Состав
1 флакон содержит
активное вещество - инфликсимаб 100 мг,
вспомогательные вещества: сахароза, натрия дигидрофосфата моногидрат, динатрия гидрофосфата дигидрат, полисорбат- 80
Описание
Белый лиофилизированный порошок.
Фармакотерапевтическая группа
Антинеопластические и иммуномодулирующие препараты. Иммуносупрессанты. Ингибиторы фактора некроза опухоли-альфа. Инфликсимаб.
Код АТХ L04AB02
Показания к применению
Взрослые
- ревматоидный артрит в комбинации с метотрексатом с высокой активностью при неэффективности болезнь-модифицирующих антиревматических препаратов (БМАРП), включая метотрексат; а также ревматоидный артрит с тяжелым прогрессирующим течением без предшествующей терапии метотрексатом и другими БМАРП (при применении препарата Фламмэгис® у этих пациентов продемонстрировано рентгенологически подтвержденное уменьшение прогрессирования разрушения суставов).
- болезнь Крона средней и тяжелой степени у взрослых при неэффективности полного и адекватного курса лечения, включавшего глюкокортикостероид и/или иммуносупрессант, при непереносимости подобной схемы или наличии противопоказаний к ее применению.
- свищевая форма болезни Крона у взрослых при неэффективности полного и адекватного курса лечения, включавшего анибиотик, дренирование и иммуносупрессивную терапию.
- неспецифический язвенный колит в активной фазе у взрослых пациентов при неэффективности стандартной терапии, включающей кортикостероид и 6-меркаптопурин (6-МП) или азатиоприн, или при непереносимости подобной схемы или наличии противопоказаний к ее применению.
- анкилозирующий спондилит тяжелой степени в активной фазе у взрослых больных при неэффективности стандартной терапии.
- прогрессирующий псориатический артрит у взрослых при неэффективности болезнь-модифицирующих антиревматических препаратов (БМАРП) в комбинации с метотрексатом или в монотерапии у пациентов с непереносимостью метотрексата или противопоказаниями к его назначению.
- бляшечный псориаз средней и тяжелой степени у взрослых, при неэффективности, непереносимости или наличии противопоказаний к другим методам системной терапии, включая циклоспорин, метотрексат или фототерапию (PUVA)
Дети
- болезнь Крона в активной фазе у детей и подростков от 6 до 17 лет при неэффективности стандартной терапии, включающей кортикостероид, иммуномодулятор и первичную нутритивную терапию и при непереносимости или противопоказаниях к данной терапии.
Инфликсимаб изучался только в комбинации со стандартной иммунодепрессивной терапией
- тяжелый неспецифический язвенный колит в активной фазе у детей и подростков 6 до 17 лет при неэффективности стандартной терапии, включающей кортикостероид и 6-МП или азатиоприн, или при непереносимости подобной схемы или наличии противопоказаний к ее применению.
Противопоказания
- гиперчувствительность к инфликсимабу, к мышиному белку или к любому из вспомогательных веществ
- туберкулез
- сепсис
- абсцессы
- оппортунистические инфекции
- сердечная недостаточность средней и тяжелой степени (III, IV класс по NYHA)
Необходимые меры предосторожности при применении
Отслеживаемость
Для улучшения отслеживаемости биологических лекарственных препаратов следует четко указывать торговое наименование и номер серии вводимого лекарственного препарата.
Инфузионные реакции и гиперчувствительность
Применение инфликсимаба связано с острыми инфузионными реакциями, включая анафилактический шок и реакции гиперчувствительности замедленного типа.
Острые инфузионные реакции, включая анафилактические реакции, могут развиться в течение (нескольких секунд) или через несколько часов после инфузии. В случае развития острой инфузионной реакции, введение следует немедленно прекратить. Оборудование для реанимации и интенсивной терапии, такое как адреналин, антигистаминные препараты, кортикостероиды и оборудование для проведения искусственной вентиляции легких должно всегда быть в наличии. Пациенты могут получать премедикацию, например, с использованием антигистаминных препаратов, гидрокортизона и/или парацетамола для предотвращения легких и транзиторных эффектов.
К инфликсимабу могут развиться антитела, которые связаны с повышенной частотой возникновения инфузионных реакций. Небольшая доля инфузионных реакций представляла собой серьезные аллергические реакции. Также было отмечено, что существует связь между развитием антител к инфликсимабу и сокращением продолжительности ответа. Одновременное назначение иммуномодуляторов было связано со снижением частоты возникновения антител к инфликсимабу и снижением частоты развития инфузионных реакций. Эффект проводимой одновременно иммуномодулирующей терапии был более выраженным у пациентов, получающих эпизодическое лечение в сравнении с пациентами, получавшими поддерживающую терапию. Пациенты, которые прекратили применение иммунодепрессантов до или во время лечения инфликсимабом, подвержены более высокому риску образования данных антител. Антитела к инфликсимабу не всегда можно обнаружить в образцах сыворотки. При возникновении серьезных реакций необходимо проведение симптоматического лечения, и дальнейшего введения инфликсимаба следует избегать.
Сообщалось о реакциях гиперчувствительности замедленного типа. Доступные данные указывают на повышенный риск реакции гиперчувствительности замедленного типа, связанных с увеличением интервалов без применения инфликсимаба. Пациенты должны быть проинформированы о том, что им следует немедленно обратиться за медицинской помощью при возникновении любых отсроченных нежелательных реакций. Если пациенты получают лечение повторно после продолжительного перерыва, за ними необходимо осуществлять тщательное наблюдение на предмет признаков и симптомов реакций гиперчувствительности замедленного типа.
Инфекции
Следует осуществлять тщательное наблюдение за пациентами на предмет инфекций, включая заболевание туберкулезом до, во время и после лечения инфликсимабом. В связи с тем, что период выведения инфликсимаба может занимать до 6 месяцев, наблюдение следует продолжать на протяжении всего этого периода. Не следует проводить дальнейшее лечение инфликсимабом, если у пациента развивается серьезная инфекция или сепсис.
Следует с осторожностью рассматривать назначение инфликсимаба пациентам с хроническими инфекционными заболеваниями в анамнезе или рецидивирующими инфекциями, включая одновременное применение иммунодепрессивной терапии. Пациенты должны быть проинформированы и избегать потенциальных факторов риска, способствующих возникновению инфекций.
Фактор некроза опухолей альфа (ФНОα) опосредует воспаление и снижает частоту клеточного иммунного ответа. Экспериментальные данные говорят о том, что ФНОα является необходимым для устранения внутриклеточных инфекций. Клинический опыт показывает, что нормальная защитная реакция организма от инфекций нарушена у некоторых пациентов, получающих инфликсимаб.
Следует отметить, что подавление ФНОα может маскировать симптомы инфекции, такие как лихорадка. Раннее выявление нетипичных клинических проявлений серьезных инфекций и типичных клинических проявлений редких и необычных инфекций имеет решающее значение для минимизации задержек в диагностике и лечении.
Пациенты, принимающие блокаторы ФНО, более подвержены серьезным инфекциям.
У пациентов, получавших инфликсимаб, наблюдались туберкулез, бактериальные инфекции, включая сепсис и пневмонию, инвазивные грибковые, вирусные и другие инфекции, вызванные условно-патогенными микроорганизмами. Некоторые из этих инфекций закончились смертельным исходом; наиболее часто встречающиеся инфекции, вызванные условно-патогенными организмами, со смертностью > 5%, включают пневмоцистоз, кандидоз, листериоз и аспергиллез.
Пациенты, у которых развивается новая инфекция во время лечения инфликсимабом, должны находиться под тщательным контролем и проходить полное диагностическое обследование. Применение инфликсимаба следует прекратить, если у пациента развивается новая серьезная инфекция или сепсис, и следует начать соответствующую антимикробную или противогрибковую терапию до тех пор, пока развитие инфекции не будет остановлено.
Туберкулез
Сообщалось об открытой форме туберкулеза у пациентов, принимавших инфликсимаб. Следует отметить, что в большинстве этих сообщений туберкулез был внелегочным, представляя либо локальное, либо генерализованное заболевание.
До начала лечения инфликсимабом все пациенты должны пройти обследование на предмет и открытой, и закрытой (латентной) форм туберкулеза. Данное обследование должно включать подробный медицинский анамнез и индивидуальную информацию, касающуюся туберкулеза, либо контакта с человеком, страдающим туберкулезом, и/или информацию о иммунодепрессивной терапии, применяемой в настоящее время. Соответствующие скрининговые тесты (например, туберкулиновая кожная проба, рентгенография грудной клетки и/или анализ на гамма-интерферон) должны проводиться у всех пациентов (в соответствии с местными рекомендациями). Результаты проведенных исследований рекомендуется заносить в памятку для пациента. Медицинские работники проинформированы о риске получения ложноотрицательных результатов при проведении туберкулиновой кожной пробы, особенно у пациентов с тяжелыми заболеваниями или с ослабленным иммунитетом.
Диагноз туберкулеза в активной форме является противопоказанием к терапии инфликсимабом.
При подозрении на латентный туберкулез необходима консультация специалиста с опытом в данной области. Во всех случаях, описанных ниже, баланс польза-риск терапии инфликсимабом следует тщательно рассмотреть.
Если диагностирована неактивная (латентная) форма туберкулеза, то лечение следует начинать с противотуберкулезной терапии до начала лечения инфликсимабом и в соответствии с местными рекомендациями.
Пациентам с несколькими или значимыми факторами риска развития туберкулеза и отрицательным результатом теста на латентный туберкулез следует рассмотреть вопрос о назначении противотуберкулезной терапии до начала лечения инфликсимабом.
Применение противотуберкулезной терапии следует также рассматривать до начала применения инфликсимаба у пациентов с активной или латентной формой туберкулеза в анамнезе, у которых адекватный курс лечения не может быть подтвержден.
Сообщалось о нескольких случаях развития активного туберкулеза у пациентов, получавших инфликсимаб, во время и после лечения латентного туберкулеза.
Все пациенты должны быть проинформированы о необходимости обращения к врачу, если признаки/симптомы, указывающие на туберкулез (например, постоянный кашель, истощение/потеря массы тела, лихорадка с субфебрильной температурой) появляются во время или после лечения инфликсимабом.
Инвазивные грибковые инфекции
У пациентов, получающих инфликсимаб, следует подозревать инвазивные грибковые инфекции, такие как аспергиллез, кандидоз, пневмоцистоз, гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз или бластомикоз, если у них развивается серьезное системное заболевание, то им необходимо получить консультацию врача, имеющего опыт в диагностике и лечении инвазивных грибковых инфекций, на ранней стадии в процессе обследования.
Инвазивные грибковые инфекции могут проявляться как диссеминированное, а не локализованное заболевание, и анализ на антигены и антитела может быть отрицательным у некоторых пациентов с активной инфекцией. При проведении диагностического обследования следует рассмотреть возможность применения соответствующей эмпирической противогрибковой терапии с учетом, как риска развития тяжелой грибковой инфекции, так и рисков противогрибковой терапии.
Для пациентов, которые проживали в регионах, где инвазивные грибковые инфекции, такие как гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз или бластомикоз, являются эндемическими, или путешествовали в такие регионы, пользу и риски лечения инфликсимабом следует тщательно рассмотреть до начала терапии.
Свищевая форма болезни Крона
Пациентам со свищевой формой болезни Крона с образованием острых гнойных свищей не следует начинать терапию инфликсимабом до тех пор, пока не будет исключен источник возможной инфекции, а именно абсцесса.
Реактивация гепатита В (ВГВ)
Реактивация вируса гепатита В происходила у пациентов – постоянных носителей данного вируса, которым назначали антагонисты ФНО, в том числе инфликсимаб. В некоторых случаях наблюдался летальный исход.
Пациенты должны пройти анализы на наличие вируса ВГВ до начала лечения инфликсимабом. Пациентам с положительным результатом анализа на инфекцию ВГВ рекомендуется консультация врача, имеющего опыт лечения гепатита В. Носители гепатита В, которым необходимо лечение инфликсимабом, должны находиться под тщательным наблюдением на предмет возникновения признаков и симптомов активной инфекции ВГВ на протяжении терапии и в течение нескольких месяцев после ее окончания. Отсутствуют достоверные доступные данные о лечении пациентов, являющихся носителями ВГВ и получающих антивирусную терапию, в сочетании с терапией антагонистами ФНО для профилактики реактивации ВГВ. Пациентам, у которых развивается реактивация ВГВ, следует прекратить применение инфликсимаба и назначить эффективную антивирусную терапию с соответствующим поддерживающим лечением.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
В пострегистрационном периоде применения инфликсимаба наблюдались случаи желтухи и неинфекционного гепатита, было зафиксировано несколько случаев с признаками аутоиммунного гепатита. Было отмечено несколько случаев печеночной недостаточности, которые привели к трансплантации печени или смерти. Пациенты, у которых присутствуют признаки и симптомы нарушения функции печени, должны быть обследованы для выявления поражения печени. При развитии желтухи и/или увеличения уровня АЛТ ≥ 5 раз выше нормального уровня, применение инфликсимаба следует прекратить и провести обследование на предмет причин возникновения данных отклонений.
Одновременное назначение ингибиторов ФНОα и анакинры
Наблюдались серьезные инфекции и нейтропения при одновременном применении анакинры и этанерцепта, другого ингибитора ФНОα, при отсутствии дополнительной клинической пользы в сравнении с применением этанерцепта в качестве монотерапии. Учитывая природу нежелательных реакций, наблюдаемых при комбинированной терапии этанерцептом и анакинрой, похожие токсические реакции могут возникать при применении комбинации анакинры и других препаратов, блокирующих ФНОα. Следовательно, комбинировать инфликсимаб и анакинру не рекомендуется.
Одновременное назначение ингибиторов ФНОα и абатацепта
Одновременное назначение антагонистов ФНО и абатацепта было связано с повышенным риском инфекций, включая серьезные инфекции, в сравнении с применением антагонистов ФНО в качестве монотерапии, без увеличения клинической пользы. Комбинировать инфликсимаб и анакинру не рекомендуется.
Одновременное применение с другими биологическими препаратами
Недостаточно информации об одновременном применении инфликсимаба с другими биологическими препаратами, используемыми для лечения тех же состояний, что и инфликсимаб. Одновременное применение инфликсимаба с этими биологическими препаратами не рекомендуется из-за возможности повышенного риска возникновения инфекции и других потенциальных фармакологических взаимодействий.
Переход с одного биологического БМАРП на другой
Следует проявлять осторожность и продолжать наблюдение за пациентами при переходе с одного биологического препарата на другой, поскольку частично совпадающая биологическая активность может еще больше увеличивать риск развития нежелательных реакций, включая инфекцию.
Вакцинации
Рекомендуется, чтобы, если это возможно, пациентам были сделаны все прививки в соответствии с действующими рекомендациями по вакцинации до начала терапии препаратом Фламмэгис®. Пациентам, получающим инфликсимаб, можно проводить одновременно вакцинацию, за исключением живых вакцин.
Результаты исследований при различных показаниях, опубликованные в литературе (например, ревматоидный артрит, псориаз, болезнь Крона), показывают, что вакцинации неживыми вакцинами, проведенные во время лечения ингибиторами ФНО, включая инфликсимаб, могут вызывать более низкий иммунный ответ по сравнению с пациентами, не получавшими терапию ингибиторами ФНО.
Живые вакцины/возбудители инфекционных заболеваний, применяемые в лечебно-профилактических целях
О пациентах, получающих терапию ингибиторами ФНО, имеются ограниченные данные относительно реакции на вакцинацию живыми вакцинами или о вторичной передаче инфекции живыми вакцинами. Применение живых вакцин может привести к клиническим инфекциям, включая генерализованные инфекции. Одновременное применение живых вакцин с инфликсимабом не рекомендуется.
У детей грудного возраста, подвергавшихся внутриутробному воздействию инфликсимаба, после применения вакцины БЦЖ после рождения сообщалось о смертельном исходе из-за генерализованной инфекции, вызванной бациллой Кальметта-Герена (БЦЖ). Рекомендуется соблюдать интервал, по крайней мере, шесть месяцев после рождения до введения живых вакцин детям, подвергавшимся воздействию инфликсимаба внутриутробно.
Другие виды применения возбудителей инфекционных заболеваний в терапевтических целях, таких как живые ослабленные бактерии (например, инстилляция мочевого пузыря вакциной БЦЖ для лечения рака мочевого пузыря), могут привести к возникновению клинических инфекций, включая генерализованные инфекции. Не рекомендуется использование возбудителей инфекционных заболеваний в лечебно-профилактических целях одновременно с инфликсимабом.
Аутоиммунные процессы
Относительный дефицит ФНОα, вызванный терапией ингибиторами ФНО, может привести к инициации аутоиммунного процесса. Если предполагают, что у пациента развивается волчаночный синдром на фоне лечения инфликсимабом, и результаты анализов на антитела к двухспиральной ДНК положительны, продолжать лечение инфликсимабом не следует.
Неврологические нарушения
Применение ингибиторов ФНО, в том числе инфликсимаба, связано со случаями усугубления либо возникновения клинических симптомов и/или рентгенологических подтверждений демиелинизирующих заболеваний центральной нервной системы, включая рассеянный склероз, а также периферические демиелинизирующие нарушения, включая синдром Гийена-Барре. У пациентов с ранее диагностированными либо недавно выявленными демиелинизирующими нарушениями польза и риски лечения ингибиторами ФНО должны быть тщательно взвешены до начала терапии инфликсимабом. Следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения инфликсимабом, если развиваются подобные нарушения.
Злокачественные новообразования и лимфопролиферативные нарушения
В исследованиях ФНО-блокирующих препаратов было отмечено большее число случаев злокачественных новообразований, включая лимфому, среди пациентов, получавших блокатор ФНО, в сравнении с контрольными группами пациентов. Во время исследований инфликсимаба по всем зарегистрированным показаниям частота возникновения лимфомы у пациентов, получавших инфликсимаб, была выше, чем ожидалось у популяции в целом, но появление лимфомы было редким. В пострегистрационных условиях случаи лейкоза были зарегистрированы у пациентов, которые получали антагонисты ФНО. Существует повышенный актуальный риск возникновения лимфомы и лейкоза у пациентов, страдающих ревматоидным артритом с длительно текущим высокоактивным воспалительным заболеванием, что осложняет оценку риска.
В исследовании, с целью оценки применения инфликсимаба у пациентов с умеренно выраженной и тяжелой хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), было отмечено большее число злокачественных новообразований у пациентов, получавших инфликсимаб, в сравнении с контрольными группами пациентов. Все пациенты в прошлом много курили, что, возможно, могло быть причиной ХОБЛ. Следует проявлять осторожность при рассмотрении вопроса о лечении пациентов с повышенным риском развития злокачественных новообразований в связи с интенсивным курением.
При имеющихся знаниях нельзя исключать риск развития лимфомы или других злокачественных новообразований у пациентов, получающих препараты, блокирующие ФНО. Следует проявлять осторожность при рассмотрении возможности применения ФНО-блокирующей терапии для пациентов со злокачественными образованиями в анамнезе или при рассмотрении возможности продолжения лечения пациентов с впервые выявленной злокачественной опухолью.
Следует также проявлять осторожность с пациентами, страдающими псориазом, и имеющими в анамнезе обширную терапию иммунодепрессантами или длительную ПУВА терапию.
Злокачественные новообразования, иногда со смертельным исходом, были зарегистрированы у детей, подростков и молодых людей (в возрасте до 22 лет), получавших блокаторы ФНО (начало терапии ≤ 18 лет), включая инфликсимаб, при пострегистрационном применении. Приблизительно в половине случаев речь шла о лимфомах. Другие случаи представляли собой множество различных злокачественных новообразований и включали редкие злокачественные новообразования, связанные с иммуносупрессией. Нельзя исключать риск развития злокачественных новообразований у пациентов, которые получают лечение блокаторами ФНО.
В пострегистрационном периоде случаи Т-клеточной лимфомы печени и селезенки (ТКЛПС) были зарегистрированы у пациентов, получавших блокаторы ФНО, включая инфликсимаб. Этот редкий тип Т–клеточной лимфомы характеризуется очень агрессивным течением заболевания и обычно приводит к смерти. Почти все пациенты получали лечение АЗА или 6-МП одновременно или непосредственно перед лечением с применением блокатора ФНО. Подавляющее большинство случаев с применением инфликсимаба произошли у пациентов с болезнью Крона или язвенным колитом, и большинство из них были зарегистрированы у подростков или мужчин молодого возраста. Следует тщательно оценивать потенциальные риски при применении комбинации АЗА или 6-МП и инфликсимаба. Нельзя исключать риск развития Т-клеточной лимфомы печени и селезенки у пациентов, получавших инфликсимаб.
Меланома и карцинома из клеток Меркеля были зарегистрированы у пациентов, получавших терапию блокаторами ФНО, включая инфликсимаб. Рекомендуется периодическое обследование кожи, особенно для пациентов с факторами риска развития рака кожи.
Исследование показало, что заболеваемость раком шейки матки у женщин с ревматоидным артритом, получавших инфликсимаб, увеличена по сравнению с пациентками, которые ранее не получали биологических препаратов, или среди популяции в целом, в том числе в возрасте старше 60 лет. Периодический скрининг необходимо проводить у женщин, получающих инфликсимаб, в том числе старше 60 лет.
Все пациенты, страдающие язвенным колитом, с повышенным риском дисплазии или карциномы толстой кишки (например, у пациентов с длительным язвенным колитом или первичным склерозирующим холангитом) или у которых в анамнезе есть дисплазия или карцинома толстой кишки, должны проходить скрининг на дисплазию через регулярные промежутки времени перед терапией и на протяжении всего течения заболевания. Данное обследование должно включать колоноскопию и биопсию в соответствии с местными рекомендациями. Имеющиеся на настоящий момент данные не указывают на то, что лечение инфликсимабом влияет на риск развития дисплазии или рака толстой кишки.
Поскольку вероятность повышенного риска развития рака у пациентов с недавно диагностированной дисплазией, получающих инфликсимаб, не установлена, лечащий врач должен тщательно взвешивать риск и пользу продолжения терапии индивидуально в отношении каждого пациента.
Сердечная недостаточность
Инфликсимаб следует с осторожностью применять у пациентов с легкой степенью сердечной недостаточности (NYHA класс I/II). Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением, и лечение инфликсимабом не следует продолжать, если у пациентов возникает впервые или усугубляется уже имеющаяся сердечная недостаточность.
Гематологические реакции
Поступали сообщения о панцитопении, лейкопении, нейтропении и тромбоцитопении у пациентов, получавших блокаторы ФНО, включая инфликсимаб. Все пациенты должны быть проинформированы о том, что им следует немедленно обратиться за медицинской помощью в случае возникновения признаков и симптомов, предполагающих нарушение со стороны крови (например, стойкая лихорадка, синяки, кровотечение, бледность). Необходимо рассмотреть возможность прекращения терапии инфликсимабом для пациентов, у которых имеются значимые подтвержденные гематологические нарушения.
Другое
Опыт лечения инфликсимабом у пациентов, перенесших хирургические вмешательства, включая артропластику, ограничен. Продолжительность периода полувыведения инфликсимаба необходимо учитывать, если запланировано хирургическое вмешательство. Пациент, которому необходима хирургическая операция во время лечения инфликсимабом, должен находиться под тщательным наблюдением на предмет развития инфекций с целью принятия соответствующих мер при необходимости.
Отсутствие ответа на лечение болезни Крона может указывать на наличие фиксированной фиброзной стриктуры, которая может потребовать хирургического лечения. Отсутствует доказательство того, что инфликсимаб усугубляет или вызывает фиброзные стриктуры.
Взаимодействия с другими лекарственными препаратами
Согласно доступным данным, одновременное назначение метотрексата и других иммуномодуляторов пациентам с ревматоидным артритом, псориатическим артритом и болезнью Крона приводит к снижению образования антител к инфликсимабу и повышает концентрацию инфликсимаба в плазме. Однако эти результаты нельзя считать точными в связи с ограничениями методов определения инфликсимаба и антител к инфликсимабу в сыворотке крови.
Кортикостероиды, видимо, не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику инфликсимаба.
Не рекомендуется одновременное применение препарата Фламмэгис® с другими биологическими препаратами, применяемыми по тем же показаниям, в т.ч. с анакинрой и абатацептом.
Не рекомендуется одновременное применение живых вакцин и препарата Фламмэгис®. Также не рекомендуется, чтобы живые вакцины применяли у младенцев, подвергшихся внутриутробному воздействию инфликсимаба, раньше чем через 6 месяцев после рождения ребенка.
Не рекомендуется одновременное применение препарата Фламмэгис® и терапевтических инфекционных агентов.
Специальные предупреждения
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста
Частота возникновения тяжелых инфекций у пациентов, получавших инфликсимаб, в возрасте 65 лет и старше была выше, чем у пациентов моложе 65 лет. В некоторых случаях наступил смертельный исход. Особое внимание следует уделять риску возникновения инфекций при лечении пациентов пожилого возраста.
Пациенты детского возраста
Инфекции
При проведении клинических исследований сообщалось о возникновении инфекций у большей части пациентов детского возраста по сравнению с взрослыми пациентами.
Вакцинации
Рекомендуется, чтобы, если это возможно, пациентам детского возраста были сделаны все прививки в соответствии с действующими рекомендациями по вакцинации до начала терапии инфликсимабом. Пациентам детского возраста, получающим инфликсимаб, можно проводить прививки, за исключением живых вакцин.
Злокачественные новообразования и лимфопролиферативные нарушения
Злокачественные новообразования, иногда со смертельным исходом, были зарегистрированы у детей, подростков и молодых людей (в возрасте до 22 лет), получавших блокаторы ФНО (начало терапии ≤18 лет), включая инфликсимаб, при пострегистрационном применении. Приблизительно в половине случаев речь шла о лимфомах. Другие случаи представляли собой множество различных злокачественных новообразований и включали редкие злокачественные новообразования, связанные с иммуносупрессией. Нельзя исключать риск развития злокачественных новообразований у детей и подростков, которые получают лечение блокаторами ФНО.
Пострегистрационные случаи Т-клеточной лимфомы печени и селезенки были зарегистрированы у пациентов, получавших блокаторы ФНО, включая инфликсимаб. Этот редкий тип Т–клеточной лимфомы характеризуется очень агрессивным течением заболевания и обычно приводит к смерти. Почти все пациенты получали лечение АЗА или 6-МП одновременно или непосредственно перед лечением с применением блокатора ФНО. Подавляющее большинство случаев с применением инфликсимаба произошли у пациентов с болезнью Крона или язвенным колитом, и большинство из них были зарегистрированы у подростков или мужчин молодого возраста. Следует тщательно оценивать потенциальные риски при применении комбинации АЗА или 6-МП и инфликсимаба. Нельзя исключать риск развития Т-клеточной лимфомы печени и селезенки у пациентов, получавших инфликсимаб.
Содержание натрия
Препарат Фламмэгис® содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, то есть фактически «не содержит натрия». Однако препарат Фламмэгис® разбавляют раствором хлорида натрия 9 мг/мл (0,9 %) для инфузии. Это следует учитывать в отношении пациентов, которые находятся на диете с контролируемым уровнем натрия.
Беременности и лактация
Женщины детородного возраста
Женщинам детородного возраста следует рассмотреть возможность использования соответствующих методов контрацепции для предотвращения беременности и продолжать их использование в течение по крайней мере 6 месяцев после последнего курса лечения инфликсимабом.
Беременность
В связи с ингибированием ФНОα применение инфликсимаба во время беременности может влиять на нормальный иммунный ответ новорожденного.
Доступный клинический опыт применения ограничен. Инфликсимаб следует применять только во время беременности, если это действительно необходимо.
Инфликсимаб проникает через плаценту и обнаруживается в сыворотке крови детей до 6 месяцев после рождения. После внутриутробного воздействия инфликсимаба дети могут подвергаться повышенному риску возникновения инфекций, включая тяжелую генерализованную инфекцию, которая может привести к смертельному исходу. Применение живых вакцин (например, вакцины БЦЖ) у детей, подвергавшихся воздействию инфликсимаба внутриутробно, не рекомендуется в течение как минимум 6 месяцев после рождения. Также сообщалось о случаях агранулоцитоза.
Кормление грудью
Неизвестно, выделяется ли инфликсимаб с молоком матери или подвергается системному всасыванию после приема внутрь. Поскольку иммуноглобулины у человека выделяются с молоком, женщины не должны осуществлять грудное вскармливание по крайней мере в течение 6 месяцев после лечения инфликсимабом.
Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Пациенты должны воздерживаться от управления транспортом и другими механизмами, если во время лечения препаратом Фламмэгис® ощущают усталость.
Рекомендации по применению
Режим дозирования
Взрослые
Ревматоидный артрит
Препарат вводится посредством внутривенной инфузии в дозе 3 мг/кг массы тела c последующей инфузией 3 мг/кг на 2 и 6 неделях после первой инфузии, затем через каждые 8 недель.
Препарат Фламмэгис® следует применять одновременно с метотрексатом.
Имеющиеся данные демонстрируют достижение клинического эффекта в течение 12 недель лечения. В случае недостаточного эффекта или потери эффекта в течение этого периода:
- возможно постепенное повышение дозы на 1.5 мг/кг каждые 4-8 недель до достижения максимальной дозы 7.5 мг/кг.
- или возможно назначение в дозе 3мг/кг каждые 4 недели.
Если достигнут адекватный ответ, пациенты должны продолжать в той же дозе и с тем же интервалом инфузий.
Продолжение терапии должно быть пересмотрено у пациентов при отсутствии терапевтического ответа в течение первых 12 недель лечения или после коррекции дозы.
Болезнь Крона средней и тяжелой степени с высокой активностью
Внутривенная инфузия в дозе 5 мг/кг и дополнительная инфузия в дозе 5 мг/кг через 2 недели. В случае отсутствия ответа после 2 доз лечение препаратом Фламмэгис® должно быть прекращено. Доступные данные не поддерживают продолжение лечения препаратом Фламмэгис® у пациентов, не достигающих ответа в течение 6 недель после первой инфузии.
Варианты продолжения терапии у отвечающих на лечение пациентов:
• Поддерживающая терапия: дополнительная инфузия в дозе 5 мг/кг через 6 недель после первоначальной дозы, затем каждые 8 недель или
• Повторное применение препарата: инфузия в дозе 5 мг/кг при возобновлении симптоматики
Доступные ограниченные данные для пациентов, изначально ответивших на дозу 5 мг/кг, но утративших этот ответ, указывают на возможность его восстановления при повышении дозы. С особой осторожностью следует подходить к рассмотрению вопроса о продолжении терапии у пациентов, не достигающих терапевтической пользы после корректировки дозы.
Активная свищевая форма болезни Крона
Внутривенная инфузия в дозе 5 мг/кг и дополнительные инфузии в дозе 5 мг/кг на 2 и 6 неделях после первой инфузии. При отсутствии ответа после 3 доз, лечение должно быть прекращено.
Варианты продолжения терапии у отвечающих на лечение пациентов:
• Поддерживающая терапия: дополнительные инфузии в дозе 5 мг/кг каждые 8 недель или
• Повторное применение препарата: инфузия в дозе 5 мг/кг при возобновлении симптоматики, затем инфузии в дозе 5 мг/кг каждые 8 недель
Доступные ограниченные данные для пациентов, изначально ответивших на дозу 5 мг/кг, но утративших этот ответ, указывают на возможность его восстановления при повышении дозы. Следует тщательно рассмотреть целесообразность продолжения терапии у пациентов, не достигающих терапевтического эффекта после корректировки дозы.
Опыт возобновления терапии после рецидива симптоматики у пациентов с болезнью Крона ограничен, а данные сравнительной оценки соотношения польза/риск альтернативных стратегий продолжения терапии недостаточные.
Неспецифический язвенный колит
Препарат вводится посредством внутривенной инфузии в дозе 5 мг/кг массы тела c последующей инфузией 5 мг/кг на 2 и 6 неделях после первой инфузии, затем через каждые 8 недель. Имеющиеся данные показывают, что клинический эффект достигается обычно в течение 14 недель терапии, то есть после введения трех доз. Продолжение терапии должно быть пересмотрено у больных, не достигших клинического эффекта.
Анкилозирующий спондилит
Препарат вводится посредством внутривенной инфузии в дозе 5 мг/кг массы тела c последующей инфузией 5 мг/кг на 2 и 6 неделях после первой инфузии, затем через каждые 6-8 недель.
Если пациент не отвечает в течение 6 недель (после 2 доз), терапию инфликсимабом прекращают.
Псориатический артрит
Препарат вводится посредством внутривенной инфузии в дозе 5 мг/кг массы тела c последующей инфузией 5 мг/кг на 2 и 6 неделях после первой инфузии, затем через каждые 8 недель.
Псориаз
Препарат вводится посредством внутривенной инфузии в дозе 5 мг/кг массы тела c последующей инфузией 5 мг/кг на 2 и 6 неделях после первой инфузии, затем через каждые 8 недель.
Если пациент не отвечает в течение 14 недель (после 4 доз), терапию инфликсимабом прекращают.
Повторное назначение пациентам с болезнью Крона и при ревматоидном артрите
В случае возврата клинических проявлений заболевания, Фламмэгис® может быть повторно назначен в течение 16 недель после последней инфузии.
Реакции гиперчувствительности замедленного типа возникали нечасто и были зафиксированы после интервалов без применения инфликсимаба менее 1 года. Безопасность и эффективность повторного введения после интервалов без применения инфликсимаба более 16 недель установлены не были. Это относится как к пациентам с болезнью Крона, так и к пациентам с ревматоидным артритом.
Повторное назначение при анкилозирующем спондилите
При необходимости повторного применения препарата Фламмэгис® при этих заболеваниях рекомендуется введение препарата каждые 6-8 недель.
Безопасность и эффективность повторного введения, отличного от режима введения каждые 6–8 недель, не установлена.
Повторное применение препарата пациентам с язвенным колитом
Безопасность и эффективность повторного введения препарата в режиме, отличном от одного раза в 8 недель, не установлена.
Повторное применение препарата пациентам с псориатическим артритом
Безопасность и эффективность повторного введения препарата в режиме, отличном от одного раза каждые 8 недель, не установлена.
Повторное применение препарата пациентам с псориазом
Имеющийся ограниченный опыт введения однократной дозы препарата Фламмэгис® пациентам с псориазом, не получавшим препарат больше 20 недель, говорит о снижении эффективности лечения и повышение частоты развития инфузионных реакций легкой и средней степени тяжести, по сравнению с исходным индукционным режимом.
Ограниченный опыт возобновления лечения в реиндукционном режиме после внезапного обострения заболевания свидетельствует о повышении частоты инфузионных реакций, включая серьезные, по сравнению с 8-недельной поддерживающей терапией.
Повторное введение при разных показаниях
В случае прерывания поддерживающей терапии и необходимости возобновления лечения, использование режима повторной индукции не рекомендуется. В этой ситуации инфликсимаб следует повторно вводить в виде однократной дозы, после чего следует придерживаться рекомендаций по поддерживающей дозе, описанных выше.
Особые группы пациентов
Пожилые пациенты (старше 65 лет)
Специальных исследований с участием пожилых пациентов не проводилось. Не наблюдалось существенных возрастных отличий в показателях клиренса и объема распределения. Коррекции дозы не требуется.
Нарушение функции почек/печени
Применение препарата Фламмэгис® у этой группы пациентов не исследовалось. Каких-либо указаний по дозированию нет.
Дети и подростки
Болезнь Крона (6-17 лет)
Препарат вводится посредством внутривенной инфузии в дозе 5 мг/кг массы тела c последующей инфузией 5 мг/кг на 2 и 6 неделе после первой инфузии. Затем через каждые 8 недель. Если больной не отвечает в течение 10 недель, терапию инфликсимабом прекращают.
Некоторым пациентам может потребоваться более короткий интервал дозирования для поддержания клинической пользы, в то время как у других пациентов более длительный интервал дозирования может быть достаточным. Пациенты, у которых интервал между дозами был сокращен до менее, чем 8 недель, могут быть подвержены более высокому риску нежелательных реакций. Вопрос о продолжении терапии с укороченным интервалом следует тщательно рассматривать для тех пациентов, у которых отсутствуют признаки дополнительной терапевтической пользы после изменения интервала дозирования.
Безопасность и эффективность инфликсимаба не изучалась у детей в возрасте младше 6 лет, страдающих болезнью Крона. Невозможно дать рекомендации по дозированию для детей младше 6 лет.
Неспецифический язвенный колит (6-17 лет)
Препарат вводится посредством внутривенной инфузии в дозе 5 мг/кг массы тела c последующей инфузией 5 мг/кг на 2 и 6 неделе после первой инфузии. Затем через каждые 8 недель.
Если больной не отвечает в течение 8 недель, терапию инфликсимабом прекращают.
Безопасность и эффективность инфликсимаба не изучали у детей, страдающих язвенным колитом, в возрасте младше 6 лет. Невозможно дать рекомендации по дозированию для детей младше 6 лет.
Метод и путь введения
Лечение должно проводиться под контролем квалифицированного врача, имеющего опыт лечения биологическими препаратами.
Фламмэгис® предназначен для внутривенного введения. Пациентам, получающим лечение препаратом Фламмэгис®, необходимо предоставить листок-вкладыш и памятку для пациента.
Во время лечения препаратом Фламмэгис® другие сопутствующие виды терапии, например, кортикостероиды и иммунодепрессанты, следует оптимизировать.
Важно проверить информацию на этикетке препарата, чтобы обеспечить пациентам введение именно той лекарственной формы препарата (для внутривенного или подкожного введения), которая была назначена.
Способ введения
Фламмэгис® вводят внутривенно в течение 2х часов. После инфузии пациенты должны наблюдаться на острые инфузионные реакции в течение минимум 1-2 часов. При возникновении инфузионных реакций необходимо введение соответствующих препаратов (адреналин, антигистаминные препараты, кортикостероиды, оборудование для проведения искусственной вентиляции легких) и использование воздуховода. В некоторых случаях необходимо проведение премедикации, которая может включать антигистаминные препараты, гидрокортизон и/или парацетамол, а для снижения риска инфузионных реакций, особенно если они уже развивались раньше, проводится более медленная инфузия.
Применение укороченных инфузий при различных показаниях у взрослых
Для некоторых тщательно отобранных взрослых пациентов, которым было назначено по крайней мере 3 начальных 2-часовых инфузии инфликсимаба (фаза индукции), и которые получают поддерживающую терапию, может быть рассмотрено сокращение времени последующих инфузий минимум до 1 часа. Если инфузионная реакция возникает при проведении укороченной инфузии, можно рассмотреть снижение скорости инфузии в будущем, если лечение необходимо продолжать. Назначение укороченных внутривенных инфузий в дозах > 6 мг/кг не изучалось.
Приготовление инфузионного раствора (информация для медицинских работников)
- Рассчитайте дозу, необходимое количество флаконов Фламмэгис® (каждый флакон содержит 100 мг инфликсимаба) и объем растворителя.
- В асептических условиях содержимое каждого флакона растворите в 10 мл воды для инъекций, используя шприц с иглой 21-го (0,8 мм) или меньшего калибра. Перед введением растворителя с флакона снимите пластиковую крышку и протрите пробку 70% спиртом. Иглу шприца введите во флакон через центр резиновой пробки, струю воды направьте по стенке флакона. Осторожно перемешайте раствор ротацией флакона до растворения лиофилизированного порошка. Избегайте продолжительного и энергичного взбалтывания. НЕ ВСТРЯХИВАТЬ! При растворении может образоваться пена. Раствор должен постоять в течение 5 минут. Полученный раствор должен быть бесцветным или слабо желтого цвета и опалесцирующим. В нем может присутствовать небольшое количество полупрозрачных частичек, поскольку инфликсимаб является белком. Раствор, в котором присутствуют непрозрачные частички, или раствор с измененным цветом использованию не подлежит.
- Доведите общий объем приготовленной дозы раствора Фламмэгис® до 250 мл 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций. Для этого из стеклянного флакона или инфузионного мешочка, который содержит 250 мл 0,9% раствора натрия хлорида, забирают объем, который равняется объему приготовленного раствора Фламмэгис®. После этого медленно прибавляют приготовленный ранее раствор Фламмэгис® во флакон или инфузионный мешочек с 0,9% раствором натрия хлорида и осторожно перемешивают.
- В связи с тем, что в препарате отсутствует консервант, c микробиологической точки зрения введение инфузионного раствора надо начинать в течение 3 часов после его растворения и разведения. Если растворение и разведение проводились в строгих асептических условиях, раствор может быть применен на протяжении 24 часов при хранении его при температуре 2-8°С.
- Не следует вводить Фламмэгис® вместе с другими лекарственными средствами через одну инфузионную систему.
- Инфузионный раствор перед началом введения должен быть визуально проверен. В случае наличия непрозрачных частичек, посторонних включений и при изменении цвета раствор не подлежит применению.
- Неиспользованная часть инфузионного раствора дальнейшему использованию не подлежит. В случае если препарат не использован немедленно, время его хранения и состояние до введения являются предметом ответственности использующего.
До восстановления:
Препарат Фламмэгис® можно хранить при температуре до 25°C максимум в течение периода до 6 месяцев, но не превышая исходную дату истечения срока годности. Новую дату истечения срока годности указывают на картонной пачке. После того, как лекарственный препарат Фламмэгис® убрали из холодильника, препарат не возвращают в холодильник.
После восстановления и разбавления:
Химическая и физическая стабильность разбавленного раствора при использовании была продемонстрирована в течение периода времени до 28 дней при температуре от 2°С до 8°С и в течение дополнительных 24 часов при температуре 25°С после извлечения из холодильника.
Передозировка
Производилось введение однократных доз, достигавших 20 мг/кг, без признаков токсического действия. В случае передозировки рекомендуется наблюдение за пациентом с целью выявления побочных реакций, при появлении которых немедленно должна быть назначена соответствующая симптоматическая терапия.
Описание нежелательных реакций
Определение частоты побочных явлений проводится в соответствии со следующими критериями: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ от 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ от 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных)
Очень часто:
- вирусные инфекции (например, грипп, герпес-вирусная инфекция)
- головная боль
- инфекции верхних дыхательных путей, синусит
- боль в животе, тошнота
- инфузионные реакции, боль
Часто:
-бактериальные инфекции (например, сепсис, целлюлит, абсцесс)
- нейтропения, лекопения, анемия, лимфаденопатия
- аллергические респираторные симптомы
- депрессия, бессонница
- вертиго, головокружение, гипостезия, парестезия
- конъюнктивит
- тахикардия, ощущение сердцебиения
- артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, экхимоз, приливы, гиперимия
- инфекции нижних дыхательных путей (например, бронхит, пневмония), диспноэ, носовое кровотечение
-желудочно-кишечное кровотечение, диарея, диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс, запор
- нарушение функции печени, повышенная активность трансаминаз
- артралгия, миалгия, боль в спине
- инфекции мочевыводящих путей
- боль в груди, слабость, лихорадка, реакции в месте введения, озноб, отек
Нечасто:
- туберкулез, грибковые инфекции (например, кандидоз, онихомикоз)
- тромбоцитопения, лимфоцитопения, лимфоцитоз
- анафилактические реакции, волчаночноподобный синдром, сывороточная болезнь, или реакции подобные сывороточной болезни
- амнезия, тревожное возбуждение, спутанность сознания, сонливость, нервозность
- судороги, невропатия
- кератит, периорбитальный отек, ячмень
- сердечная недостаточность (новое проявление или ухудшение), аритмия, обморок, брадикардия
- периферическая ишемия, тромбофлебит, гематома
- отек легкого, бронхоспазм, плеврит, плевральный выпот
- перфорация кишечника, стеноз кишечника, дивертикулит, панкреатит, хейлит
- гепатит, гепатоцеллюлярные повреждения, холецистит
- пиелонефрит
- вагинит
- нарушение заживления ран
- положительный результат анализа на аутоантитела
Редко:
- менингит, оппортунистические инфекции (такие как инвазивные грибковые инфекции [пневмоцистоз, гистоплазмоз, аспергиллез, кокцидиоидомикоз, криптококкоз, бластомикоз], бактериальные инфекции [атипичные микобактериальные инфекции, листериоз, сальмонеллез], вирусные инфекции [цитомегаловирус], паразитарные заболевания, реактивация гепатита В)
- лимфома, неходжинская лимфома, лимфома Ходжкина, лейкоз, меланома, рак шейки матки
- агранулоцитоз (включая младенцев с внутриутробной экспозицией к инфликсимабу), тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, панцитопения, гемолитическая анемия, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура
- анафилактический шок, васкулит, саркоидозоподобные реакции
- апатия
- эндофтальмит
- цианоз, перикардиальный выпот
- нарушение кровообращения, петехия, вазоспазм
- интерстициальный легочный процесс (включая быстро прогрессирующее заболевание, фиброз легкого и пневмонит)
- аутоиммунный гепатит, желтуха
- токсический эпидермальный некроз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, фурункулез, линеарный IgA-зависимый буллезный дерматоз (ЛАБД), острый генерализованный экзантематозный пустулез (ОГЭП), лихеноидные реакции
- грануломатозные поражения
- нарушение выработки факторов комплемента
Неизвестной частоты:
- рак у детей и взрослых
- инфекции, вызванные вакцинацией (после внутриутробной экспозициии к инфликсимабу)*
- Т-клеточная лимфома печени и селезенки (преимущественно у подростков и молодых лиц мужского пола с болезнью Крона и язвенным колитом)
- карцинома из клеток Меркеля
- саркома Капоши, редкое злокачественное заболевание, связанное с инфицированием вирусом герпеса человека 8 типа. Саркома Капоши чаще всего проявляется в виде пурпурных очагов поражения на коже
- нарушения мозгового кровообращения в прямой временной связи с инфузией
- преходящая потеря зрения во время или в течение 2 часов после инфузии
- ишемия миокарда/ инфаркт миокарда
- нарушения мозгового кровообращения в прямой временной связи с инфузией
- печеночная недостаточность
- усиление симптомов дерматомиозита (проявляется в виде кожной сыпи, сопровождающей мышечную слабость)
* включая туберкулез крупного рогатого скота (диссеминированная БЦЖ-инфекция)
При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов
РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета контроля качества и безопасности товаров и услуг Министерства здравоохранения Республики Казахстан
http://www.ndda.kz
Форма выпуска и упаковка
Препарат помещают во флакон бесцветного стекла гидролитического класса I, укупоренный резиновой пробкой из бутилкаучука, обжатой алюминиевым колпачком и отрывной пластмассовой крышкой.
По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в картонную пачку.
Срок хранения
5 лет
Не применять по истечении срока годности!
Условия хранения
Хранить при температуре от 2 до 8 °C.
Не замораживать!
Хранить в недоступном для детей месте!
Условия отпуска из аптек
По рецепту
19, Академи-ро 51 бон-гил, Ёнсу-гу, Инчхон, 22014, Республика Корея
Эксклюзивный поставщик и упаковщик
ЗАО «Фармацевтический завод ЭГИС», Будапешт, Венгрия
23, Академи-ро , Ёнсу-гу, Инчхон, 22014, Республика Корея
+82-32-850-9022; +82-32-850-6593;
e-mail: JungAh.Kim @celltrion.com
050060, г. Алматы, ул. Жарокова 286 Г
тел: + 7 (727) 247 63 34, + 7 (727) 247 63 33, факс: + 7 (727) 247 61 41,
e-mail: [email protected]