Эфавиренз+эмтрицитабин+тенофовира дизопроксила фумарат таблетки покрытые пленочной оболочкой 600мг/300мг покрытые пленочной оболочкой 600мг/300мг 200 мг x30 . Показания, противопоказания, режим дозирования, побочное действие, передозировка, лекарственное взаимодействие

Эфавиренз+эмтрицитабин+тенофовира дизопроксила фумарат таблетки покрытые пленочной оболочкой 600мг/300мг

2022-09-17 21:00:37
2022-09-26 17:49:45
18

Инструкция для Эфавиренз+эмтрицитабин+тенофовира дизопроксила фумарат таблетки покрытые пленочной оболочкой 600мг/300мг

Состав

Одна таблетка содержит
активные вещества: эфавиренз 600.00 мг, эмтрицитабин 200.00 мг, тенофовира дизопроксила фумарат 300.00 мг,
вспомогательные вещества: натрия кроскармеллоза, целлюлоза микрокристалическая (РН 101), гидроксипропилцеллюлоза (Klucel-LF), натрия лаурилсульфат (Texapon K12 PPH), магния стеарат,
состав оболочки Опадрай Белый 85F18422: поливиниловый спирт частично гидролизированный, макрогол/PEG 3350, титана диоксид (Е171), тальк.

Описание

Таблетки овальной формы, с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, с гравировкой "I48" на одной стороне и гладкие с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа

Противоинфекционные препараты для системного использования. Противовирусные препараты прямого действия. Противовирусные препараты для лечения ВИЧ-инфекции, комбинации. Эмтрицитабин, тенофовир дисопроксил и эфавиренз.
Код АТХ J05AR06

Фармакологические свойства

Фармакокинетика
Для определения фармакокинетики Эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата были использованы отдельные лекарственные формы этих активных веществ, принимаемых отдельно ВИЧ-инфицированными пациентами.
Всасывание
У ВИЧ-инфицированных пациентов максимальная концентрация эфавиренза в плазме достигалась через 5 часов, а стабильная концентрация устанавливалась к 6-7 дню. У пациентов, получавших эфавиренз 600 мг в сутки, максимальная концентрация (Cmax) составляла 12.9±3.7 µМ (29%) и минимальная концентрация (Cmin) составляла 5.6±3.2µМ (57%), площадь под кривой соотношения «концентрация-время» (AUC) была 184±73 µМ*h (40%).
Эмтрицитабин быстро всасывается, достигая максимальной концентрации в плазме крови через 1-2 часа после приема дозы. При приеме многократных доз эмтрицитабина с 24 часовыми интервалами ВИЧ-инфицированными пациентами Cmax составила 1.8 ± 0.7 µг/мл (39% CV), Cmin 0.09 ± 0.07 µг/мл (80%) и AUC 10.0 ± 3.1µг*h/мл (31%).
При пероральном приеме одной дозы 300мг тенофовира дизопроксила фумарат ВИЧ-инфицированными пациентами максимальная концентрация тенофовира была достигнута в течение 1 часа, при этом значения Cmax и AUC (% CV) были 296±90 нг/мл (30%) и 2,287±685 нг*h/мл (30%) соответственно. Пероральная биодоступность тенофовира у пациентов при приеме натощак была примерно 25%.
Влияние пищи
Влияние пищи на фармакокинетику фиксированной комбинации (Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат) не оценивалось. Прием с очень жирной пищей повышает средние значения AUC и Cmax эфавиренза на 28% и 79% соответственно в сравнении с приемом натощак. В сравнении с приемом натощак применение тенофовира дизопроксила фумарата и эмтрицитабина в сочетании либо с очень жирной пищей, либо с легкой едой повышает средние AUC и Cmax тенофовира на 35% и 15% соответственно, без влияния на параметры экспозиции эмтрицитабина. Фиксированная комбинация (Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат) рекомендуется для приема на голодный желудок, так как пища может повысить экспозицию эфавиренза и привести к увеличению частоты побочных реакций. Ожидается, что выведение тенофовира будет примерно на 35% ниже при приеме фиксированной комбинации (Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат) на голодный желудок в сравнении с приемом вместе с едой отдельной лекарственной формы тенофовира дизопроксила фумарата.
Отмечено сохранение супрессии вируса у пациентов на комбинированной антиретровирусной терапии при переходе на фиксированную комбинацию (Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат), принимаемую на голодный желудок.
Распределение
Эфавиренз прочно связывается с белками плазмы крови (примерно на 99,5-99,75%), преимущественно с альбуминами. У пациентов, инфицированных ВИЧ1, которые получали эфавиренз в дозах от 200 до 600 мг один раз в сутки в течение, по меньшей мере, одного месяца, концентрации в спинномозговой жидкости составляли от 0,26 до 1,19 % (в среднем - 0,69%) от соответствующей концентрации его в плазме крови. Этот процентный показатель приблизительно в 3 раза выше, чем показатель несвязанной с белками (свободной) фракции эфавиренза в плазме крови.
После перорального приема эмтрицитабин широко распространяется по всему организму. Степень средней концентрации эмтрицитабина в плазме относительно концентрации в крови была равна 1.0, степень средней концентрации в сперме к концентрации в крови была равна 4.0.
In vitro связывание тенофовира с белками плазмы примерно 0.7% или 7.2% при концентрации тенофовира от 0.01 до 25 мг/мл соответственно. После внутривенного введения объем распределения тенофовира был примерно 800 мл/кг. После перорального приема тенофовир равномерно распреде-ляется по всему организму.
Биотрансформация
На микросомах печени человека эфавиренз метаболизируется, главным образом, системой цитохромов P450 с образованием гидроксилированных метаболитов с последующей глюкуронизацией этих гидроксилированных метаболитов, которые в основном неактивны в отношении ВИЧ-1. CYP3A4 и CYP2B6 являются основными изоферментами, отвечающими за метаболизм эфавиренза, и эфавиренз ингибирует изоферменты 2C9, 2C19, и 3A4 системы цитохрома Р450. Эфавиренз не ингибировал CYP2E1, ингибировал CYP2D6 и CYP1A2 только в концентрациях, намного превышающих применяемые в клинической практике. Экспозиция эфавиренза в плазме крови может быть повышена у пациентов с гомозиготным G516T генетическим вариантом изофермента CYP2B6. Клиническое значение такой взаимосвязи неизвестно; однако возможность повышения частоты и тяжести эфавиренз-ассоциированных побочных реакций исключить нельзя.
Эфавиренз индуцирует ферменты системы цитохрома P450, что приводит к индукции его собственного метаболизма. У неинфицированных многократные дозы по 200 400 мг в сутки в течение 10 дней приводили к более низкому накоплению, чем прогнозируемое (на 22-42% ниже) и к более короткому конечному периоду полувыведения от 40 до 55 часов (период полувыведения однократной дозы составляет от 52 до 76 часов).
Биотрансформация эмтрицитабина включает окисление тиоловой части с образованием 3-сульфоксид диастереомера (приблизительно 9% от дозы) и конъюгата с глюкуроновой кислотой - 2-О-глюкуронид (приблизительно 4% от дозы). Тенофовира дизопроксила фумарат, тенофовир не являются субстратом для ферментов CYP450 и не ингибируются изоферментами CYP450, участвующих в биотрансформации препарата. Также эмтрицитабин не ингибирует уридин-5-дифосфоглукоронилтрансферазу, отвечающую за глукуронизацию.
Выведение
Эфавиренз имеет сравнительно продолжительный период полувыведения от 52 до 76 часов после приема однократной дозы и 40-55 часов после многократных доз. С мочой выводится приблизительно 14-34% радиоактивно-меченной дозы эфавиренза и менее 1% дозы эфавиренза в неизменном виде. Тенофовир и эмтрицитабин выводятся путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. После однократного перорального приема дозы препарата период полувыведения из плазмы крови тенофовира составляет приблизительно 17 часов, эмтрицитабина - примерно 10 часов. После повторного приема дозы 300 мг один раз в день (после приема пищи) 32±10% принятой дозы определяется в моче на протяжении 24 часов. Может происходить конкуренция между тенофовиром и другими веществами, которые также выводятся почками.
Возраст, пол и раса
Фармакокинетика эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира одинакова у пациентов женского и мужского пола и среди расовых групп. Фармакокинетика у пациентов пожилого возраста не исследовалась.
Фармакокинетические исследования фиксированной комбинации (Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат) не проводились у детей и подростков.
Почечная недостаточность (ПН)
Фармакокинетика фиксированной комбинации (Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат) не изучалась у ВИЧ-инфицированных пациентов с почечной недостаточностью.
Фармакокинетика эфавиренза не изучалась у пациентов с почечной недостаточностью, однако менее 1% эфавиренза выделяется в неизменном виде с мочой, следовательно, воздействие почечной недостаточности на выведение эфавиренза должно быть минимальным.
Фармакокинетические параметры были определены после введения одной дозы эмтрицитабина 200 мг или тенофовира дизопроксила 245 мг неинфицированным ВИЧ пациентам с различной степенью почечной недостаточности. Степень почечной недостаточности соответствовала клиренсу креатинина (КК) (нормальная функция почек при КК>80 мл/мин, средняя с КК = 50-79 мл/мин, умеренная с КК = 30-49 мл/мин и тяжелая с КК = 10-29 мл/мин). По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек средняя (% CV) экспозиция эмтрицитабина увеличилась с 12(25%) мкг*ч/мл до 20(6%) мкг*ч/мл, 25(23%) мкг*ч/мл и 34(6%) мкг*ч/мл у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью, соответственно. По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек средняя (% CV) экспозиция тенофовира увеличилась с 2,185 (12%) мкг*ч/мл до 3,064 (30%) мкг*ч/мл, 6,009 (42%) мкг*ч/мл и 15,985 (45%) мкг*ч/мл у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью, соответственно. Рекомендуемые дозы у больных с почечной недостаточ-ностью при увеличении интервала дозирования, как ожидается, приведут к увеличению пика концентрации в плазме и более низкому уровню минимальной концентрации (Сmin) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Клинические последствия этого неизвестны. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН), нуждающихся в гемодиализе, между сеансами диализа концентрация препарата значительно увеличилась за 72 часа до 53(18%) мкг*ч/мл эмтрицитабина и за 48 часов до 42,857(29%) мкг*ч/мл тенофовира. Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовир дизопроксил фумарат, таблетки не рекомендуется при умеренной или серьезной почечной недостаточности (выведение креатинина < 50 мл/мин). При умеренной или серьезной почечной недостаточности требуется коррекция интервала дозы эмтрицитабина и тенофовира дизопроксил фумарата, которая не может быть достигнута с помощью комбинированной таблетки.
Печеночная недостаточность
Фармакокинетика фиксированной комбинации (Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат) не была изучена у ВИЧ-инфицированных пациентов с поражением печени.
Отсутствует существенное влияние на фармакокинетику эфавиренза у пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести (класс А по Чайлд-Пью). Недостаточно данных, чтобы определить влияние на фармакокинетику эфавиренза умеренной и тяжелой форм нарушения функции печени (класс В или С по Чайлд-Пью).
Фармакокинетика эмтрицитабина не изучалась у пациентов с различной степенью печеночной недостаточности. Фармакокинетика тенофовира дизопроксила фумарата у ВИЧ неинфицированных пациентов с различной степенью печеночной недостаточности не была существенно изменена и коррекции дозы не требовала. Однако все же следует соблюдать осторожность при приеме фиксированной комбинации (Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат) пациентам с нарушением функции печени легкой степени тяжести. Фиксированная комбинация (Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат) не должна назначаться пациентам с тяжелыми печеночными заболеваниями.
Фармакодинамика
Механизм действия
Эфавиренз - это ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ) вируса иммунодефицита человека типа 1 (ВИЧ-1). Активность эфавиренза обусловлена в основном за счет прямого блокирования фермента обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1). Эфавиренз не оказывает значительного ингибирующего действия на обратную транскриптазу вируса (ОТ) иммунодефицита человека типа 2 (ВИЧ-2) и ДНК-полимеразы человека (α, β, γ или δ).
Эмтрицитабин – это синтетический нуклеозид, аналог цитидина, фосфорилируется клеточными ферментами до эмтрицитабин 5′-трифосфата. натуральным субстратом дезокситидин 5′-трифосфатом и через включения в образующуюся вирусную ДНК, что приводит к обрыву цепи.
Эмтрицитабина трифосфат и тенофовира дифосфат являются слабыми ингибиторами клеточных ДНК-полимераз человека, не было случаев обнаружения токсического влияния митохондрии на in vitro и in vivo.
Тенофовира дизопроксила фумарат – это фосфонатный сложный диэфир нециклического нуклеозида, аналог аденозин монофосфата. Тенофовира дизопроксила фумарат требует предварительного гидролиза диэфира для преобразования в тенофовир и дальнейшего фосфорилирования клеточными ферментами для образования тенофовира дифосфата. Тенофовира дифосфат угнетает активность обратной транскриптазы (ОТ) HIV-1, конкурируя с натуральным субстратом дезоксиаденозин 5′-трифосфатом и прерывая цепь ДНК после включения в ДНК.
Антивирусная активность
В комбинациях эфавиренза и эмтрицитабина вместе, эфавиренза и тенофовира дизопроксила фумарата вместе и эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата вместе наблюдались дополнительные синергические антивирусные эффекты.
Эфавиренз проявляет антивирусную активность против большинства изолятов не подтипа В (подтипы A, AE, AG, C, D, F, G, J и N), но имеет пониженную антивирусную активность против вирусов подтипа О. Свободная концентрация эфавиренза, необходимая для 90-95 % подавления дикого типа или зидовудин-резистентных лабораторных и клинических штаммов ВИЧ-1 in vitro, колеблется в диапазоне от 0,46 до 6,8 нМ в лимфобластных клеточных линиях, мононуклеарных клетках периферической крови (МКПК) и макрофагальных/моноцитарных культурах.
Эмтрицитабин - проявил противовирусную активность относительно культуры клеток подтипов ВИЧ-1 А, В, С, D, E, F и G (ЕК50 в пределах 0,007-0,075 мкмоль) и показал выборочную активность на штаммах ВИЧ-2 (ЕК50 в пределах 0,007-1,5 мкмоль).
Эмтрицитабин и тенофовир показывают длительную специфическую активность против ВИЧ-2 и антивирусную активность против вируса гепатита В (ВГВ).
Тенофовира дизопроксила фумарат - проявлял противовирусную активность относительно культуры клеток подтипов ВИЧ-1 A, B, C, D, E, F, G и О (50-процентная ингибирующая концентрация (ЕК50) в пределах 0,5-2,2 мкмоль) и показал выборочную активность на штаммах ВИЧ-2 (ЕК50 в пределах 1,6-4,9 мкмоль).
Резистентность in vitro
Из культуры клеток пациентов, которые ранее не получали лечение, были выделены штаммы ВИЧ-1 с резистентностью к комбинации тенофовира, эмтрицитабина и эфавиренза. Генотипический анализ этих штаммов распознал M184V/I (мутация, связанная с эмтрицитабином) и/или K65R (мутация, связанная с тенофовиром) аминокислотные замещения в вирусной обратной транскриптазе. Наиболее частая аминокислотная замена в ОТ K103N, вызывающая повышение резистентности, наблюдалась у пациентов с вирусологической неэффективностью, получавших эфавиренз, а также у пациентов с рецидивами, получавших эфавиренз в сочетании с индинавиром или зидовудином + ламивудином.
Профили перекрестной резистентности для эфавиренза, невирапина и делавирдина в клеточной культуре показали, что мутация K103N ВИЧ-1 сопровождается потерей чувствительности ко всем трем ННИОТ. Два из трех испытанных клинических штаммов, резистентных к делавирдину, явились перекрестно резистентными к эфавирензу и содержали мутацию K103N. Третий штамм с заменой в позиции ОТ 236 не был перекрестно резистентным к эфавирензу.
Выявлена перекрестная резистентность к определенным нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. Замещения M184V/I и/или K65R также проявлялись в штаммах ВИЧ-1, выделенных у пациентов, которых недавно лечили тенофовиром в комбинации с ламивудином или эмтрицитабином, а также абакавиром или диданозином. Таким образом, перекрестная резистентность среди этих препаратов может проявляться у пациентов, инфицированных вирусами, которые содержат одно или оба данные аминокислотные замещения. Тенофовира дизопроксила фумарат противопоказан пациентам с мутацией K65R ВИЧ-1. Оба типа мутаций K65R и M184V/I остаются чувствительными к эфавирензу.
Резистентность in vivo
Нет данных по резистентности ВИЧ у пациентов, получавших фиксированную комбинацию (Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат) в настоящее время.
Рекомендуется обращаться к инструкции по медицинскому применению для дополнительной информации относительно устойчивости этих отдельных лекарственных средств in vivo.

Показания к применению

- лечение ВИЧ-1 инфекции у взрослых с вирусологической супрессией РНК ВИЧ <50 копий/мл, получавших комбинированную антиретровирусную терапию (КАРТ) в течение более трех месяцев
Перед назначением препарата, следует убедиться, что у пациентов ранее не наблюдалось неудачного вирусологического ответа на любую предшествующую КАРТ, отсутствуют мутации, сопровождающиеся выраженной резистентностью к одному из трех компонентов, содержащихся в фиксированной комбинации (Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат)

Способ применения и дозы

Терапия должна проводиться врачом, имеющим опыт лечения ВИЧ -инфекции.
Взрослые
Рекомендуемая доза фиксированной комбинации Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат – внутрь 1 таблетка 1 раз в день, запивая достаточным количеством воды. Рекомендуется принимать фиксированную комбинацию Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат натощак, так как еда может повысить экспозицию эфавиренза и привести к повышению частоты побочных эффектов. Рекомендуется принимать препарат перед сном, чтобы повысить устойчивость к развитию побочных эффектов со стороны нервной системы как результат применения эфавиренза. Предполагается, что экспозиция (AUC) тенофовира будет примерно на 30% ниже после введения фиксированной комбинации Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат натощак по сравнению с приемом вместе с едой отдельного компонента тенофовира дизопроксила фумарата. У пациентов с супрессией вируса клиническая значимость этого понижения неизвестна.
Дети и подростки
Фиксированная комбинация Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат не рекомендуется детям и подросткам до 18 лет из-за недостаточности данных о безопасности и эффективности.
Пожилые
Необходимо соблюдать осторожность при назначении фиксированной комбинации Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат пожилым, учитывая более высокую частоту встречаемости почечной и печеночной недостаточности у этих пациентов.
Почечная недостаточность
Фиксированная комбинация Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат не рекомендуется пациентам с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) < 50 мл/мин). Требуется коррекция дозы эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата у пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью, которая не может быть достигнута при применении фиксированной комбинации. Нет необходимости корректировать дозу для пациентов с уровнем клиренса креатинина 50-80 мл/мин. У этих пациентов необходимо проводить постоянный контроль уровня клиренса креатинина и уровня фосфатов в сыворотке крови.
Печеночная недостаточность
Фармакокинетика фиксированной комбинации Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат не была изучена у пациентов с печеночной недостаточностью. Пациентам с легкой степенью тяжести печеночной недостаточности (класс А по Чайлд-Пью-Туркотт (ЧПТ) можно назначать обычную рекомендованную дозу фиксированной комбинации Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат.
Если прекращается применение фиксированной комбинации Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат пациентами с ко-инфекцией ВИЧ и вируса гепатита В (ВГВ), их следует тщательно наблюдать на выявление симптомов обострения гепатита.
Требуется тщательное наблюдение за пациентами для выявления побочных эффектов со стороны нервной системы, зависящих от дозы особенно эфавиренза.
Рекомендации при пропуске дозы, прерывании или отмене терапии
Важно принимать фиксированную комбинацию Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат регулярно, соблюдая режим приема дозы, избегая пропуска приема. Следует предупредить пациентов, что если они забыли принять фиксированную комбинацию Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат, следует принять пропущенную дозу немедленно в случае, если интервал до приема дозы следующего дня не менее 12 часов. В случае менее 12 часов следует предупредить пациентов не принимать пропущенную дозу и принять следующую дозу в обычное время. Если необходимо прервать терапию фиксированной комбинацией Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат, или необходима коррекция дозы, возможен прием отдельных лекарственных форм эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата. Следует обратиться к инструкции по медицинскому применению этих препаратов. Если необходимо прерывание терапии одного из компонентов фиксированной комбинации Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат нужно помнить, что период полувыведения эфавиренза длительный, а также длительный внутриклеточный период полувыведения тенофовира и эмтрицитабина. В связи с индивидуальной изменчивостью этих фармакокинетических параметров и возможным развитием резистентности вируса, необходима консультация врача относительно рекомендаций по антиретровирусной терапии (АРТ) с учетом всех причин для прерывания.
Если пациента вырвало в течение 1 часа после приема таблеток Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат следует принять вторую таблетку. Если пациента вырвало более часа назад с момента приема таблеток Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат, не следует принимать вторую таблетку.
Корректировка дозы. При совместном приеме фиксированной комбинации Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат с рифампицином пациентами с массой тела 50 кг и более, рекомендуется дополнительный прием эфавиренза 200 мг/день (всего 800 мг).

Побочные действия

Регистрировались сообщения о серьезных побочных реакциях со стороны кожи, такие как синдром Стивенса-Джонсона и мультиформная эритема; о психоневрологических неблагоприятных реакциях, включающие тяжелую депрессию, суицидальную смерть, психоподобные состояния, приступы судорог; о тяжелой гепатотоксичности, панкреатите и лактацидозе (иногда фатальном).
Реже сообщались побочные действия со стороны почек в виде почечной недостаточности и прокисмальной почечной тубулопатии, включая синдром Фанкони, иногда сообщали о костной патологии, которая нечасто приводила к переломам. Рекомендуется контроль почечной функции у пациентов, получающих препарат Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат. Прекращение терапии препаратом Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат у пациентов, ко-инфицированных ВИЧ и ВГВ, может спровоцировать тяжелое обострение гепатита.
Прием комбинации Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат во время еды может увеличить экспозицию эфавиренза и вызвать повышение частоты неблагоприятных реакций. Неблагоприятные реакции, связанные с применением или комбинации Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат или отдельных компонентов, представлены в порядке уменьшающейся серьезности. Частота определена как очень часто (>1/10), часто (>1/100 к <1/10), нечасто (>1/1,000 <1/100) или редко (>1/10,000 <1/1,000).
Неблагоприятные реакции, при возникновении которых необходимо неотложное лечение, связанные (возможно или вероятно) с применением фиксированной комбинации Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат, но не были связаны конкретно с одним из отдельных компонентов, включали:
Часто
- анорексия
Нечасто
- сухость слизистой оболочки полости рта, бессвязность речи, повышенный аппетит, снижение либидо, миалгия
Таблица 1: Неблагоприятные реакции, ассоциированные с приемом препарата Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат и относящиеся к препаратам на основе монокомпонентов.

	Эфавиренз, эмтрицитабин или тенофовира дизопроксила фумарат таблетки
	Эфавиренз	Эмтрицитабин	Тенофовира дизопроксил фумарат
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Часто		нейтропения
Нечасто		анемия¹
Нарушения со стороны иммунной системы
Часто		аллергическая реакция
Нечасто	гиперчувствительность
Нечасто	обострение бессимптомных или остаточных проявлений оппортунистических инфекций, аутоиммунные нарушения (болезнь Грейвса); время начала таких нарушений различно, они могут возникать и спустя много месяцев от начала лечения
Нарушения со стороны обмена веществ и пищеварения
Очень часто			гипофосфатемия
Часто	гипергликеридемия	гипергликемия, гиперлактатемия, инсулинорезистентность, гипертриглициридемия
Нечасто	гиперхолестеринемия		гипокалиемия
Нечасто	перераспределение жировой ткани (липодистрофия), включая уменьшение подкожной жировой клетчатки в области лица и конечностей, увеличение жировой клетчатки в области живота и внутренних органов, гипертрофию молочных желез и отложение жировой ткани в дорсоцервикальной области («горб буйвола»)
Редко			лактоацидоз
Нарушения психики
Часто	депрессия (тяжелая в 1,6%), тревога, нарушения сна, бессонница	нарушения сна, бессонница
Нечасто	попытка суицида, планирование суицида, психоз, мания, паранойя, галлюцинации, эйфория, аффективная лабильность, подавленное состояние, агрессия, риск развития серьезных психических реакций у пациентов, имеющих в анамнезе указания на психические заболевания
Редко	совершенный суицид, бредовые идеи, невроз
Нарушения со стороны нервной системы
Очень часто		головная боль	головокружение
Часто	нарушения мозжечковой координации и баланса, сонливость (2,0%), головная боль (5,7%), рассеивание внимания (3,6%), головокружение (8,5%)
Часто	как правило, симптомы возникают в течение первых двух дней приема эфавиренза и, в основном, прекращаются в срок от 2 до 4 недель; чаще возникают при приеме препарата Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат вместе с пищей, что может быть связано с повышением концентрации эфавиренза в крови. Переносимость таких симптомов улучшается, если препарат принимается перед сном.
Нечасто	судороги, амнезия, патологическое мышление, атаксия, ненормальная координация,тревожное возбуждение, тремор
Нарушения со стороны органа зрения
Нечасто	затуманенное зрение
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта уха
Нечасто	звон в ушах, головокружение
Нарушения деятельности сердечно-сосудистой системы
Нечасто	приливы жара
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто		диарея, тошнота	диарея, рвота, тошнота
Часто	диарея, рвота, боль в области живота, тошнота	повышенный уровень амилазы, включая повышенный уровень альфа-амилазы, повышенный уровень сывороточной липазы, рвота, боль в области живота, диспепсия	боль в области живота, вздутие живота, метеоризм
Нечасто	панкреатит		панкреатит
Редко	панкреатит и лактоацидоз, иногда - со смертельным исходом
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:
Часто	повышенный уровень аспартат-аминотрансферазы (АСТ), повышенный уровень аланин- аминотрансферазы (АЛТ), повышенный уровень гамма-глютамилтрансферазы (ГГТ)	повышенный уровень АСТ в сыворотке крови и/или повышенный АЛТ в сыворотке крови (у пациентов с сочетанной инфекцией (вирус гепатита В или С) чаще наблюдается повышение активности ACT и АЛТ, по сравнению с пациентами, инфицированными только ВИЧ), гипербилирубинемия	повышенные уровни трансаминазы
Нечасто	острый гепатит
Редко	печеночная недостаточность, в отдельных случаях протекала в фульминантной форме, приводя к необходимости пересадки печени или смертельному исходу		жировой гепатоз, гепатит, симптомы прогрессирования гепатита, подтвержденные лабораторными данными, у пациентов, одновременно инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита В, на фоне отмены лечения
Редко	лактоацидоз, ассоциированный с жировой инфильтрацией печени. Если у пациентов выявляют симптомы гиперлактатемии, метаболического и/или лактоацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения активности «печеночных» трансаминаз, лечение нуклеозидными аналогами должно быть сразу прекращено.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
Очень часто	сыпь (от умеренной до тяжелой), возникающая в течение первых двух недель от начала приема эфавиренза. У большинства пациентов кожная сыпь исчезает при продолжении терапии в течение одного месяца. Препарат Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат может быть повторно назначен пациентам, которые прекратили его прием из-за появления кожной сыпи. При повторном назначении данного комбинированного препарата пациентам следует рекомендовать применение антигистаминных и глюкокортикостероидных препаратов		сыпь
Часто	прурит	везикулезно-буллезная сыпь, пустулезная сыпь, макулопапулезная сыпь, сыпь, прурит, крапивница, изменение цвета кожи (повышенная пигментация)
Нечасто	синдром Стивенса-Джонсона, полиморфная эритема, тяжелая сыпь (<1%)	отек Квинке
Редко	фотоаллергический дерматит	отек Квинке
Нарушения со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани:
Очень часто		повышенный уровень креатинкиназы
Нечасто			острый некроз скелетных мышц, миастения
Редко			остеомаляция (проявляется в виде боли в костях и в редких случаях приводит к переломам), миопатия
Неизвестно	остеонекроз
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:
Нечасто			повышенный уровень креатинина, протеинурия, проксимальная почечная тубулопатия, включая синдром Фанкони
Редко			почечная недостаточность (острая и хроническая), острый тубулярный некроз, нефрит (включая острый интерстициальный нефрит), нефрогенный несахарный диабет
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы
Нечасто	гинекомастия
Осложнения общего характера и реакции в месте введения
Очень часто			астения
Часто	усталость	боль, астения

¹ У детей анемия встречается часто, а изменение цвета кожи при применении эмтрицитабина (участки гиперпигментации) наблюдается очень часто.

Противопоказания

- гиперчувствительность к активным компонентам или к какому-либо вспомогательному веществу
- тяжелая степень печеночной недостаточности (класс С по Чайлд-Пью)
- одновременное применение с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, тиазоламом, пимозидом, бепридилом или алкалоидами спорыньи (например, эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин и метилэргоновин), так как конкуренция этих препаратов за цитохром Р450 (CYP) 3А4 с эфавирензом может привести к задержке метаболизма этих препаратов и развитию серьезных и/или угрожающих жизни нежелательных эффектов (например, сердечной аритмии, длительному седативному эффекту или угнетению дыхания)
- одновременное применение с элбасвиром/гразопревиром из-за ожидаемого значительного снижения концентрации в плазме крови элбасвира и гразопревира. Этот эффект происходит из-за индукции CYP3A4 или P-gp эфавиренза
- одновременное применение с препаратами, содержащими зверобой (Hypericum perforatum), ввиду высокого риска снижения плазменных концентраций и клинической эффективности эфавиренза
- одновременное применение с вориконазолом, так как эфавиренз значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме, а вориконазол значительно повышает концентрацию эфавиренза в плазме, и коррекция дозы эфавиренза невозможна в виду фиксированной дозы в комбинированном препарате Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат
- применение у пациентов с:
- семейной историей внезапной смерти или врожденного
удлинения интервала QTc на электрокардиограммах или с любым другим клиническим условием, которое, как известно, удлинило интервал QTc
- историей симптоматических аритмий сердца или с клинически соответствующей брадикардией или с застойной сердечной недостаточностью, сопровождаемой сниженной фракцией выброса левого желудочка
- тяжелыми нарушениями баланса электролита, например, гипокалиемией или гипомагниемией
- совместное назначение с препаратами, которые, как известно, удлиняют (проаритмический) интервал QTc: антиаритмические средства классов IA и III; нейролептические средства, антидепрессивные агенты; определенные антибиотики включая некоторые препараты следующих классов: макролиды, фторхинолоны, имидазол и триазол противогрибковые препараты; определенные неседативные антигистаминные препараты (терфенадин, астемизол); цисаприд, флекаинид; определенные противомалярийные средства; метадон

Лекарственные взаимодействия

Исследования лекарственного взаимодействия препарата с фиксированной комбинацией Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат не проводились. Так как препарат Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат содержит эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат, может проявиться любое взаимодейс-твие активных веществ отдельно друг с другом. Фиксированную комбинацию Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат не следует принимать одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими эмтрицитабин или тенофовир, а также содержащими эфавиренз, кроме тех случаев, когда требуется коррекция дозы, например, при одновременном приеме с рифампицином. Поскольку эмтрицитабин является аналогом цитидина, препарат Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат не следует принимать одновременно с другими аналогами цитидина, такими как ламивудин. Препарат Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат не следует принимать одновременно с адефовира дипивоксилом или с препаратами, содержащими тенофовира алафенамида.
Эфавиренз является индуктором изоферментов системы цитохрома Р450 CYP3A4, CYP2B6 и UGT1А1 in vivo. При одновременном применении эфавиренз снижает концентрацию в плазме веществ, которые являются субстратами этих изоферментов. Эфавиренз может быть индуктором изоферментов CYP2C19 и CYP2C9; однако, ингибирование наблюдалось в исследованиях in vitro, и эффект одновременного применения с субстратами этих ферментов неясен.
Экспозиция эфавиренза может увеличиваться при одновременном применении с некоторыми лекарственными препаратами (например, ритонавиром) или продуктами (например, грейпфрутовым соком), которые ингибируют активность изоферментов CYP3A4 и CYP2B6. Одновременный прием с препаратами растительного происхождения и веществами, которые являются индукторами этих ферментов (например, экстрактами Гинкго Билоба и Зверобем продырявленным, Hypericum perforatum), может привести к повышению исходно сниженной концентрации эфавиренза в плазме крови. Одновременный прием с препаратами Зверобоя продырявленного противопоказан. Одновременный прием препарата Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарата и экстрактов Гинкго Билоба не рекомендуется.
Вероятность CYP - опосредованных взаимодействий при одновременном применении эмтрицитабина и тенофовира с другими лекарственными препаратами невелика.
Взаимодействие с канабиноидами
- эфавиренз не связывается с каннабиноидными рецепторами.
Противопоказания к одновременному применению
Препарат Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат нельзя применять одновременно с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилом или алкалоидами спорыньи (например, эрготамином, дигидроэрготамином, эргоновином и метилэргоновином), так как ингибирование метаболизма этих средств может привести к серьезным, угрожающим жизни реакциям.
Элбасвир/гразопревир
- противопоказано совместное применение препарата Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарата с элбасвиром/гразопревиром из-за возможной потери вирусологического эффекта элбасвира/гразопревира.
Вориконазол
- применение стандартной дозы эфавиренза и вориконазола противопоказано. Так как в фиксированной комбинации Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат доза эфавиренза не может быть изменена, вориконазол и фиксированная комбинация Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат не должны применяться совместно.
Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum)
- одновременное применение препарата Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарата и зверобоя продырявленного или растительных сборов на основе зверобоя продырявленного противопоказано. Концентрация эфавиренза в плазме может снижаться при одновременном применении зверобоя продырявленного в результате индукции активности метаболизирующих препарат ферментов и/или транспортных белков под действием зверобоя. Если пациент уже принимает препараты на основе зверобоя продырявленного, прием таких препаратов должен быть прекращен, определена вирусная нагрузка и, если возможно, концентрация эфавиренза. Концентрация эфавиренза может увеличиться после прекращения приема препаратов зверобоя продырявленного. Индуцирующий активность ферментов эффект может сохраняться не менее двух недель после прекращения применения зверобоя.
Препараты, удлиняющие интервал QT
- фиксированная комбинация Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат противопоказана к одновременному назначению с препаратами, которые, как известно, удлиняют (проаритмический) интервал QTc: антиаритмические средства классов IA и III; нейролептические средства, антидепрессивные агенты; определенные антибиотики включая некоторые препараты следующих классов: макролиды, фторхинолоны, имидазол и триазол противогрибковые препараты; определенные неседативные антигистаминные препараты (терфенадин, астемизол); цисаприд, флекаинид; определенные противомалярийные средства; метадон.
Атазанавир/ритонавир
Нет достаточных данных для рекомендации по дозированию комбинации атазанавира/ритонавира с фиксированной комбинацией Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат. Поэтому не рекомендуется совместное применение атазанавира/ритонавира с фиксированной комбинацией Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат.
Диданозин
Не рекомендуется применение фиксированной комбинации Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат и диданозина.
Софосбувир/велпатасвир и софосбувир/велпатасвир/воксилапревир Одновременное применение лекарственного препарата Эфавиренз/эмтрицитабин/тенофовир таблетки и софосбувира/велпатасвира или софосбувира/велпатасвира/воксилапревира не рекомендуется.
Поскольку эмтрицитабин и тенофовир главным образом выводятся почками совместное назначение эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата в таблетках с лекарственными средствами, которые снижают функцию почек или конкурируют за активную канальчатую секрецию (например, цидофовир), может приводить к увеличению концентрации эмтрицитабина, тенофовира и/или совместно принимаемых лекарственных средств.
Следует избегать одновременного приема эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата с нефротоксическим агентом или после недавнего его использования. Некоторые примеры включают, среди прочего, аминогликозиды, амфотерицин В, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, сидофовира или интерлейкин-2.
Другие взаимодействия
Взаимодействия между активными веществами фиксированной комбинации Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат и ингибиторами протеазы, антиретровирусными препаратами, отличными от ингибиторов протеазы, и другими неантиретровирусными лекарственными средствами перечислены в таблице ниже.
Таблица 2. Взаимодействия между отдельными компонентами фиксированной комбинации Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат и другими препаратами

Лекарственные препараты по терапевтическим областям	Воздействие относительно концентрации препаратов в плазме (среднее значение процентного изменения AUC , значение Сmax, Cmin в процентах с 90% доверительными интервалами, если применимо (механизм)	Рекомендации по сочетанному применению с лекарственным препаратом (600 мг эфавиренза, 200 мг эмтрицитабина, 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата)
Противоинфекционные препараты
Противовирусные лекарственные средства для лечения ВИЧ
Ингибиторы протеазы
Атазанавир / ритонавир / тенофовир дизопроксил фумарат (300 мг 1 р/сут / 100 мг 1 р/сут / 300 мг 1 р/сут)	Атазанавир: AUC: ↓25% (↓42 - ↓3) С_max: ↓28% (↓50 - ↑5) C_min: ↓26% (↓46 - ↓10) Одновременное применение атазанавира / ритонавира с тенофовиром приводит к повышению содержания тенофовира в плазме крови. Более высокие концентрации тенофовира могут привести к увеличению частоты нежелательных явлений, связанных с применением тенофовира, включая нарушения функции почек.	Одновременное применение атазанавира /ритонавира с препаратом Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат, таблетки, не рекомендуется.
Атазанавир / ритонавир / эфавиренз (400 мг 1 p/сут / 100 мг 1 р/сут / 600 мг 1 p/сут, приём всех препаратов во время еды)	Атазанавир (вечером): AUC: ↔* (↓9% - ↑10%) С_max: ↑17%* (↑8 - ↑27) C_min: ↓42%* (↓31 - ↓51)
Атазанавир / ритонавир / эфавиренз (400 мг 1 p/сут / 200 мг 1 р/сут / 600 мг 1 p/сут, приём всех препаратов во время еды)	Атазанавир (вечером): AUC: ↔/* (↓10% - ↑26%) С_max: /* (↓5% - ↑26%) C_min: 12%/* (↓16 - ↑49) (индукция CYP 3A4) * При сравнении с атазанавиром 300 мг / ритонавиром 100 мг 1 раз/сут вечером без эфавиренза. Такое снижение показателя C_min атазанавира может отрицательно влиять на эффективность атазанавира. ** Исходя из накопленных данных. Одновременное применение эфавиренза с атазанавиром / ритонавиром не рекомендуется
Атазанавир / ритонавир / Эмтрицитабин	Взаимодействие не изучалось.
Дарунавир / ритонавир / эфавиренз (300 мг 2 р/сут* / 100 мг 2 р/сут / 600 мг 1 р/сут) * ниже рекомендованных доз; подобные результаты предполагаются при применении в рекомендованных дозах.	Дарунавир: AUC: ↓13% C_min: ↓31% C_max: ↓15% (Индукция CYP3A4) Эфавиренз: AUC: ↑21% C_min: ↑17% Cmax: ↑15% (Ингибирование CYP3A4)	Лекарственный препарат Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат, таблетки, в комбинации с дарунавиром / ритонавиром в дозе 800/100 мг 1 р/сут может привести к субопти-мальной минимальной концентрации C_min дару-навира. Если препарат Эфавиренз, эмтрици-табин и тенофовира дизопроксила фумарат, таблетки, применяется в комбинации с дарунавиром/ритонавиром, то необходимо следовать схеме лечения дарунавир /ритонавир 600/100 мг 2 раза в день. Дарунавир / ритонавир следует применять с особой осторожностью в комби-нации с препаратом Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат, таблетки. Может потребоваться мониторинг функции почек, особенно у пациентов с основным системным заболеванием или заболеванием почек, а также у пациентов, применяющих нефротоксические препараты.
Дарунавир / ритонавир / Тенофовир дизопроксил фумарат (300 мг 2 р/сут* / 100 мг 2 р/сут / 300 мг 1 р/сут) * ниже рекомендованных доз	Дарунавир: AUC: ↔ C_min: ↔ Тенофовир: AUC: ↑22% C_min: ↑37%
Дарунавир / ритонавир / Эмтрицитабин	Взаимодействие не изучалось. По причине различия путей вывода, взаимодействие не предполагалось.
Фосампренавир / ритонавир / эфавиренз (700 мг 2 p/сут / 100 мг 2 р/сут / 600 мг 1 р/сут)	Отсутствие клинически значимых фармакокинетических взаимодействий.	Лекарственный препарат Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат, таблетки, и фосампренавир / ритонавир могут применяться одновременно без коррекции дозы.
Фосампрснавир / ритонавир / эмтрицитабин	Взаимодействие не изучалось.
Фосампренавир/ритонавир/ тенофовир дизопроксил фумарат	Взаимодействие не изучалось.
Индинавир / эфавиренз (800 мг каждые 8ч / 200 мг 1 р/сут)	Эфавиренз: AUC: ↔ С_max: ↔ C_min: ↔ Индинавир: AUC: ↓31% (↓8 - ↓47) C_min: ↓40% Одинаковое снижение содержания индинавира в плазме крови наблюдалось при введении дозы индинавира в 1000 мг каждые 8ч с эфавирензом 600 мг 1 р/сут. (индукция CYP3A4) Об одновременном применении эфавиренза с низкими дозами ритонавира в комбинации с ингибиторами протеазы.	Недостаточно данных для предоставления рекомендаций относительно дозирования индинавира при применении препарата Эфавиренз, эмтрици-табин и тенофовира дизопроксила фумарат, таблетки. Поскольку клиническая значимость снижения концентраций индинавира не установлена, величину наблюдаемого фармакокинетического взаимодействия следует учитывать при выборе схемы лечения с применением эфавиренза, компонента лекарственного препарата Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат, таблетки, и индинавира.
Индинавир / эмтрицитабин (800 мг каждые 8ч / 200 мг 1 р/сут)	Индинавир: AUC: ↔ С_max: ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ С_max:↔
Индинавир / тенофовир дизопроксил фумарат (800 мг каждые 8ч / 300 мг 1 р/сут)	Индинавир: AUC: ↔ С_max: ↔ Тенофовир: AUC: ↔ С_max: ↔
Лопинавир/ритонавир/тено-фовира дизопроксил фумарат (400 мг 2 раза в день/100 мг 2 раза в день/300 мг 1 раз в день)	Лопинавир/ритонавир: AUC: ↔ С_max: ↔ С_min: ↔ Тенофовир: AUC: ↑32% (от ↑25 до ↑38) С_max: ↔ С_min: ↑51% (от ↑37 до ↑66) Высокие концентрации тенофовира могут потенциировать связанные с тенофовиром побочные явления, включая нарушения функции почек.	Доступны неполные данные по рекомендации дозировки для сакинавира/ритонавира при комбинации с Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат, таблетки. Комбинированное назначение сакинавира/ ритонавира и Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат, таблетки, не рекомендуется. Прием Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат, таблетки, в комбинации с сакинавиром в качестве отдельного ингибитора протеазы не рекомендуется.
Лопинавир/ритонавир в виде мягких капсул или раствора для приема внутрь/эфавиренз	Значительное снижение уровня лопинавира в плазме, требующее коррекции дозы лопинавира/ ритонавира. При использовании в комбинации с Эфавирензом и двумя НИОТ, 533/133 мг лопинавира/ритонавира (в виде мягких капсул) дважды в день были достигнуты такие же концентрации лопинавира в плазме, как и в случае приема лопинавира/ритонавира (в виде мягких капсул ) в дозе 400/100 мг дважды в день без Эфавиренза (исторические данные).
Лопинавир/ритонавир в таблетках/эфавиренз (400/100 мг 2 раза в день/600 мг 1 раз в день) (500/125 мг 2 раза в день/600 мг 1 раз в день)	Концентрации Лопинавира: ↓30-40% Концентрации Лопинавира: аналогично дозе лопинавира/ритонавира 400/100 мг дважды в день без Эфавиренза. Требуется коррекция дозы лопинавира/ритонавира при комбинации с эфавирензом. Для комбинированного назначения эфавиренза с ритонавиром в малых дозах в комбинации с ингибитором протеазы.
Лопинавир/ритонавир/эмтрицитабин	Взаимодействие не изучено.
Ритонавир/эфавиренз (500 мг 2 раза в день/600 мг 1 раз в день)	Ритонавир: AUC утром: ↑18% (от ↑6 до ↑33) AUC вечером: ↔ С_max утром: ↑24% (от ↑12 до ↑38) С_max вечером: ↔ С_min утром: ↑42% (от ↑9 до ↑86) С_min вечером: ↑24% (от ↑3 до ↑50) Эфавиренз: AUC: ↑21% (от ↑10 до ↑34) С_max: ↑14% (от ↑4 до ↑26) С_min: ↑25% (от ↑7 до ↑46) (ингибирование CYP-опосредованного окислительного метаболизма) При приеме эфавиренза в комбинации с ритонавиром в дозах 500 мг или 600 мг дважды в день комбинация переносилась не очень хорошо (например, были отмечены случаи головокружения, тошноты, парестезии и повышенного уровня печеночных ферментов). Полные данные о переносимости эфавиренза в комбинации с ритонавиром в малых дозах (100 мг, 1 раз в день) недоступны.	Одновременное применение ритонавира в дозах 600 мг и препарата Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарата не рекомендуется. При одновременном применении препаратом Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат с низкими дозами ритонавира возможно увеличение частоты неблагоприятных явлений, связанных с действием эфавиренза, в результате фармакодинамического взаимодействия.
Ритонавир/эмтрицитабин	Взаимодействие не изучено.
Ритонавир/тенофовира дизопроксил фумарат	Взаимодействие не изучено.
Сакинавир/ритонавир/эфавиренз	Взаимодействие не изучено. Для комбинированного назначения эфавиренза и ритонавира в малой дозе в комбинации с ингибитором протеазы.	Доступны неполные данные по рекомендации дозировки для сакинавира/ритонавира при комбинации с Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат, таблетки. Комбинированное назначение сакинавира/ ритонавира и Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат, таблетки, не рекомендуется. Прием Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат, таблетки, в комбинации с сакинавиром в качестве отдельного ингибитора протеазы не рекомендуется.
Сакинавир/ритонавир/тенофовира дизопроксил фумарат	Клинически значимые фармакокинетические взаимодействия при комбинации тенофовира дизопроксил фумарата и усиленного Ритонавиром отсутствовали.
Сакинавир/ритонавир/эмтрицитабин	Взаимодействие не изучено.
Антагонист хемокинового рецептора CCR5
Маравирок/эфавиренз (100 мг 2 раза в день/600 мг 1 раз в день)	Маравирок: AUC_12ч: ↓45% (от ↓38 до ↓51) С_max: ↓51% (от ↓37 до ↓62) Концентрации эфавиренза не измерены, ожидается отсутствие эффекта.	Следует соблюдать осторожность при одновременном применении комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз и маравирока.
Маравирок/Тенофовира дизопроксил фумарат (300 мг 2 раза в день/300 мг 1 раз в день)	Маравирок: AUC_12ч: ↔ С_max: ↔ Концентрации тенофовира не измерены, ожидается отсутствие эффекта.
Маравирок/эмтрицитабин	Взаимодействие не изучено.
Ингибитор переноса цепи интегразой
Ралтегравир/эфавиренз (400 мг, однократная доза/-)	Ралтегравир: AUC: ↓36% C_12ч: ↓21% С_max: ↓ 36% (индукция UGT1A1)	Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат, таблетки и ралтегравир можно назначать комбинированно без коррекции дозы.
Ралтегравир/тенофовира дизопроксил фумарат (400 мг 2 раза в день)	Ралтегравир: AUC: ↑49% C_12ч: ↑3% С_max: ↑64% (механизм взаимодействия неизвестен) Тенофовир: AUC: ↓10% C_12ч: ↓13% С_max: ↓23%
Ралтегравир/эмтрицитабин	Взаимодействие не изучено.
Нуклеозидные и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ и ННИОТ)
НИОТ/эфавиренз	Исследования специфического взаимодействия не были проведены для Эфавиренза и НИОТ - только в отношении ламивудина, зидовулина и тенофовира дизопроксил фумарата. Клинически значимые взаимодействия не были обнаружены и не ожидаются, поскольку НИОТ метабилизируется по пути, отличному от пути метаболизации эфавиренза, и, вероятно, эти два препарата не конкурируют за метаболические ферменты и пути выведения.	Благодаря схожести ламивудина и эмтрицитабина компонента препарата Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат, таблетки, препарат нельзя принимать в комбинации с ламивудином.
ННИОТ/эфавиренз	Взаимодействие не изучено.	Поскольку прием двух ННИОТ продемонстрировал низкую эффективность и безопасность, комбинированное назначение препарата Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат, таблетки, и другого ННИОТ не рекомендуется.
Диданозин/тенофовира дизопроксил фумарат	Комбинированное назначение тенофовира дизопроксил фумаратa и диданозина приводит к 40-60% повышению системной концентрации диданозина в плазме, что может повысить риск диданозин-связанных побочных реакций. Сообщалось о редких случаях панкреатита и лактоацидоза, иногда смертельных. Комбинированное назначение тенофовира дизопроксил фумарата и диданозина в дозе 400 мг в день было связано со значимым снижением в абсолютном подсчете клеток CD4, возможно, из-за внутриклеточного взаимодействия, повышающего фосфорилированный (т.е. активный) диданозин. Пониженная дозировка (250 мг) диданозина в комбинации с тенофовира дизопроксил фумаратом была связана с отчетами о высоких показателях отсутствия вирусного ответа в рамках семи исследуемых комбинаций.	Комбинированное назначение препарата Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат, таблетки, и диданозина не рекомендуется.
Диданозин/эфавиренз	Взаимодействие не изучено.
Диданозин/эмтрицитабин	Взаимодействие не изучено.
Противовирусные препараты для лечения гепатита С
Элбасвир/гразопревир + эфавиренз	Элбасвир: AUC: ↓54% C_max: ↓45% (CYP3A4 или P-gp индукция - эффект на элбасвир) Гразопревир: AUC: ↓83% C_max: ↓87% (CYP3A4 или P-gp индукция - эффект на гразопревир) Эфавиренз: AUC: ↔ C_max: ↔	Совместное применение препарата Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат с елбасвиром/гразопревиром запрещено из-за возможной потери вирусологического ответа элбасвира/ гразопревира. Эта потеря связана со значительным сни-жением концентраций элбасвира/ гразопревира в плазме, вызванным индукцией.
Боцепревир/эфавиренз (800 мг каждые 8 ч/600 мг 1 раз в день)	Боцепревир: AUC: ↔19%* С_max: ↔8% С_min: ↓44% Эфавиренз: AUC: ↔20% С_max: ↔11% (Индукция CYP3A- воздействие на боцепревир) *0-8 часов Отсутствие эффекта (↔) равняется снижению средней оценки отношения ≤20% или увеличению средней оценки отношения ≤25%.	Минимальные концентрации боцепревира в плазме снизились при совместном приеме с Эфавирензом. Клинический исход заметного снижения минимальных концентраций боцепревира не был оценен напрямую.
Ледипасвир/cофосбувир (90 мг/400 мг 1 раз в день) + Эфавиренз/эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксил фумарат (600 мг/200 мг/300 мг 1 раз в день)	Ледипасвир: AUC: ↓34% (от ↓41 до ↓25) С_max: ↓34% (от ↓41 до ↑25) С_min: ↓34% (от ↓43 до ↑24) Софосбувир: AUC: ↔ С_max: ↔1 GS-331007: AUC: ↔ С_max: ↔ С_min: ↔ Эфавиренз: AUC: ↔ С_max: ↔ С_min: ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ С_max: ↔ С_min: ↔ Тенофовир: AUC: ↑98% (от ↑77 до ↑123) С_max: ↑79% (от ↑56 до ↑104) С_min: ↑163% (от ↑137 до ↑197)	Коррекция дозы не рекомендуется. Повышенное содержание тенофовира в плазме может потенциировать побочные реакции, связанные с тенофовира дизопроксил фумаратом, включая нарушения функции почек. Необходим тщательный мониторинг функции почек.
Софосбувир/велпатасвир (400 мг/100 мг 1 раз в день) + Эфавиренз/эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксил фумарат (600 мг/200 мг/300 мг 1 раз в день)	Софосбувир: AUC: ↔ С_max: ↑38% (от ↑14 до ↑67) GS-3310071: AUC: ↔ С_max: ↔ С_min: ↔ Велпатасвир: AUC: ↓53% (от ↓61 до ↓43) С_max: ↓47% (от ↓57 до ↓36) С_min: ↓57% (от ↓64 до ↓48) Эфавиренз: AUC: ↔ С_max: ↔ С_min: ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ С_max: ↔ С_min: ↔ Тенофовир: AUC: ↔ С_max: ↑25% (от ↑8 до ↑45) С_min: ↔	Как ожидается, совместное назначение Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат, таблетки, и софосбувира /велпатасвира снизит концентрации велпатасвира/воксилапревира в плазме. Комбинированное назначение Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат, таблетки, и софосбувира/велпатасвира/воксилапревира не рекомендуется.
Софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (400 мг/100 мг/100 мг соответственно) + Эфавиренз/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат (600 мг/200 мг/300 мг соответственно)	Взаимодействия изучены только с софосбувиром/велпатасвиром. Ожидается: Воксилапревир:↓
Софосбувир (400 мг 1 раз в день) + Эфавиренз/эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксил фумарат (600 мг/200 мг/300 мг 1 раз в день)	Софосбувир: AUC: ↔ С_max: ↓19% (от ↓40 до ↑10) GS-3310071: AUC: ↔ С_max: ↓23% (от ↓30 до ↑16) Эфавиренз:	Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат, таблетки, и софосбувир можно назначать комбинированно без коррекции дозы.
	AUC: ↔ С_max: ↔ С_min: ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ С_max: ↔ С_min: ↔ Тенофовир: AUC: ↔ С_max: ↑25% (от ↑8 до ↑45) С_min: ↔
Симепревир/эфавиренз (150 мг 1 раз в день/600 мг 1 раз в день)	Симепревир: AUC: ↓71% (от ↓67 до ↓74) С_max: ↓51% (от ↓46 до ↓56) С_min: ↓91% (от ↓88 до ↓92) Эфавиренз: AUC: ↔ С_max: ↔ С_min: ↔ Отсутствие эффекта (↔) равняется снижению средней оценки отношения ≤20% или повышению средней оценки отношения ≤25%. (Индукция CYP3A4)	Совместное назначение симепревира с Эфавирензом, компонентом препарата Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат, таблетки, привела к значимому снижению концентрации симепревира в плазме благодаря индукции CYP3A Эфавирензом, что может привести к потере терапевтического эффекта симепревира. Комбинированное назначение симепревира и Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат, таблетки, не рекомендуется.
Симепревир/эмтрицита-бин	Взаимодействие не изучено. Клинически значимые взаимодействия не ожидаются, поскольку симепревир и эмтрицитабин выводятся через различные пути.
Симепревир/тенофовира дизопроксил фумарат (150 мг 1 раз в день/300 мг 1 раз в день)	Симепревир: AUC: ↔ С_max: ↔ С_min: ↔ Тенофовир: AUC: ↔ С_max: ↔ С_min: ↔
	Отсутствие эффекта (↔) равняется снижению средней оценки отношения ≤20% или повышению снижению средней оценки отношения ≤25%.
Антибиотики
Кларитромицин/эфавиренз (500 мг 2 раза в день/400 мг 1 раз в день)	Кларитромицин: AUC: ↓39% (от ↓30 до ↓46) С_max: ↓26% (от ↓15 до ↓35) Кларитромицин 14-гидроксиметаболит: AUC: ↑34% (от ↑18 до ↑53) С_max: ↑49% (от ↑32 до ↑69) Эфавиренз: AUC: ↔ С_max: ↑11% (от ↑3 до ↑19) (Индукция CYP3A4) Сыпь появилась у неинфицированных добровольцев, принимавших эфавиренз и кларитромицин.	Клиническая значимость этих изменений уровней концентрации кларитромицина в плазме неизвестна. Следует рассмотреть альтернативы кларитромицину (например, азитромицин). Другие макролидные антибиотики, такие как эритромицин, в комбинации с препаратом Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат, таблетки, не исследовались.
Кларитромицин/эмтрицитабин	Взаимодействие не изучено.
Кларитромицин/тенофовира дизопроксил фумарат	Взаимодействие не изучено.
Антимикобактериальные препараты
Рифабутин/эфавиренз (300 мг 1 раз в день/600 мг 1 раз в день)	Рифабутин: AUC: ↓38% (от ↓28 до ↓47) С_max: ↓32% (от ↓15 до ↓46) С_min: ↓45% (от ↓31 до ↓56) Эфавиренз: AUC: ↔ С_max: ↔ С_min: ↓12% (от ↓24 до ↑1) (Индукция CYP3A4)	Дневную дозу рифабутина следует увеличить на 50% при совместном назначении с препаратом Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат. Следует рассмотреть повышение дозы рифабутина в два раза в режимах, где рифабутин принимают 2-3 раза в неделю в комбинации с препаратом Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат. Клинический эффект этой коррекции дозы не был должным образом оценен. При коррекции дозы необходимо рассмотреть индивидуальную переносимость и вирусный ответ.
Рифабутин/эмтрицитабин	Взаимодействие не изучено.
Рифабутин/тенофовира дизопроксил фумарат	Взаимодействие не изучено.
Рифампицин/эфавиренз (600 мг 1 раз в день/600 мг 1 раз в день)	Эфавиренз: AUC: ↓26% (от ↓15 до ↓36) С_max: ↓20% (от ↓11 до ↓28) С_min: ↓32% (от ↓15 до ↓46) (CYP3A4 и CYP2B6 индукция)	При совместном назначении препарата Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат с рифампицином у пациентов с весом 50 кг и больше дополнительные 200 мг/день (итого 800 мг) Эфавиренза могут привести к концентрации препарата, равной дневной дозе Эфавиренза (600 мг) при приеме без рифампицина. Клинический эффект этой коррекции дозы не был должным образом оценен. При коррекции дозы необходимо рассмотреть индивидуальную переносимость и вирусный ответ. Коррекция дозы рифампицина при совместном назначении с препаратом Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат, таблетки, не рекомендуется.
Рифампицин/тенофовира дизопроксил фумарат (600 мг 1 раз в день/300 мг 1 раз в день)	Рифампицин: AUC: ↔ С_max: ↔ Тенофовир: AUC: ↔ С_max: ↔
Рифампицин/эмтрицитабин	Взаимодействие не изучено.
Противогрибковые препараты
Итраконазол/эфавиренз (200 мг 2 раза в день/600 мг 1 раз в день)	Итраконазол: AUC: ↓39% (от ↓21 до ↓53) С_max: ↓37% (от ↓20 до ↓51) С_min: ↓44% (от ↓27 до ↓58) (снижение концентрации итраконазола: Индукция CYP3A4) Гидроксиитраконазол: AUC: ↓37% (от ↓14 до ↓55) С_max: ↓35% (от ↓12 до ↓52) С_min: ↓43% (от ↓18 до ↓60) Эфавиренз: AUC: ↔ С_max: ↔ С_min: ↔	Поскольку в отношении совместного назначения препарата Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат и итраконазола рекомендаций нет, можно рассмотреть вариант альтернативного лечения противогрибковыми препаратами.
Итраконазол/эмтрицитабин	Взаимодействие не изучено
Итраконазол/тенофовира дизопроксил фумарат	Взаимодействие не изучено
Позаконазол/эфавиренз (-/400 мг 1 раз в день)	Позаконазол: AUC: ↓50% С_max: ↓45% (Индукция UDP-G)	Следует избегать совместного назначения позаконазола и препарата Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат, кроме случаев, когда польза для пациента перевешивает риск.
Позаконазол/эмтрицитабин	Взаимодействие не изучено
Позаконазол/тенофовира дизопроксил фумарат	Взаимодействие не изучено
Вориконазол/эфавиренз (200 мг 2 раза в день/400 мг 1 раз в день)	Вориконазол: AUC: ↓77% С_max: ↓61% Эфавиренз: AUC: ↑44% С_max: ↑38% (конкурентное ингибирование окислительного метаболизма) Комбинированное назначение стандартных доз эфавиренза и вориконазола противопоказано.	Поскольку препарат Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат представялет собой продукт с фиксированной комбинацией, дозу эфавиренза нельзя изменять; таким образом, совместное назначение вориконазола и препарата Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат запрещено.
Вориконазол/эмтрицитабин	Взаимодействие не изучено
Вориконазол/тенофовира дизопроксил фумарат	Взаимодействие не изучено
Противомалярийные препараты
Артеметер/люмефантрин/ эфавиренз (20/120 мг в таблетках, 6 доз по 4 таблеток в течение 3 дней/600 мг 1 раз в день)	Артеметер: AUC: ↓51% С_max: ↓21% Дигидроартемизин (активный метаболит): AUC: ↓46%	Поскольку пониженные концентрации артеметера дигидроартемизина или люмефантрина могут привести к снижению эффективности противомалярийных препаратов, рекомендуется соблюдать осторожность при совместном назначении препарата Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат и артеметера/люмефантрина в таблетках.
	С_max: ↓38% Люмефантрин: AUC: ↓21% С_max: ↔ Эфавиренз: AUC: ↓17% С_max: ↔ (Индукция CYP3A4)
Артеметер/люмефантрин/ эмтрицитабин	Взаимодействие не изучено
Артеметер/люмефантрин/ тенофовира дизопроксил фумарат	Взаимодействие не изучено
Атовакон и прогуанила гидрохлорид/эфавиренз (250/100 мг, однократная доза/600 мг 1 раз в день)	Атовакон: AUC: ↓ 75% (от ↓62 до ↓84) С_max: ↓44% (от ↓20 до ↓61) Прогуанил: AUC: ↓43% (от ↓7 до ↓65) С_max: ↔	По возможности следует избегать совместного назначения атовакона/прогуанила с препаратом Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат.
Атовакон и прогуанила гидрохлорид /эмтрицитабин	Взаимодействие не изучено
Атовакон и прогуанила гидрохлорид /тенофовира дизопроксил фумарат	Взаимодействие не изучено
ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ СРЕДСТВА
Карбамазепин/эфавиренз (400 мг 1 раз в день/600 мг 1 раз в день)	Карбамазепин: AUC: ↓27% (от ↓20 до ↓33) С_max: ↓20% (от ↓15 до ↓24) С_min: ↓35% (от ↓24 до ↓44) Эфавиренз: AUC: ↓36% (от ↓32 до ↓40) С_max: ↓21% (от ↓15 до ↓26) С_min: ↓47% (от ↓41 до ↓53) (снижение концентрации карбамазепина: Индукция CYP3A4; снижение концентрации эфавиренза: индукция CYP3A4 и CYP2B6) Комбинированное назначение повышенных доз эфавиренза или карбамазепин не изучено.	Для приема препарата Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат с карбамазепином нет рекомендаций по дозировке. Необходимо рассмотреть прием альтернативного противосудорожного средства. Необходимо проводить периодический мониторинг уровней карбамазепина в плазме.
Карбамазепин/эмтрицитабин	Взаимодействие не изучено
Карбамазепин/тенофовира дизопроксил фумарат	Взаимодействие не изучено
Фенитоин, фенобарбитал и другие противосудорожные средства, представляющие собой субстрат изозимов CYP	Взаимодействие с Эфавирензом, эмтрицитабином или тенофовира дизопроксил фумаратом не изучено. Существует потенциал снижения или повышения концентрации фенитоина, фенобарбитала и других противосудорожных средств, представляющих собой субстрат изозимов CYP, в плазме.	При совместном назначении препарата Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат с противосудорожным средством, представляющим собой субстрат изозимов CYP, необходимо проводить периодический мониторинг уровней противосудорожного средства.
Вальпроевая кислота/эфавиренз (250 мг 2 раза в день/600 мг 1 раз в день)	Клинически значимое влияние на фармакокинетику эфавиренза отсутствует. Согласно ограниченным данным, клинически значимое влияние на фармакокинетику вальпроевой кислоты отсутствует.	Препарат Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат и вальпроевую кислоту можно назначать комбинированно без коррекции дозы. Пациенты должны проходить мониторинг для контроля судорог.
Вальпроевая кислота/эмтрицитабин	Взаимодействие не изучено
Вальпроевая кислота/тенофовира дизопроксил фумарат	Взаимодействие не изучено
Вигабартин/эфавиренз Габапентин/эфавиренз	Взаимодействие не изучено. Клинически значимые взаимодействия не ожидаются, поскольку вигабартин и габапентин полностью выводятся с мочой в неизменном виде и, вероятно, не конкурируют за одни и те же метаболические ферменты и пути выведения с эфавирензом.	Препарат Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат и вигабартин или габапентин можно назначать комбинированно без коррекции дозы.
Вигабартин/эмтрицитабин Габапентин/эмтрицитабин	Взаимодействие не изучено.
Вигабартин/тенофовира дизопроксил фумарат Габапентин/тенофовира дизопроксил фумарат	Взаимодействие не изучено.
АНТИКОАГУЛЯНТЫ
Варфарин/эфавиренз Аценокумарол/эфавиренз	Взаимодействие не изучалось. Возможно как увеличение, так и уменьшение концентраций варфарина/аценокумарола в плазме под влиянием эфавиренза.	Может потребоваться коррекция дозы варфарина или аценокумарола при одновременном применении с препаратом Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат.
АНТИДЕПРЕССАНТЫ
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)
Сертралин/эфавиренз (50 мг 1 раз в день/600 мг 1 раз в день)	Сертралин: AUC: ↓39% (от ↓27 до ↓50) С_max: ↓29% (от ↓15 до ↓40) С_min: ↓46% (от ↓31 до ↓58) Эфавиренз: AUC: ↔ С_max: ↑11% (от ↑6 до ↑16) С_min: ↔ (Индукция CYP3A4)	При совместном назначении с препаратом Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат, таблетки, при повышении дозы сертралина руководствоваться клиническим ответом.
Сертралин/эмтрицитабин	Взаимодействие не изучено.
Сертралин/тенофовира дизопроксил фумарат	Взаимодействие не изучено.
Пароксетин/эфавиренз (20 мг 1 раз в день/600 мг 1 раз в день)	Пароксетин: AUC: ↔ С_max: ↔ С_min: ↔ Эфавиренз: AUC: ↔ С_max: ↔ С_min: ↔	Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат, таблетки, и пароксетин можно назначать комбинированно без коррекции дозы.
Пароксетин/эмтрицитабин	Взаимодействие не изучено.
Пароксетин/тенофовира дизопроксил фумарат	Взаимодействие не изучено.
Флуоксетин/эфавиренз	Взаимодействие не изучено. Поскольку метаболический профиль флуоксетина такой же, как и у пароксетина, т.е. обладающий сильным эффектом ингибирования CYP2D6, ожидается подобный недостаток взаимодействия для флуоксетина.	Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат, таблетки, и флуоксетин можно назначать комбинированно без коррекции дозы.
Флуоксетин/эмтрицитабин	Взаимодействие не изучено.
Флуоксетин/тенофовира дизопроксил фумарат	Взаимодействие не изучено.
Ингибиторы обратного захвата норэпинефрина и дофамина
Бупропион/эфавиренз [150 мг, однократная доза (замедленное высвобождение)/600 мг 1 раз в день]	Бупропион: AUC: ↓55% (от ↓48 до ↓62) С_max: ↓34% (от ↓21 до ↓47) Гидроксибупропион: AUC: ↔ С_max: ↑50% (от ↑20 до ↑80) (индукция CYP2B6)	При увеличении дозировки бупропиона следует руководство-ваться клиническим ответом, однако при этом максимальная рекомендованная доза бупропиона не должна быть превышена. Коррекция дозы для Эфавиренза не требуется.
Бупропион/эмтрицитабин	Взаимодействие не изучено.
Бупропион/тенофовира дизопроксил фумарат	Взаимодействие не изучено.
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ СРЕДСТВА
Блокаторы кальциевых канальцев
Дилтиазем/эфавиренз (240 мг 1 раз в день/600 мг 1 раз в день)	Дилтиазем: AUC: ↓69% (от ↓55 до ↓79) С_max: ↓60% (от ↓50 до ↓68) С_min: ↓63% (от ↓44 до ↓75) Деказетил дилтиазем: AUC: ↓75% (от ↓59 до ↓84) С_max: ↓64% (от ↓57 до ↓69) С_min: ↓62% (от ↓44 до ↓75) N-монодесметил дилтиазем: AUC: ↓37% (от ↓17 до ↓52) С_max: ↓28% (от ↓7 до ↓44) С_min: ↓37% (от ↓17 до ↓52) Эфавиренз: AUC: ↑11% (от ↑5 до ↑18) С_max: ↑16% (от ↑6 до ↑26) С_min: ↑13% (от ↑1 до ↑26) (Индукция CYP3A4) Повышение фармакокинетических параметров эфавиренза не считается клинически значимым.	Для коррекции дозы дилтиазема при совместном назначении с препаратом Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат, таблетки, следует руководствоваться клиническим ответом.
Дилтиазем/эмтрицитабин	Взаимодействие не изучено.
Дилтиазем/тенофовира дизопроксил фумарат	Взаимодействие не изучено.
Верапамил, фелодипин, нифедипин и никарпидин	Взаимодействие с эфавирензом, эмтрицитабином или тенофовира дизопроксил фумаратом не изучено. При комбинированном назначении с эфавирензом с блокатором кальциевого канальца, который представляет собой субстрат фермента CYP3A4, существует потенциал для снижения концентрации блокатора кальциевого канальца в плазме крови.	Для коррекции дозы блокаторов кальциевого канальца при комбинированном назначении с препаратом Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат, таблетки, следует руководствоваться клиническим ответом.
ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ
HMG CoA ингибиторы редуктазы
Аторвастатин/эфавиренз	Аторвастатин: AUC: ↓43% (от ↓34 до ↓50) С_max: ↓12% (от ↓1 до ↓26) 2-гидрокси аторвастатин: AUC: ↓35% (от ↓13 до ↓40) С_max: ↓13% (от ↓0 до ↓23) 4-гидрокси аторвастатин: AUC: ↓4% (от ↓0 до ↓31) С_max: ↓47% (от ↓9 до ↓51) Всего активных HMG CoA ингибиторов редуктазы: AUC: ↓34% (от ↓21 до ↓41) С_max: ↓20% (от ↓2 до ↓26)	Следует проводить периодический мониторинг уровней холестерина. Коррекции дозы аторвастатина могут потребоваться при комбинированном назначении с препаратом Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат, таблетки.
Аторвастатин/эмтрицитабин	Взаимодействие не изучено.
Аторвастатин/тенофовира дизопроксил фумарат	Взаимодействие не изучено.
Правастатин/эфавиренз (40 мг 1 раз в день/600 мг 1 раз в день)	Правастатин: AUC: ↓40% (от ↓26 до ↓57) С_max: ↓18% (от ↓59 до ↑12)	Следует проводить периодический мониторинг уровней холестерина. Коррекции дозы правастатина могут потребоваться при комбинированном назначении с препаратом Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат.
Правастатин/эмтрицитабин	Взаимодействие не изучено.
Правастатин/тенофовира дизопроксил фумарат	Взаимодействие не изучено.
Симвастатин/эфавиренз (40 мг 1 раз в день/600 мг 1 раз в день)	Симвастатин: AUC: ↓69% (от ↓62 до ↓73) С_max: ↓76% (от ↓63 до ↓79) Симвастатиновая кислота: AUC: ↓58% (от ↓39 до ↓68) С_max: ↓51% (от ↓32 до ↓58) Всего активных HMG CoA ингибиторов редуктазы: AUC: ↓60% (от ↓52 до ↓68) С_max: ↓62% (от ↓55 до ↓78) (Индукция CYP3A4) Комбинированное назначение эфавиренза с аторвастатином, правастатином или симвастатином не повлияло на AUC эфавиренза или на значения С_max.	Следует проводить периодический мониторинг уровней холестерина. Коррекции дозы симвастатина могут потребоваться при комбинированном назначении с препаратом Эфавиренз, эмтрицита-бин и тенофовира дизопроксила фумарат.
Симвастатин/эмтрицитабин	Взаимодействие не изучено.
Симвастатин/тенофовира дизопроксил фумарат	Взаимодействие не изучено.
Розувастатин/эфавиренз	Взаимодействие не изучено. Розувастатин выводится с калом почти в неизменном виде, таким образом, взаимодействие с эфавирензом не ожидается.	Препарат Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат и розувастатин можно назначать комбинированно без коррекции дозы.
Розувастатин/эмтрицитабин	Взаимодействие не изучено.
Розувастатин/тенофовира дизопроксил фумарат	Взаимодействие не изучено.
ГОРМОНАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ
Прием внутрь: Этинилоэстрадиол+норгестимат/эфавиренз (0.035 мг+0.25 мг 1 раз в день/600 мг 1 раз в день)	Этинилоэстрадиол: AUC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↓8% (↑14 до ↓25) Норелгестромин (активный метаболит): AUC: ↓64% (от ↓62 до ↓67) C_max: ↓46% (от ↓39 до ↓52) C_min: ↓82% (от ↓79 до ↓85) Левоногестрел (активный метаболит): AUC: ↓83% (от ↓79 до ↓87) C_max: ↓80% (от ↓77 до ↓83) C_min: ↓86% (от ↓80 до ↓90) (индукция метаболизма) Эвафиренз: клинически значимое взаимодействие отсутствует. Клиническая значимость этих эффектов неизвестна.	Необходимо использовать надежный метод барьерной контрацепции в дополнение к гормональным контрацептивам.
Этинилоэстрадиол/тенофовира дизопроксил фумарат (-/300 мг 1 раз в день)	Этинилоэстрадиол: AUC: ↔ С_max: ↔ Тенофовир: AUC: ↔ С_min: ↔
Норгестимат/этинилоэстрадиол/эмтрицитабин	Взаимодействие не изучено.
Инъекция: Депомедроксипрогестерона ацетат (ДМПА)/эфавиренз (150 мг внутримышечно, однократная доза ДМПА)	Взаимодействия лекарственных препаратов, значимые различия в фармакокинетических параметрах МПА были обнаружены у пациентов, получающих антиретровирусную терапию с содержанием Эфавиренза, и у пациентов, не получающих антиретровирусную терапию. Уровни прогестерона в плазме у пациентов, получающих Эфавиренз и ДМПА, оставались низкими, что указывало на подавление овуляции.	Из-за недостатка информации необходимо использовать надежный метод барьерной контрацепции в дополнение к гормональным контрацептивам.
ДМПА/тенофовира дизопроксил фумарат	Взаимодействие не изучено.
ДМПА/эмтрицитабин	Взаимодействие не изучено.
Имплантируемый препарат:
Этоногестрел/эфавиренз	Взаимодействие не изучено. Можно ожидать снижение содержания этоногестрела в плазме крови (Индукция CYP3A4).	Необходимо использовать надежный метод барьерной контрацепции в дополнение к гормональным контрацептивам.
Этоногестрел/тенофовира дизопроксил фумарат	Взаимодействие не изучено.
Этоногестрел/эмтрицитабин	Взаимодействие не изучено.
ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ
Иммунодепрессанты, метаболизированные CYP3A4 (например, циклоспорин, такролимус, сиролимус)/эфавиренз	Взаимодействие не изучено. Может ожидаться ↓ концентрации иммунодепрессанта в плазме крови (Индукция CYP3A4). Как ожидается, эти иммунодепрессанты не будут влиять на концентрацию эфавиренза в плазме крови.	Могут потребоваться коррекции дозы иммунодепрессантов. Тщательный мониторинг концентрации иммунодепрессант в течение минимум двух недель (пока не будут достигнуты стабильные концентрации) рекомендуется при начале или окончании лечения препаратом Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат.
Такролимус/эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксил фумарат (0.1 мг/кг 1 раз в день/200 мг/300 мг 1 раз в день)	Такролимус: AUC: ↔ С_max: ↔ C24ч: ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ С_max: ↔ C24ч: ↔ Тенофовира дизопроксил фумарат: AUC: ↔ С_max: ↔ C24ч: ↔
ОПИОИДНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Метадон/эфавиренз (35-100 мг 1 раз в день/600 мг 1 раз в день)	Метадон: AUC: ↓52% (от ↓33 до ↓66) С_max: ↓45% (от ↓25 до ↓59) (Индукция CYP3A4) У ВИЧ-инфицированных потребителей внутривенных наркотиков, комбинированное назначение Эфавиренза с метадоном привело к снижению уровней метадона в плазме крови и признакам отмены опиодных препаратов. Доза метадона была повышена в среднем на 22% с целью снятия симптомов отмены.	Пациенты, принимающие метадон и препарат Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат в составе комбинированной терапии, должны проходить мониторинг признаков отмены. Дозу метадона для них следует повысить до необходимой с целью частичного снятия симптомов отмены.
Метадон/тенофовира дизопроксил фумарат (40-110 мг 1 раз в день/300 мг 1 раз в день)	Метадон: AUC: ↔ С_max: ↔ С_min: ↔ Тенофовир: AUC: ↔ С_max: ↔
Метадон/эмтрицитабин	Взаимодействие не изучено.
Бупренофрин/наксолон/эфавиренз	Бупренофрин: AUC: ↓50% Hopбупренофрин: AUC: ↓71% Эфавиренз: клинически значимое фармакокинетическое взаимодействие отсутствует.	Несмотря на снижение воздействия бупренофрина, пациенты не продемонстрировали синдромы отмены. Коррекция дозы бупренофрина может быть необязательной при совместном назначении с препаратом Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат
Бупренофрин/наксолон/эмтрицитабин	Взаимодействие не изучено.
Бупренофрин/наксолон/тенофовира дизопроксил фумарат	Взаимодействие не изучено.

Исследования, связанные с другими препаратами
Нет клинически значимых фармакокинетических взаимодействий при совместном приеме эфавиренза с азитромицином, цетиризином, лоразепамом, нелфинавиром, зидовудином, антацидами гидроксида алюминия/магния, фамотидином или флуконазолом. Не изучен потенциал взаимодействия эфавиренза с другими противогрибковыми имидазолами, таким как кетоконазол.
Нет клинически значимых фармакокинетических взаимодействий при совместном приеме эмтрицитабина со ставудином, зидовудином или фамцикловиром. Нет клинически значимых фармакокинетических взаимодействий при совместном приеме тенофовира дизопроксила фумарата с адефовира дизопроксилом, эмтрицитабином, нелфинавиром или рибавирином.

Особые указания

Одновременное применение с другими препаратами
Поскольку препарат Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат является комбинированным препаратом с фиксированными дозировками трех активных компонентов, его не следует принимать одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими те же активные компоненты, эмтрицитабин или тенофовир, а также содержащими эфавиренз, кроме тех случаев, когда требуется коррекция дозы, например, с рифампицином. Поскольку эмтрицитабин является аналогом цитидина, препарат Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат не следует принимать одновременно с другими аналогами цитидина, такими, как ламивудин. Препарат Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат не следует принимать одновременно с адефовира дипивоксилом или лекарственными препаратами содержащими тенофовира алафенамид.
Одновременный прием препарата Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат и диданозина не рекомендуется, так как экспозиция диданозина в плазме существенно увеличивается при сопутствующем приеме тенофовира, что может привести к увеличению частоты побочных эффектов диданозина. Есть сообщения о редких случаях панкреатита и лактоацидоза, иногда - со смертельным исходом.
Не рекомендуется одновременное применение препарата Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат и софосбувира/ велпатасвира или софосбувира/велпатасвира/воксилапревира из-за возможного снижения плазменных концентраций велпатасвира и воксилапревира вследствии взаимодействия с эфавирензом, что приведет к снижению терапевтического эффекта софосбувира/велпатасвира или софосбувира/велпатасвира/воксилапревира.
Нет данных о безопасности и эффективности применения препарата Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.
Одновременный прием препарата Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат и Гинкго Билоба не рекомендуется.
Переход с режима, основанного на антиретровирусных препаратах - ингибиторах протеазы
У пациентов, соблюдающих режим APT с применением ингибиторов протеазы, переход на прием препарата Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат может привести к снижению выраженности ответа на терапию. Таких пациентов нужно наблюдать на предмет возможного повышения у них вирусной нагрузки и усиления побочных эффектов, поскольку профиль безопасности эфавиренза отличается от такового препаратов класса ингибиторов протеазы.
Оппортунистические инфекции
Пациенты, получающие препарат Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат, или любой другой антиретровирусный препарат, могут иметь клинические проявления оппортунистических инфекций или осложнения ВИЧ- инфекции, в связи с этим должны регулярно наблюдаться врачами.
Передача ВИЧ
Несмотря на то, что стабильная APT, приводящая к устойчивой супрессии вируса, в значительной степени снижает риск передачи вируса при половых контактах, тем не менее, пациенты должны знать, что риск передачи ВИЧ при половых контактах или при контакте с кровью сохраняется и на фоне APT. Поэтому необходимо применять соответствующие меры для предотвращения трансмиссии вируса.
Влияние пищи
Прием препарата Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат одновременно с пищей может увеличить экспозицию эфавиренза и привести к увеличению частоты побочных эффектов. Рекомендуется принимать препарат Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат до еды, предпочтительно на ночь.
Заболевания печени
Препарат Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира противопоказан у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не рекомендуется пациентам с нарушениями функции печени средней степени тяжести. Поскольку эфавиренз метаболизируется, главным образом, с участием изоферментов системы цитохрома (CYP), у пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести применение препарата Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира рекомендуется с осторожностью. Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с легкой степенью печеночной недостаточности для мониторинга побочных эффектов, обусловленных приемом эфавиренза, особенно со стороны нервной системы. Необходим регулярный лабораторный контроль для оценки функции печени. У пациентов с ранее диагностированными заболеваниями печени, включая хронический активный гепатит, при комбинированной APT нарушения функции печени могут наблюдаться более часто, состояние таких пациентов следует контролировать в соответствии со стандартной практикой. Если наблюдается усугубление заболевания печени, или если имеет место повышение «печеночных» трансаминаз более, чем в 5 раз от верхней границы нормы, необходимо провести оценку риска токсических эффектов и ожидаемой пользы применения препарата Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат. У таких пациентов может потребоваться перерыв или отмена лечения.
У пациентов, принимающих другие токсичные для печени препараты, рекомендуется мониторинг печеночных ферментов.
Нарушения функции печени
В течение пострегистрационного периода так же поступали сообщения о развитии печеночной недостаточности у пациентов, у которых не было заболеваний печени в анамнезе, а также других определяемых факторов риска. Контроль активности «печеночных» трансаминаз следует проводить у всех пациентов, независимо от наличия факторов риска и/или исходного состояния функции печени.
Пациенты с одновременным инфицированием ВИЧ, вирусом гепатита В или вирусом гепатита С
Пациенты с хроническим вирусным гепатитом В или С, получающие комбинированную APT, относятся к группе высокого риска тяжелых и потенциально смертельных осложнений со стороны печени.
Врачам необходимо следовать рекомендациям по лечению ВИЧ-инфекции и выбирать оптимальное лечение для пациентов, инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита В.
В случае сопутствующей антивирусной терапии гепатита В или С, пожалуйста, обратитесь к соответствующим инструкциям по применению для этих лекарственных средств.
Эффективность и безопасность препарата Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат для лечения хронического гепатита В не изучали. Однако установлена противовирусная активность эмтрицитабина и тенофовира в отношении вируса гепатита В, при их применении как в монотерапии, так и в комбинированной терапии. Существуют данные свидетельствующие о том, что эмтрицитабин и тенофовир обладают противовирусным действием в отношении вируса гепатита В, когда применяются в составе комбинированной APT с целью лечения ВИЧ-инфекции. Отмена препарата Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и вирусом гепатита В может вызвать тяжелое обострение гепатита. За пациентами, инфицированными ВИЧ и вирусом гепатита В, должно осуществляться тщательное наблюдение, как клиническое, так и лабораторное, по меньшей мере, в течение 4 месяцев после прекращения терапии препаратом Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат. В ряде случаев может потребоваться возобновление терапии гепатита В. У пациентов с тяжелыми заболеваниями печени или циррозом не рекомендуется отменять лечение, поскольку возникающее после отмены лечения обострение гепатита может привести к декомпенсации функции печени.
Удлинение QT интервала
При применении эфавиренза наблюдается удлинение QT интервала. Рекомендуется рассмотреть прием других альтернативных препаратов для лечения ВИЧ для пациентов с повышенным риском развития пируэтной тахикардии или для пациентов, принимающих препараты с риском развития пируэтной тахикардии.
Нарушения психики
Нежелательные явления со стороны психики были зарегистрированы у пациентов, получавших эфавиренз. Пациенты, у которых наблюдались психические расстройства в анамнезе, подвержены большему риску развития серьезных побочных реакций со стороны психики. В частности, тяжелая депрессия отмечалась более часто у пациентов с депрессией в анамнезе. При применении препарата в пострегистрационном периоде сообщали о тяжелой депрессии, смерти в результате самоубийства, бреде и психозоподобном поведении. Пациенты должны быть проинформированы о том, что при возникновении у них таких симптомов, как депрессия, психоз или суицидальные мысли, они должны немедленно обратиться к врачу для оценки возможной связи данных симптомов с приемом эфавиренза; при установлении такой связи необходимо определить, превосходит ли польза от применения препарата потенциальный риск.
Симптомы со стороны нервной системы
Часто наблюдались симптомы, включая, но, не ограничиваясь, головокружение, бессонницу, сонливость, нарушение концентрации внимания и необычные сновидения у пациентов, получавших эфавиренз в дозе 600 мг ежедневно. Также наблюдалось головокружение при приеме эмтрицитабина и тенофовира. При приеме эмтрицитабина зарегистрирована головная боль. Неврологические симптомы, связанные с эфавирензом, обычно начинаются в течение первых двух дней лечения и прекращаются в течение первых 2- 4 недель. Пациентов следует информировать о том, что возникающие часто неврологические симптомы носят преходящий характер, исчезают при продолжении лечения, и не прогнозируют развития более редких нарушений со стороны психики при дальнейшем лечении.
Судороги
Пациентам, которые получают сопутствующие противосудорожные средства, метаболизирующиеся печенью, такие как фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал, следует периодически определять концентрации этих препаратов в крови. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат всем пациентам, имеющим судороги в анамнезе.
Нарушение функции почек
Применение препарата Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат не рекомендуется у пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени (клиренс креатинина менее 50 мл/мин).
Пациентам с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести требуется коррекция доз эмтрицитабина и тенофовира, которая не может быть достигнута при применении комбинированной таблетки. Применение препарата Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат следует избегать при одновременном или недавнем применении нефротоксических препаратов. В тех случаях, когда одновременного применения препарата Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат и нефротоксических препаратов (например, аминогликозидов, амфотерицина В, фоскарнета натрия, ганцикловира, пентамидина. ванкомицина, цидофовира, интерлейкина-2) избежать не удается, необходим еженедельный контроль функции почек.
Случаи острой почечной недостаточности после начала применения высоких доз или нескольких нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) были зарегистрированы у пациентов с факторами риска нарушения функции почек и получавших тенофовир. При одновременном применении с НПВП необходим контроль функции почек.
При применении в клинической практике тенофовира сообщали о развитии почечной недостаточности, нарушении функции почек, повышении креатинина, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии, включая синдром Фанкони. Рекомендуется рассчитывать клиренс креатиниа у всех пациентов до начала лечения препаратом Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат, контролировать функцию почек (клиренс креатинина и уровень фосфата в крови) через 2-4 недели от начала лечения, через 3 месяца и в дальнейшем каждые 3-6 месяцев у пациентов без факторов риска развития почечных заболеваний. У пациентов с нарушением функции почек в анамнезе или при наличии риска его развития необходим более частый контроль функции почек.
Если концентрация фосфата в сыворотке крови составляет менее 1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) или клиренс креатинина - ниже 50 мл/мин, повторную оценку функции почек следует проводить в течение одной недели, включая определение концентрации глюкозы и калия в крови, глюкозы в моче (проксимальная тубулопатия). Поскольку препарат Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат - комбинированный препарат, и невозможно принимать его отдельные компоненты с различным интервалом времени, лечение препаратом Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат должно быть приостановлено у пациентов с клиренсом креатинина ниже 50 мл/мин или концентрацией фосфата в сыворотке крови ниже 1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л). Рассмотреть необходимость перерыва в лечении препаратом Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат следует при прогрессирующем снижении функции почек без очевидной причины. Если требуется отмена одного из компонентов, входящих в состав препарата Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат, или требуется коррекция дозы одного из компонентов, следует применять препараты эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовир на основе монокомпонентов.
Влияние на функцию костной ткани
Известно, что при приеме тенофовира со ставудином в комбинации с ламивудином в сравнении с эфавирензом у пациентов, ранее не получавших APT, было отмечено некоторое снижение минеральной плотности костной ткани бедра и позвоночника. При этом не было отмечено повышенного риска переломов или других клинически значимых костных аномалий.
Патологические изменения в костях (в некоторых случаях приводящие к переломам) могут быть связаны с проксимальной тубулопатией. Если есть подозрение на наличие патологических изменений в костной ткани, необходимо обследование и консультация соответствующего специалиста.
Реакции со стороны кожи
Имеются сообщения о возникновении кожной сыпи от слабой до умеренной степени выраженности при применении отдельных компонентов препарата Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат. Сыпь, обусловленная к эфавирензом, обычно исчезала при продолжении терапии. Антигистаминные лекарственные препараты и/или глюкокортикостероиды могут улучшить переносимость терапии и ускорить исчезновение сыпи. Случаи появления тяжелой сыпи, сопровождающейся образованием волдырей, десквамацией или изъязвлением, отмечали менее чем у 1% пациентов, получавших эфавиренз. Мультиформная эритема или синдром Стивенса-Джонсона зарегистрированны примерно в 0,1% случаев. В случае возникновения волдырей, десквамаций, лихорадки или вовлечения слизистых оболочек, препарат Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат нужно отменить. Опыт применения эфавиренза у пациентов, которым отменили антиретровирусные препараты класса ННИОТ, ограничен. Препарат Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат не рекомендуется тем пациентам, у которых ранее развивались опасные для жизни кожные реакции (например, синдром Стивенса-Джонсона) при приеме других ННИОТ.
Липодистрофия
Отмечена связь между комбинированной APT и перераспределением подкожно-жировой клетчатки (липодистрофией) у пациентов с ВИЧ-инфекцией. Отдаленные последствия данных эффектов не установлены. Механизм развития в настоящее время не полностью установлен. Предполагается взаимосвязь между висцеральным липоматозом и применением препаратов класса ингибиторов протеазы, а также между липоатрофией и приемом НИОТ. Повышенный риск липодистрофии может быть связан с индивидуальными факторами, такими как пожилой возраст, связь с приемом препарата, в том числе, большая длительность APT и связанные с ней метаболические нарушения. Клиническая оценка включает выявление признаков перераспределения жировой ткани. В период лечения необходимо контролировать концентрацию липидов и глюкозы крови натощак. Нарушения липидного обмена должны корректироваться в соответствии с клиническими показаниями.
Митохондриальные нарушения
Нуклеозидные и нуклеотидные аналоги продемонстрировали способность вызывать in vitro и in vivo митохондриальные нарушения различной степени. Сообщалось о развитии митохондриальных нарушений у ВИЧ-негативных новорожденных, подвергшихся внутриутробному и/или постнатальному воздействию аналогов нуклеозидов. Среди основных зарегистрированных побочных реакций отмечаются гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти изменения часто имеют преходящий характер. Были зарегистрированы некоторые отдаленные неврологические нарушения (гипертония, судороги, поведенческие нарушения). В настоящее время неизвестно, являются ли неврологические нарушения преходящими или постоянными. Все дети, подвергшиеся внутриутробному воздействию нуклеозидных или нуклеотидных аналогов, даже ВИЧ-негативные новорожденные, должны находиться под тщательным клинико-лабораторным наблюдением и, в случае проявления соответствующих признаков или симптомов, пройти тщательное обследование на предмет возможного наличия митохондриальных изменений. Имеющиеся данные не влияют на текущие национальные рекомендации, согласно которым ВИЧ-положительным беременным женщинам необходимо проведение APT с целью профилактики вертикальной передачи ВИЧ
Синдром восстановления иммунитета
В начале комбинированной APT у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом может развиться воспалительный ответ на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции и вызвать серьезную клиническую патологию или аггравацию симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых недель или месяцев после начала комбинированной APT. Примерами могут служить цитомегаловирус-ный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмоцистная (Pneumocystis jirovecii) пневмония. Следует отслеживать любые симптомы воспаления и, в случае необходимости, своевременно назначить лечение.
Есть сообщения о случаях возникновения аутоиммунных заболеваний, таких как диффузный токсический зоб. Время развития таких заболеваний от момента начала лечения очень различалось; есть данные о развитии аутоиммунных заболеваний через много месяцев после начала лечения.
Остеонекроз
Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая использование глюкокортикостероидов, употребление алкоголя, наличие тяжелой иммуносупрессии, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза регистрировались особенно часто у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или при длительном приеме комбинированной APT. Пациентам следует рекомендовать обращаться за консультацией к врачу при появлении ломоты или боли в суставах, скованности в суставах или затруднениях в движении.
Пациенты с мутациями ВИЧ-1
Следует избегать назначения препарата Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат пациентам, инфицированными штаммами ВИЧ-1 с мутациями K65R, M184V/І или K103N.
Пациенты пожилого возраста.
Препарат Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат
следует назначать с осторожностью пациентам пожилого возраста, учитывая возрастающую частоту нарушения печеночной, почечной или сердечной функций, сопутствующие заболевания и другую медикаментозную терапию у этих пациентов.
Дети и подростки
Препарат Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат
не рекомендуется к применению у детей и подростков до 18 лет, поскольку отсутствуют данные об эффективности и безопасности применения препарата в этой категории пациентов.
Вспомогательные вещества
В одной таблетке препарата содержится 137 мг натрия, эти сведения следует учитывать у пациентов, которым требуется контроль содержания натрия в пище.
Женщины детородного возраста
Женщинам принимающим эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат в таблетках беременности следует избегать. Перед началом приема эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата в таблетках женщины детородного возраста должны пройти тест на беременность.
Контрацепция у мужчин и женщин
Женщины детородного возраста, принимающие препарат Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат, должны предохраняться от беременности. Способы барьерной контрацепции должны применяться всегда в сочетании с другими методами контрацепции во время приема препарата Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат
(например, гормональные контрацептивные средства). Поскольку эфавиренз имеет длительный период полураспада, необходимо применять соответствующие меры контрацепции в течение по крайней мере 12 недель после прекращения приема препарата.

Беременность и период лактации

Препарат Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовир дизопроксил фумарат не следует использовать во время беременности, если клиническое состояние женщины не требует лечения с применением этих препаратов.
Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат выделяются с грудным молоком у женщин. Данных о влиянии эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата на новорожденных/ детей недостаточно.
Для исключения передачи ВИЧ новорожденному и детям до 1 года рекомендуется, чтобы ВИЧ-инфицированные женщины полностью отказались от грудного вскармливания.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять автомобилем и управлению механизмами

Никаких исследований о влиянии на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводилось. Тем не менее, пациенты должны быть проинформированы, что наблюдалось головокружение во время лечения тенофовира дизопроксила фумаратом. Эфавиренз может вызвать головокружение, нарушение концентрации внимания и/или сонливость. Пациенты должны быть проинструктированы, что если они испытывают эти симптомы, они должны избегать потенциально опасных работ, таких, как вождение или эксплуатация машин.

Передозировка

Симптомы: усиление побочных явлений со стороны нервной системы.
Лечение: мониторинг пациента в отношении признаков токсичности и при необходимости – поддерживающая терапия. Можно применять введение активированного угля, чтобы способствовать удалению неабсорбированного эфавиренза. Специальный антидот для лечения передозировки эфавирензом отсутствует. Так как эфавиренз высоко связывается с белками, диализ маловероятно удалит его значительные количества из крови.
До 30% дозы эмтрицитабина и приблизительно 10% дозы тенофовира можно удалить с помощью гемодиализа. Неизвестно, можно ли удалить эмтрицитабин или тенофовир перитонеальным диализом.

Форма выпуска и упаковка

По 30 таблеток помещают в полиэтиленовый контейнер высокой плотности.
По 1 контейнеру вместе с инструкцией по медицинскому применению на казахском и русском языках вкладывают в пачку из картона.

Условия хранения

Хранить в сухом, защищённом от света месте, при температуре не выше 30°С.
Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

2 года
Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель
Aurobindo Pharma Limited
Unit VII, SEZ, APIIC, Plot.No.S1, Survey No’s: 411/P, 425/P, 434/P, 435/P & 458/P, Green Industrial Park, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mehaboobnagar District, Telangana State, Индия.
Держатель регистрационного удостоверения
Auribindo Pharma Limited, Индия
Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей
ТОО Rogers Pharma, Казахстан, 050043, г. Алматы, мкн. Мирас, 157/732
Тел. (727) 311-81-96/97, e-mail: [email protected]
Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства
Ирина Канумуру, Казахстан, 050043, г. Алматы, мкн. Мирас, 157/732
Тел. (727) 311-81-96/97, e-mail: [email protected]

Аналоги лекарств для Эфавиренз+эмтрицитабин+тенофовира дизопроксила фумарат

Для Эфавиренз+эмтрицитабин+тенофовира дизопроксила фумарат найдено 2 лекарств аналогов(синонимов) по следующим действующим веществам: Эфавиренз + тенофовира дизопроксил + эмтрицитабин. Это полные аналоги Эфавиренз+эмтрицитабин+тенофовира дизопроксила фумарат, так как полностью совпадают активные вещества.

Название	Производитель	Страна	Упаковка	Форма выпуска	Форма	Дозировка	ФТГ
Эфавиренз+эмтрицитабин+тенофовира дизопроксила фумарат	Милан лаб. пвт лтд	Сша	30 шт.	таблетки покрытые пленочной оболочкой 600мг/300мг	покрытые пленочной оболочкой 600мг/300мг 200 мг x30	200 мг	n/a
Эфавиренз+эмтрицитабин+тенофовира дизопроксила фумарат	Ауробиндо фарма лтд	Индия	30 шт.	таблетки покрытые пленочной оболочкой 600мг/300мг	покрытые пленочной оболочкой 600мг/300мг 200 мг x30	200 мг	n/a

Эфавиренз+эмтрицитабин+тенофовира дизопроксила фумарат таблетки покрытые пленочной оболочкой 600мг/300мг покрытые пленочной оболочкой 600мг/300мг 200 мг x30