять:
- нейтрофильные гранулоциты – не менее 1,5 × 109/л
- тромбоциты не менее 100 × 109/л,
- уровень гемоглобина ≥9 г/дл (в т.ч. после проведения гемотрансфузии при необходимости).
Перед применением Гикамтин® должен быть восстановлен и разведен.
Рак яичников и мелкоклеточный рак легких
Начальная доза
Рекомендуемая доза топотекана 1.5 мг/м2 поверхности тела/сутки в виде внутривенных инфузий в течение 30 минут ежедневно 5 последовательных дней с интервалом в 3 недели между началом каждого курса.
Последующие дозы
Последующие дозы Гикамтина® составляют 1,5 мг/м2/день в течение 5 последовательных дней с интервалом 3 недели. Гикамтин® нельзя назначать повторно до тех пор, пока гематологические показатели не составят:
- нейтрофильные гранулоциты - более 1,0 × 109/л
- тромбоциты - 100 × 109/л
- гемоглобин >9 г/дл (после переливания крови, если это необходимо).
С целью коррекции гематологических нарушений возможно назначение профилактического курса гранулоцитарного колониестимулирующиего фактора (G-CSF), начиная с 6-го дня курса (дня после завершения терапии Гикамтином®).
Снижение дозы Гикамтина® возможно до 1,25-1,0 мг/м2/сутки в случае, если:
- у пациентов имеет место выраженная нейтропения (количество нейтрофильных гранулоцитов менее 0,5 × 109/л) сохраняющаяся в течение 7 и более дней и(или) сопровождается лихорадкой или инфекцией,
- количество тромбоцитов менее 25 × 109/л,
- возможна отмена терапии в связи с нейтропенией.
Рак шейки матки
Начальная доза
Рекомендуемая доза Гикамтина® - 0.75 мг/м2/сутки в виде внутривенных инфузий по 30 минут ежедневно в течение трех дней. Цисплатин назначается в виде внутривенных инфузий в первый день терапии, в дозе 50 мг/м2/сутки вместе с Гикамтином®. Данная последовательность повторяется каждый 21 день, всего проводят 6 курсов терапии.
Последующие дозы
Гикамтин® нельзя назначать повторно до тех пор, пока гематологические показатели не составят:
- нейтрофильные гранулоциты – не менее 1,5×109/л,
- тромбоциты не менее 100×109/л,
- гемоглобин > 9 г/дл (после переливания крови, если это необходимо).
В стандартной онкологической практике для коррекции нейтропении Гикамтин® применяют одновременно с гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (Г-КСФ), или снижают дозу для поддержания приемлемого числа нейтрофилов.
Если выбрано снижение дозы у пациентов с тяжелой нейтропенией (число нейтрофилов менее 0,5×109/л) в течение семи или более дней, или с тяжелой нейтропенией, сопровождающейся лихорадкой или инфекцией, или у пациентов, лечение которых отложено по причине нейтропении, доза должна быть уменьшена на 20% до 0,60 мг/м2/сутки в течение последующих курсов (или в последующем снижена до 0,45 мг/м2/сутки при необходимости).
Дозы должны быть снижены аналогичным образом, при снижении числа тромбоцитов ниже 25×109/л.
Пациенты с нарушением функции почек
Монотерапия (рак яичников и мелкоклеточный рак легких)
Для пациентов с клиренсом креатинина ³ 40 мл/мин коррекции режима дозирования не требуется.
Для пациентов с клиренсом креатинина от 20-39 мл/мин доза Гикамтина® составляет 0,75 мг/м2/сутки в течение пяти последовательных дней.
Для пациентов с клиренсом креатинина < 20 мл/мин рекомендуемые дозы введения отсутствуют из-за недостаточного количества данных.
Комбинированная терапия (рак шейки матки)
Гикамтин® с цисплатином рекомендуется назначать при уровне креатинина в плазме не выше 1,5 мг/дл. Если во время лечения уровень креатинина в плазме превысит 1,5 мг/дл, следует выполнять рекомендации инструкции по применению цисплатина по уменьшению его дозы/отмене. Данные, касающиеся продолжения монотерапии топотеканом у пациенток с раком шейки матки после отмены цисплатина, недостаточны.
Пациенты с нарушениями функции печени
Для пациентов с нарушениями функции печени (общий билирубин от 1,5 до 10 мг/дл) коррекции дозы не требуется.
Дети
Использование Гикамтина® для лечения детей не рекомендуется, так как имеющийся опыт применения препарата у детей ограничен.
Приготовление раствора
Лиофилизированный порошок разводят в 4 мл воды для инъекций. Восстановленный раствор содержит 1 мг топотекана в 1 мл воды. Полученный раствор необходимо разбавить 160 мл 0.9% раствора натрия хлорида для инъекций или 5% раствором декстрозы для внутривенных инфузий для получения концентрации топотекана 25 мкг/мл или же 80 мл соответственно для получения концентрации 50 мкг/мл.
Необходимо строго соблюдать соответствующие правила обращения с противоопухолевыми препаратами, а именно:
- персонал должен быть обучен разведению препарата
- беременные сотрудницы не должны допускаться к работе с препаратом
- персонал, проводящий разведение Гикамтина®, должен носить защитную одежду, включая маску, очки и перчатки.
Все предметы, используемые для приготовления раствора и его введения или при уборке, включая перчатки, должны быть помещены в одноразовые мешки для особо опасных отходов с последующей высокотемпературной обработкой. Пролитый раствор должен быть смыт большим количеством воды.
При случайном попадании препарата на кожу или в глаза необходимо промыть обильным количеством воды.
Побочные действия
В исследованиях с подбором дозы с участием 523 пациенток с рецидивом рака яичников и 631 пациента с рецидивом мелкоклеточного рака легких было обнаружено, что дозолимитирующая токсичность монотерапии топотеканом определяется гематологической токсичностью. Токсичность была прогнозируемой и обратимой. Признаков кумулятивной гематологической или негематологической токсичности выявлено не было.
Профиль нежелательных явлений при терапии топотеканом в комбинации с цисплатином в клинических исследованиях с участием пациенток с раком шейки матки соответствовал профилю, наблюдаемому при монотерапии топотеканом. Общая гематологическая токсичность меньше у пациентов, получавших топотекан в комбинации с цисплатином по сравнению с монотерапией топотеканом, но выше, чем при монотерапии цисплатином.
Дополнительные нежелательные явления были отмечены при применении топотекана в комбинации с цисплатином, однако эти явления наблюдались при монотерапии цисплатином и не были связаны с топотеканом. Информация по применению цисплатина должна содержать полный перечень нежелательных явлений, связанных с применением цисплатина.
Объединенные данные по безопасности топотекана при применении в качестве монотерапии представлены ниже.
Нежелательные реакции перечислены ниже в соответствии с классами систем органов и частотой встречаемости (все зарегистрированные явления). Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1 000 до <1/100); редко (от ≥1/10 000 до <1/1 000); и очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения и неизвестно (нельзя оценить по имеющимся данным).
В пределах каждой группы частоты встречаемости нежелательные эффекты представлены в порядке убывания серьезности.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Очень часто
- фебрильная нейтропения, нейтропения (см. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта), тромбоцитопения, анемия, лейкопения
Часто
- панцитопения
Неизвестно
- тяжелое кровотечение (связанное с тромбоцитопенией)
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Редко
- интерстициальная легочная болезнь (описаны случаи со смертельным исходом)
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто
- тошнота, рвота и диарея (все могут быть тяжелыми)
- запор, боль в животе1
- воспаление слизистой оболочки полости рта (стоматит)
1 Были получены сообщения о развитии нейтропенического колита, включая случаи со смертельным исходом, как осложнения нейтропении, вызванной применением топотекана
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Очень часто
- алопеция
Часто
- кожный зуд
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Очень часто
- анорексия (которая может быть тяжелой)
Инфекционные и паразитарные заболевания
Очень часто
- инфекция
Часто
- сепсис2
2 Были получены сообщения о случаях сепсиса со смертельным исходом у пациентов, получавших терапию топотеканом
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Очень часто
- гипертермия, астения, утомляемость
Часто
- недомогание
Очень редко
- экстравазация3
3Экстравазация описана очень редко. Реакции были слабо выраженными и не требовали специального лечения.
Нарушения со стороны иммунной системы
Часто
- реакции гиперчувствительности, включая кожную сыпь
Редко
- анафилактические реакции, ангионевротический отек, крапивница
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Часто
- гипербилирубинемия
Частота развития перечисленных выше нежелательных явлений у пациентов с плохим общим состоянием может быть выше.
Частота встречаемости, относящаяся к гематологическим и негематологическим нежелательным явлениям, перечисленным ниже, отражает сообщения о нежелательных явлениях, которые были оценены как связанные/возможно связанные с терапией топотеканом.
Гематологические нежелательные явления
Нейтропения
Тяжелая нейтропения (число нейтрофилов <0,5x109/л) во время 1 курса была отмечена у 55% пациентов, и с продолжительностью ≥ 7 дней у 20%, а в целом у 77% пациентов (39% курсов). В сочетании с тяжелой нейтропенией, лихорадкой или инфекцией, нейтропения развивалась у 16% пациентов во время 1 курса и в целом у 23% пациентов (6% курсов). Медиана времени до развития тяжелой нейтропении составляла девять дней, а медиана продолжительности составляла семь дней. Тяжелая нейтропения продолжалась более семи дней в 11% курсов в общей сложности. Из всех пациентов, получавших терапию в клинических исследованиях (включая пациентов с тяжелой нейтропенией и пациентов, у которых не развилась тяжелая нейтропения), у 11% (4% курсов) развилась лихорадка, и у 26% (9% курсов) развилась инфекция. Кроме того, у 5% всех пациентов, получавших терапию (1% курсов), развился сепсис.
Тромбоцитопения
Тяжелая тромбоцитопения (число тромбоцитов менее 25 x 109/л) у 25% пациентов (8% курсов), умеренная (число тромбоцитов 25,0 - 50,0 x 109/л) у 25% пациентов (15% курсов). Медиана времени до развития тяжелой тромбоцитопении составляла 15 дней, и медиана продолжительности составляла пять дней. Трансфузия тромбоцитов была проведена в 4% курсов. Сообщения о значимых осложнениях, связанных с тромбоцитопенией, включая случаи со смертельных исходом вследствие кровотечения из опухоли, поступали нечасто.
Анемия
Умеренная и тяжелая анемия (Hb ≤ 8,0 г/дл) наблюдалась у 37% пациентов (14% курсов). Трансфузия эритроцитов была проведена у 52% пациентов (21% курсов).
Негематологические нежелательные явления
Часто описываемые негематологические эффекты включали явления со стороны желудочно-кишечного тракта, такие как тошнота (52%), рвота (32%) и диарея (18%), запор (9%) и воспаление слизистой оболочки полости рта (14%). Частота развития тяжелых (степень 3 или 4) тошноты, рвоты, диареи и воспаления слизистой оболочки полости рта составила 4, 3, 2 и 1%, соответственно.
Развитие легкой боли в животе было отмечено у 4% пациентов.
Во время терапии топотеканом утомляемость была отмечена у 25% пациентов, астения у 16% пациентов. Частота развития тяжелой (степень 3 или 4) утомляемости и астении составила 3 и 4%, соответственно.
Полная или выраженная алопеция была отмечена у 30% пациентов, частичная алопеция у 15% пациентов.
Другие тяжелые нежелательные явления, которые были зарегистрированы как связанные или возможно связанные с терапией топотеканом, включали анорексию (12%), чувство дискомфорта (3%) и гипербилирубинемию (1%).
О реакциях гиперчувствительности, включая сыпь, крапивницу, ангионевротический отек и анафилактические реакции, сообщали редко. В клинических исследованиях сыпь была отмечена у 4% пациентов, а зуд у 1,5% пациентов.
Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата является важным. Это позволяет продолжить мониторинг соотношения польза/риск при применении лекарственного препарата. Медицинским работникам предлагается сообщать о любых предполагаемых нежелательных реакциях в уполномоченную организацию на территории РК (см. в конце инструкции контактные данные организации, принимающей претензии от потребителей на территории Республики Казахстан).
Противопоказания
- повышенная чувствительность к топотекану или другим компонентам, входящим в состав препарата
- выраженное угнетение функции костного мозга до назначения первого курса (снижение числа нейтрофилов <1,5×109/л и/или снижение числа тромбоцитов < 100 × 109/л).
- беременность и период лактации
- детский возраст до 18 лет
Лекарственные взаимодействия
Топотекан не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р450 у человека и совместное назначение с гранисетроном, ондасетроном, морфином или кортикостероидами достоверно не показало влияния на фармакокинетику Гикамтина®.
Выраженность миелосупрессии может возрастать при комбинированном применении Гикамтина® с другими цитотоксическими веществами (например, паклитакселом или этопозидом), что требует снижения дозы топотекана.
При сочетании топотекана с другими химиотерапевтическими препаратами для улучшения переносимости может потребоваться уменьшение дозы каждого лекарственного препарата. Однако при комбинации с препаратами платины существует определенное зависимое от последовательности взаимодействие, зависящее от того, применяли ли препарат платины в 1й или 5й день терапии топотеканом. Если цисплатин или карбоплатин вводят в 1й день терапии топотеканом, для улучшения переносимости следует применять более низкие дозы каждого препарата по сравнению с дозами каждого препарата, которые можно применять, если препарат платины вводят на 5й день терапии топотеканом.
При применении топотекана (0,75 мг/м2/сутки в течение 5 последовательных дней) и цисплатина (60 мг/м2/сутки в день 1) у 13 пациенток с раком яичников в день 5 было отмечено небольшое повышение AUC (12%, n=9) и Cmax (23%, n=11). Маловероятно, что такое повышение является клинически значимым.
Особые указания
Гикамтин® должен назначаться врачом, имеющим опыт работы с цитотоксическими препаратами.
Не рекомендуется назначать монотерапию Гикамтином® в качестве первой линии терапии.
Гематотоксичность Гикамтина® зависит от дозы, и развернутый анализ крови, включающий количество тромбоцитов, должен проводиться регулярно.
Как и другие цитотоксические препараты, Гикамтин® может вызывать тяжелую миелосупрессию, ведущая к сепсису и смертельным исходам в связи с сепсисом у пациентов.
Нейтропения вследствие терапии топотеканом может привести к развитию нейтропенического колита. Во время клинических исследований топотекана были зарегистрированы случаи смертельного исхода по причине нейтропенического колита. У пациентов с лихорадкой, нейтропенией и соответствующим характером боли в животе следует рассмотреть вероятность нейтропенического колита.
Применение топотекана было связано с сообщениями о случаях интерстициальной легочной болезни (ИЛБ), в некоторых случаях со смертельным исходом.
К факторам риска относятся: наличие в анамнезе ИБЛ, фиброз легких, рак легких, радиационное облучение грудной клетки и применение пневмотоксичных препаратов и/или колониестимулирующих факторов. Пациенты должны контролироваться на предмет подозрительных легочных симптомов или интерстициальной болезни легких (кашель, лихорадка, диспноэ и/или гипоксия), и при подтверждении нового диагноза ИБЛ прием Гикамтина® необходимо отменить.
Гикамтин® в сочетании с цисплатином часто ассоциируются с тромбоцитопенией, что необходимо принимать во внимание в случае лечения пациентов с повышенным риском кровотечений.
Как ожидалось, ослабленные пациенты имеют более низкий уровень ответа и повышенную частоту осложнений в виде лихорадки, инфекции и сепсиса.
Недостаточно опыта по применению Гикамтина® у пациентов с выраженным снижением функции почек (клиренс креатинина <20 мл/мин) или снижением функции печени (сывороточный билирубин > 10 мг/дл). Применение Гикамтина® у данных групп пациентов не рекомендуется.
При сочетании Гикамтина® с другими цитотоксическими препаратами, необходимо корректировать его дозу.
При развитии выраженной нейтропении необходимо тщательное наблюдение для своевременной диагностики инфекционных осложнений.
Женщинам репродуктивного возраста и мужчинам во время терапии Гикамтином® следует использовать надежные способы контрацепции.
Беременность и лактация
Гикамтин® может оказывать эмбриотоксическое и фетотоксическое действие. Гикамтин® может причинить вред плоду при применении беременными женщинами, в связи с чем, необходимо использовать надежные методы контрацепции. Если же беременность наступила, следует немедленно сообщить об этом лечащему врачу.
Гикамтин® противопоказан в период грудного вскармливания.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами
Учитывая побочные эффекты препарата (повышенная утомляемость и слабость), следует воздержаться от управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Передозировка
Симптомы: первичными осложнениями могут быть супрессия костного мозга, мукозит, стоматит.
Лечение: антидот при передозировке Гикамтином® неизвестен. Лечение симптоматическое.
Форма выпуска и упаковка
По 4 мг топотекана гидрохлорида (в виде топотекан-основания) в стеклянный флакон объемом 17 мл, герметично укупоренные пробками бутиловыми каучуковыми серого цвета и обжатые алюминиевыми колпачками с пластиковыми крышками.
По 1 или 5 флаконов в пластиковом поддоне, вместе с инструкцией по применению на государственном и русском языках в картонной пачке.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 30°С, в защищенном от света месте.
Препарат должен применяться незамедлительно после восстановления, так как он не содержит противомикробные защитные компоненты. При строгом соблюдении асептики во время восстановления и разведения (например, при ламинарном потоке воздуха), препарат может использоваться в течение 12 часов при хранении при комнатной температуре или 24 часа при хранении при температуре 2-8°С после первого прокола флакона.
Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения
3 года
Не принимать препарат по истечении срока годности.
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Производитель
ГлаксоСмитКляйн Мэньюфэкчуринг С.п.А., Италия
(Strada Provinciale Asolana 90, 43056 San Polo di Torrile, Parma, Italy).