Доксулип концентрат для приготовления раствора для инфузий (флаконы) для приготовления раствора для инфузий (флаконы) 2 мг x1

Лекарственная форма

Концентрат для приготовления  раствора для инфузий, 2 мг/мл, 10 мл

Состав

Один флакон содержит

активное вещество - доксорубицина гидрохлорид 20.40 мг

 (в виде пегилированных липосом),

вспомогательные вещества: липоид S РС-3 (HSPC)*, липоид РЕ 18:0/18:0 PEG (MPEG 2000 DSPE)*, холестерол, аммония сульфат, L-гистидин, сахароза, этанол, вода для инъекций.

*- 5% избытка

Описание

Суспензия темно оранжевого цвета

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые препараты. Противоопухолевые  антибиотики. Антрациклины. Доксорубицин

Код АТХ L01DB01

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Доксулип – это длительно циркулирующая пегилированная липосомальная лекарственная форма доксорубицина гидрохлорида.

В низких дозах (10-20 мг/м2) Доксулип обнаруживает линейную фармакокинетику, в более высоких дозах (10-60 мг/м2) – нелинейную. Стандартный доксорубицина гидрохлорид имеет значительное распределение в тканях (объем распределения: 700-1100 л/м2) и быстрый клиренс (24-73  л/г/м2). В отличие от него Доксулип находится преимущественно в объеме сосудистой жидкости и клиренс доксорубицина из крови зависит от липосомального носителя. Доксорубицин становится биодоступным после транссудации липосом и их попадания в ткани.

Средняя величина системного клиренса препарата Доксулип в диапазоне доз от 10 до 60 мг/м2 составляла 0,030 л/ч/м2 (диапазон 0,008-0,152 л/ч/м2), а равновесный объем распределения – 1,93 л/м2 (диапазон 0,96-3,85 л/м2), что приближается к величине объема плазмы. Период полувыведения изменялся в пределах 45,2-98,5 ч при среднем значении 71,5 ч.

При эквивалентных дозах концентрация в плазме и величина площади под кривой (AUC) для Доксулипа, представленного преимущественно пегилированным липосомальным доксорубицина гидрохлоридом (состоящий от 90% до 95% измеренного доксорубицина), значительно выше показателей, полученных для стандартных (непегилированных нелипосомальных) композиций доксорубицина гидрохлорида.

Фармакокинетика в особых популяциях

Фармакокинетика пегилированного липосомального доксорубицина оценивалась у 120 пациентов в 10 различных клинических исследованиях с использованием фармакокинетического подхода. Фармакокинетика в диапазоне доз от 10 мг/м2 до 60мг/м2 была лучше всего описана на двухкомпартментной нелинейной модели  с входом нулевого порядка и элиминацией по  Михаэлис-Ментену. Средний собственный клиренс составил 0,030 л/ч/м2 (диапазон от 0,008 до 0,152 л/ч/м2), средний центральный объем распределения был 1,93 л/м2 (диапазон 0.96-3.85 л/м2), приближающийся к объему плазмы. Кажущийся период полураспада был в диапазоне от 24-231 часов, при среднем значении 73,9 часов. 
Больные раком молочной железы 
Фармакокинетика пегилированного липосомального доксорубицина, изученная  у 18 пациентов, страдающих раком молочной железы, была сходна с фармакокинетикой препарата, исследованной в большей популяции из 120 пациентов с различными видами рака. Средний собственный клиренс составил 0,016 л/ч/м2 (диапазон 0.008-0.027 л/ч/м2), средний центральный объем распределения - 1,46 л/м2 (диапазон 1.10-1.64 л/м2). Средний период полувыведения - 71,5 ч (диапазон 45.2-98.5 ч). 
Больные раком яичников 
Фармакокинетика пегилированного доксорубицина, определенная у 11 пациентов с раком яичников, сходна с фармакокинетикой, определенной в большей популяции из 120 пациентов с различными видами рака. Средний собственный клиренс - 0,021 л/ч/м2 (диапазон 0.009-0.041 л/ч/м2), средний центральный объем распределения был 1,95 л/м2 (диапазон 1.67-2.40 л/м2). Средний период полувыведения - 75,0 ч (диапазон 36.1-125 ч). 
Пациенты с саркомой Капоши, связанной со СПИДом 
Плазменную фармакокинетику пегилированного доксорубицина оценивали у 23 больных с саркомой Капоши, которые получали однократно 20 мг/м2 доксорубицина внутривенно капельно в течение 30 минут. Фармакокинетические параметры доксорубицина (в первую очередь, представляющего пегилированный липосомальный доксорубицина гидрохлорид и низкие уровни доксорубицина гидрохлорида неинкапсулированного) при применении дозы 20 мг/ м2 представлены в таблице. 
Таблица. Фармакокинетические параметры у больных с синдромом Капоши, связанном со СПИДом, леченных пегилированным липосомальным доксорубицином  

	Среднее + стандартная ошибка
Параметр	20 мг/м2 (n=23)
Максимальная концентрация в плазме* (мг/м2)	8.34 ± 0.49
Плазменный клиренс (л/ч/м2)	0.041 ± 0.004
Объем распределения (л/м2)	2.72 ± 0.120
AUC (мкг/мл•ч)	590.00 ± 58.7
λ1 полувыведения (часы)	5.2 ± 1.4
λ2 полувыведения (часы)	55.0 ± 4.8

* Определяется в конце 30-минутной инфузии

Фармакодинамика

Активным ингредиентом препарата Доксулип является доксорубицина гидрохлорид – цитотоксический антрациклиновый антибиотик, выделяемый из Streptomyces peucetius var. caesius. Цитотоксический эффект обусловлен его способностью ингибировать синтез ДНК, РНК и белков путем внедрения доксорубицина между соседними парами оснований двойной спирали ДНК, что препятствует разворачиванию спирали для последующей репликации.

Доксулип представляет собой пегилированную липосомальную форму доксорубицина гидрохлорида, длительно циркулирующую в крови и обеспечивающую более высокую концентрацию доксорубицина в опухолевой ткани, чем в нормальных тканях. Липосомы содержат поверхностно-связанные гидрофильные полимеры метоксиполиэтиленгликоля (MПЭГ). Эти линейные группы MПЭГ создают выступающую над поверхностью липосом защитную оболочку, уменьшающую возможность взаимодействия между липидной двухслойной мембраной и компонентами плазмы, что защищает липосомы от распознавания фагоцитарной системой и позволяет удлинить время циркуляции липосом  Доксулипа в кровотоке. Пегилированные липосомы имеют также липидную матрицу с низкой проницаемостью и внутреннюю водную буферную систему, что в комбинации позволяет удерживать доксорубицина гидрохлорид внутри липосомы во время циркуляции ее в кровотоке. Достаточно малый размер пегилированных липосом (средний диаметр приблизительно 100 нм) позволяет им проникать через дефекты кровеносных сосудов опухоли.

Показания к применению

- для лечения пациентов с метастатическим раком молочной железы в качестве монотерапии, в случае повышенного риска кардиологических осложнений

- для лечения пациентов с распространенным раком яичника при неэффективности химиотерапии препаратами платины

- для лечения саркомы Капоши, связанной со СПИДом,  у пациентов с низким уровнем СD4 (< 200 СD4 лимфоцитов/мм3) и распространенной слизисто-кожной или висцеральной формой болезни. Препарат может использоваться как первая линия системной химиотерапии или как вторая  линия химиотерапии у больных с  саркомой Капоши,  связанной со СПИДом, когда болезнь прогрессировала или  у пациентов с непереносимостью предшесвующей  комбинации системной химиотерапии, включающей по крайней мере, два из следующих средств: алкалоид барвинка, блеомицин и стандартный доксорубицин (или другой антрациклин).

- прогрессирующая множественная миелома (в комбинации с бортезомибом) у пациентов, которые уже применяли как минимум один курс лечения, перенесли трансплантацию костного мозга, или которым трансплантация не показана

Способ применения и дозы

Доксулип следует вводить только под наблюдением квалифицированного онколога, специализирующегося на введении цитотоксических веществ.

Доксорубицин пегилированный липосомальный обладает уникальными фармакокинетическими свойствами и не должен использоваться попеременно с другими лекарственными формами доксорубицина гидрохлорида.

Рак молочной железы/рак яичников: Доксулип вводят внутривенно в дозе 50 мг/м2 1 раз каждые 4 недели до тех пор, пока не наступит прогрессирование болезни и пока пациент переносит лечение.

Множественная миелома: Доксулип вводят по 30 мг/м2 на 4-ый день 3-х недельного режима лечения бортезомибом  в виде инфузии в течение 1 часа, которое проводят немедленно после инфузии бортезомиба. Режим лечения бортезомибом состоит из 1.3 мг/м2 в дни 1, 4, 8 и 11 каждого 3-х  недельного цикла. Доза должна быть повторена до тех пор, пока пациенты удовлетворительно реагируют и переносят лечение. День 4-го дозирования обоих лекарственных препаратов может быть отсрочен до 48 часов, если это необходимо с медицинской точки зрения. Дозы бортезомиба должны вводиться через, по крайней мере, 72 часа.

Саркома Капоши, связанная со СПИДом: Доксулип вводят внутривенно в дозе 20 мг/м2 каждые две-три недели. Следует избегать интервалов короче, чем 10 дней, так как лекарственное средство  накапливается и нельзя исключить повышения токсичности. Рекомендуется лечение пациентов в течение 2-3 месяцев, чтобы достигнуть терапевтического ответа. Лечение  продолжается при необходимости поддержания терапевтического ответа. Доза Доксулипа растворяется в 250 мл 5% раствора глюкозы (50 мг/мл) для инфузий и вводится внутривенно капельно в течение более, чем 30 минут.

Для всех пациентов: Если пациент испытывает признаки инфузионной реакции следует немедленно прекратить вливание и  провести соответствующую премедикацию (антигистаминовые средства и/или кортикостероиды  короткого действия) и начать снова инфузию при более медленной скорости.

Для предотвращения  таких побочных эффектов, как ладонно-подошвенная эритродизестезия (ЛПЭ), стоматит или гематологическая токсичность, доза может быть уменьшена или её введение отсрочено. Рекомендации по модификации дозы Доксулипа по отношению к этим отрицательным воздействиям, представлены в таблицах ниже. Классификация токсичности в этих таблицах основана на критериях общей токсичности  Национального института рака (NCI-CTC).

Таблицы для ЛПЭ (Таблица 1) и стоматита (Таблица 2) содержит схему для  модификации дозы при лечении рака молочной железы или яичников (модификация рекомендуемого 4-х недельного цикла лечения); если токсичность возникает у пациентов  с  саркомой Капоши, связанной со СПИДом, рекомендуемый цикл лечения 2 - 3 недели может быть изменен аналогичным образом.

Таблица для гематологической токсичности (Таблица 3) содержит схему для модификации доз только при лечении пациентов с раком молочной железы  или яичников.

Модификация дозы у пациентов с саркомой Капоши, связанной со СПИДом: гематологическая токсичность может потребовать снижения дозы, задержки или прекращения лечения. У пациентов с количеством ANC менее 1,000/мм3 и/или количества тромбоцитов менее 50,000/мм3 необходимо временно прекратить  лечение. Для коррекции гематологической токсичности могут быть назначены колониестимулирующие факторы (G-CSF или GM-CSF) как сопутствующая терапия, когда количество ANC (абсолютное число нейтрофилов) менее 1,000/мм3 в последующих циклах.

Рекомендации по модификации дозы Доксулипа

Таблица №1 Ладонно-подошвенная эритродизэстезия
Степень токсичности  при текущей оценке	Количество недель, прошедших после введения предыдущей дозы
	4 неделя	5 неделя	6 неделя
I степень (умеренная эритема, отек, или десквамация, не влияющие на повседневную деятельность)	Вводить следующую дозу, за исключением тех пациентов, у которых ранее отмечалась 3-4 степень (в этом случае подождать дополнительную неделю)	Вводить следующую дозу за исключением тех пациентов, у которых ранее отмечалась 3-4 степень (в этом случае подождать дополнительную неделю)	Уменьшить дозу на 25%; вернуться к 4-недельному интервалу между введениями
II степень (эритема, десквамация, отек, влияющие на повседневную деятельность, но не препятствующие нормальной физической активности; маленькие волдыри или изъязвления)	Подождать дополнительную неделю	Подождать дополнительную неделю	Уменьшить дозу на 25%; вернуться к 4-недельному интервалу между введениями
III степень (волдыри, изъязвления, отеки, мешающие ходьбе или повседневной активности, пациент не может носить обычную одежду)	Подождать дополнительную неделю	Подождать дополнительную неделю	Отменить препарат
IV степень (диффузные или локальные процесссы, приводящие к инфекционным осложнениям, постельному режиму или госпитализации)	Подождать дополнительную неделю	Подождать дополнительную неделю	Отменить препарат

Таблица №2 Стоматит

Степень токсичности	Количество недель, прошедших после введения предыдущей дозы Доксулипа
	4 неделя	5 неделя	6 неделя
I (безболезненные язвы, эритема или слабо выраженная болезненность)	Вводить следующую дозу, за исключением тех пациентов, у которых ранее отмечалась 3-4 степень. В этом случае подождать дополнительную неделю	Вводить следующую дозу, за исключением тех пациентов, у которых ранее отмечалась 3-4 степень. В этом случае подождать дополнительную неделю	Уменьшить дозу на 25%; вернуться к 4-недельному интервалу между введениями  или отменить препарат по индивидуальному заключению врача
II (болезненные язвы, эритема, отеки, но пациент может есть)	Подождать дополнительную неделю	Подождать дополнительную неделю	Уменьшить дозу на 25%; вернуться к 4-недельному интервалу между введениями  или отменить препарат по индивидуальному заключению врача
III (болезненные язвы, эритема, отеки - пациент не может есть)	Подождать дополнительную неделю	Подождать дополнительную неделю	Отменить препарат
IV (состояние требует парентерального или энтерального   питания)	Подождать дополнительную неделю	Подождать дополнительную неделю	Отменить препарат

Таблица для модификации режима дозирования в связи с развитием гематологической токсичности у пациентов с раком молочной железы или раком яичника

Таблица №3 Гематологическая токсичность
Степень	Абсолютное число нейтрофилов (ANC) (в 1 мм3)	Тромбоциты  (в 1 мм3)	Изменение режима дозирования
I	1,500-1,900	75,000 – 15,0000	Продолжение терапии без уменьшения дозы
II	1,000 – <1,500	50,000 – < 75,000	Ждать до повышения показателя ANC до 1,500 и более и тромбоцитов до 75,000 и более, затем продолжить лечение без уменьшения дозы.
III	500 – <1,000	25,000 – < 50,000	Ждать до повышения показателя ANC до 1,500 и более и тромбоцитов до 75000 и более, затем продолжить лечение без уменьшения дозы.
IY	Менее 500	Менее 25,000	Ждать до повышения показателя ANC до 1500 и более и тромбоцитов до 75,000 и более, затем продолжить лечение, уменьшив дозу на 25% или продолжить лечение в той же дозе совместно с поддерживающей терапией фактором роста.

Для пациентов с множественной миеломой, применяющих Доксулип  в комбинации с бортезомибом, при развитии ЛПЭ или стоматита дозу Доксулипа изменяют, как описано в таблицах 1 и 2 соответственно.

Таблица №4 Модификация дозы для комбинированной терапии Доксулип + бортезомиб для пациентов с множественной миеломой
Состояние пациента	Доксулип	Бортезомиб
Лихорадка ≥ 38ºС и количество нейтрофилов  <1,000/мм3	Не вводить, если состояние наступило до 4-го дня цикла лечения; если после 4-го дня – уменьшить следующую дозу на 25%.	Уменьшить следующую дозу на 25%
В какой-либо день применения после 1-го дня каждого цикла: тромбоциты < 25000/мм3 гемоглобин < 8 г/дл нейтрофилы < 500/мм3	Не вводить, если состояние наступило до 4-го дня цикла лечения; если после 4-го дня – уменьшить следующую дозу на 25% в следующих циклах, если доза бортезомиба снижена в связи с гематологической токсичностью. *	Не вводить, если 2 или более доз не было введено в течение цикла, уменьшить дозу на 25% в следующих циклах.
Негематологические токсические проявления 3-й или 4-й степени, связанные с терапией	Не вводить до тех пор, пока состояние не восстановится до степени < 2 и уменьшить дозу на 25% при всех последующих введениях.	Не вводить до тех пор, пока выраженность проявлений не уменьшаться хотя бы до 2-й степени и уменьшить дозу на 25% при всех последующих введениях.
Невропатическая боль или периферическая невропатия	Модификация дозы не нужна.	См. инструкцию по медицинскому применению бортезомиба.

* Для получения более детальной информации по дозированию бортезомиба и коррекции дозы, обратитесь к инструкции по применению бортезомиба.

Пациенты с нарушением функции печени: фармакокинетика доксорубицина пегилированного липосомального установлена  на небольшом количестве пациентов с повышенным уровнем общего билирубина и не отличается от пациентов с нормальным уровнем общего билирубина; однако доза Доксулипа у пациентов с нарушенной функцией печени должна быть уменьшена по опыту программ клинических испытаний лечения рака молочной железы и яичников следующим образом: при инициировании терапии, если уровень билирубина находится  между 1.2 - 3.0 мг/дл, первую дозу уменьшают на 25%. Если билирубин > 3.0 мг/дл, первую дозу уменьшают на 50%. Если пациент переносит  первую дозу без увеличения билирубина сыворотки или ферментов печени, доза для цикла 2 может быть увеличена до предыдущего уровня дозы, то есть, при снижении дозы на 25% для первой дозы, её повышают до полной дозы в цикле 2; при снижении дозы на 50% для первой дозы, её повышают до 75% полной дозы в цикле 2. При хорошей переносимости доза может быть увеличена до полной дозы в последующих циклах. Доксулип можно вводить пациентам с метастазами  в печени с сопутствующим повышением билирубина и активности  ферментов печени до 4-х раз,  превышающих верхнюю границу нормы. До введения Доксулипа, следует  оценить функцию печени, используя обычные клинико-лабораторные показатели, такие как AЛТ/AСТ, щелочная фосфатаза и билирубин.

Пациенты с нарушенной функцией почек:

Поскольку доксорубицин метаболизируется  в печени и выделяется с желчью, модификация дозы не требуется. Фармакокинетические данные в популяции (в диапазоне проверенного клиренса креатинина 30-156 мл/мин) показали, что клиренс доксорубицина не зависит  от  почечной функции. Отсутствуют  фармакокинетические данные  для пациентов с клиренсом креатинина меньше 30 мл/мин.

Больные со  СПИД-ассоциированной саркомой Капоши со  спленэктомией: Опыт применения Доксулипа у пациентов, у которых была спленэктомия, отсутствует. Лечение Доксулипом таких пациентов не рекомендуется. Детские пациенты: Доксулип не рекомендуется пациентам до 18 лет.

Пожилые пациенты: Популяционный анализ демонстрирует, что возрастной диапазон протестированных (21-75 лет) отличается незначительными изменениями в фармакокинетике доксорубицина.

Способ применения

Доксулип применяется в  виде внутривенной инфузии.

Доксулип нельзя вводить в виде болюсных вливаний или в виде неразведенного раствора. Рекомендуется вводить Доксулип через боковой порт  инфузионной системы, через которую вводят 5% раствор глюкозы

(50 мг/мл), чтобы достигнуть дальнейшего растворения и минимизировать риск тромбоза и экстравазации.

Инфузию можно проводить в периферическую вену. Нельзя использовать  инфузионные системы со встроенным фильтром. Доксулип не должен вводиться внутримышечно или подкожно.

При расчетной дозе менее 90 мг концентрат разводят  в 250 мл 5% раствора глюкозы для инфузий;  при дозе  90 мг и более – в 500 мл.

Рак молочной железы/Рак яичников/Множественная миелома

Для минимизации риска возникновения  инфузионных реакций стартовая скорость инфузии должна составлять 1 мг/ мин.

При переносимости последующие введения Доксулипа осуществляются в течение 60 минут.

У пациентов, которые испытывают реакцию на  инфузию, метод вливания должен быть изменен  следующим образом: 5% суммарной дозы должны медленно вводиться первые 15 минут. Если пациент переносит без реакции, скорость вливания может быть удвоена в течение следующих 15 минут. Если далее нет реакции, вливание можно закончить в течение следующего часа при общей длительности инфузии 90 минут.

Саркома Капоши, ассоциированная со СПИДом

Дозу Доксулипа разводят в 250 мл 5% раствора глюкозы для инфузий и вводят путём  внутривенной инфузии в течение 30 минут.

Определите дозу Доксулипа необходимую для введения (в соответствии с рекомендуемым режимом и площадью поверхности тела пациента). Наберите требуемый объем препарата в стерильный шприц. Все манипуляции с препаратом следует проводить со строгим соблюдением правил асептики, так как препарат не содержит консервантов или бактериостатических добавок. Перед введением соответствующую дозу Доксулипа следует развести в 5% растворе глюкозы для инфузий – при расчетной  дозе менее 90 мг концентрат разводят в 250 мл, при дозе 90 мг и более – в 500 мл. Рекомендуется вводить Доксулип  немедленно после разведения 5% раствором глюкозы для инфузий. В случаях, когда это невозможно, приготовленный раствор следует хранить при температуре от 2 до 8°C и использовать в течение 24 ч.

Частично использованные флаконы дальнейшему применению не подлежат, их следует уничтожать в установленном порядке.

Не использовать в случае наличия осадка или каких-либо твердых частиц.

Не смешивать с другими препаратами.

При работе с препаратом необходимо соблюдать правила обращения с противоопухолевыми препаратами. Необходимо применение перчаток.

Побочные действия

Наиболее распространенным побочным действием при лечении Доксулипом  рака молочной железы/яичников (50 мг/м2 каждые 4 недели) является ладонно-подошвенная эритродизестезия (ЛПЭ). Общая частота выявленных случаев ЛПЭ составляет 48%. В большинстве случаев эти побочные действия были слабыми, о тяжелых случаях сообщалось в 17-19,5%. Частота угрожающих для жизни случаев составляла < 1%. Иногда ЛПЭ может служить причиной окончательного прекращения курса лечения (3,7 – 7,0%).

ЛПЭ развивалась у 16% пациентов с множественной миеломой, применяющих комбинированную терапию Доксулипом и бортезомибом, в том числе  тяжелые случаи  встречались у 5% пациентов. При комбинированной терапии (Доксулип + бортезомиб) наиболее частыми побочными реакциями, требовавшими немедленного лечения, были тошнота (40%), диарея (35%), нейтропения (33%), тромбоцитопения (29%), рвота (28%), утомляемость (27%), запор (22%).

Пациенты с раком молочной железы

Частота побочных действий  >5 %

- фарингит, приливы, тошнота, рвота, алопеция, воспаление слизистой оболочки, астения, эритема, чувство усталости, лихорадка, слабость, боль, снижение веса, боли в животе, анорексия, запор, диарея, диспепсия, язвы в полости рта,  мукозит полости носа, стоматит, одышка, сухость кожи, ладонно-подошвенная эритродизестезия (ЛПЭ), аномальная пигментация, сыпь на коже, обесцвечивание кожи, зуд, парестезия,

Частота побочных действий от 1 до <5%

-анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, сепсис,  боль в груди, судороги ног, отек, отек ног, периферическая нейропатия, боль во рту, желудочковая аритмия, фолликулит, боль в костях, мышечно-скелетная боль, тромбоцитоз, открытые повреждения кожи (негерпетические), грибковая инфекция, носовое кровотечение, боль в полости рта, инфекция верхних дыхательных путей, буллезная сыпь, дерматит, эритематозная сыпь, дефекты ногтей, чешуйчатость кожи, слезотечение и нечеткость зрения, повышение уровня общего билирубина, аспартатаминотрансферазы, сонливость

Частота побочных действий < 1%.

Повышение уровня аланинаминотрансферазы

Пациенты с раком яичников

Частота побочных действий  >5 %

- тошнота, рвота, алопеция,  анемия, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, воспаление слизистой оболочки, астения, лихорадка,  боли в животе, анорексия, запор, диарея, диспепсия, язвы в полости рта,  стоматит,  парестезия, сонливость, фарингит,  ладонно-подошвенная эритродизестезия (ЛПЭ), сыпь на коже, обесцвечивание кожи.

Частота побочных действий   1-5%

- инфекция, кандидоз слизистой полости рта, опоясывающий лишай, инфекция мочевыводящих путей, гипохромная анемия, аллергическая реакция, дегидратация, кахексия, тревога, депрессия, головная боль, головокружение, нейропатия, гипертонус,  конъюнктивит,  сердечно-сосудистое заболевание, вазодилятация, одышка, усиление кашля, язвы слизистой рта, эзофагит, тошнота и рвота, гастрит, дисфагия, сухость во рту, метеоризм, гингивит, извращение вкуса,  везикуло-буллезная сыпь, зуд, эксфолиативный дерматит, заболевание кожи, макулопапулезная сыпь, потливость, акне, язва кожи, боль в спине, миалгия,  дизурия,  вагинит, ознобы, боль в груди, утомляемость, периферический отек

Множественная миелома

Частота побочных действий  <1 %

- нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения (как при комбинированном лечении Доксулипом и бортезомибом, так и при монотерапии бортезомибом), стоматит (чаще при комбинированном лечении (16%), чем при монотерапии (3%)), тошнота, рвота (чаще при комбинированном лечении (40% и 28%), чем при монотерапии (32% и 15%), ЛПЭ, невралгия, усталость, невропатия, Herpes simplex, Herpes zoster, анорексия, снижение аппетита, головокружение, головная боль, искажение вкуса, парестезия, периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, снижение фракции выброса, полинейропатия, синкопе, дизэстезия,  гипестезия, летаргия, запор, диарея, боль в конечностях, снижение массы тела, назофарингит, кандидоз слизистой полости рта, пневмония, инфекции верхних дыхательных путей, фебрильная нейтропения, лимфопения, дегидратация, гиперкалиемия, гипокальцинемия, гипокалиемия, гипомагнезиемия, гипонатриемия, тревога, бессонница, конъюнктивит, покраснение, гипертензия, гипотензия, ортостатическая гипотензия, флебит, кашель, одышка, кровотечение из носа, одышка при нагрузке, боль в животе, афтозный стоматит, сухость во  рту, диспепсия, дисфагия, изъязвление слизистой рта, боль в верхней части живота, аллергический дерматит, алопеция, лекарственная сыпь, сухость кожи, эритема, папулезная сыпь, петехии, зуд, сыпь, гиперпигментация кожи, артралгия, мышечные спазмы, мышечная слабость, боль в скелетных мышцах груди, боль в скелетных мышцах, миалгия, заболевание репродуктивной системы молочных желез, эритема мошонки, астения, ознобы, утомляемость, гипертермия, гриппоподобное состояние, периферический отек, пирексия, повышение АЛТ и АСТ, повышение креатинина крови.

Пациенты со СПИД-ассоциированной саркомой Капоши (СПИД-СК)

Частота побочных действий  >5 %

- угнетение функции костного мозга, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, тошнота, астения, алопеция, лихорадка, диарея, острые инфузионные реакции, стоматит, оппортунистические инфекции: кандидоз, цитомегаловирус, простой герпес, пневмония Pneumocystis carinii и микобактерии аvium complex.

Частота побочных действий  <5 %

- ладонно-подошвенная эритродизестезия, кандидоз слизистой оболочки рта, тошнота и рвота, снижение массы тела, сыпь, язвы в полости рта, одышка, боль в животе, реакции гиперчувствительности, включая анафилактические реакции, вазодилатация, головокружение, анорексия, глоссит, запор, парестезия, ретинит и спутанность сознания.

Все пациенты

Часто

- аллергическая реакция, анафилактическая реакция, астма, отек лица, гипотензия, гипертензия, вазодилатация, крапивница, сыпь, зуд, боль в спине, боль в груди, озноб, лихорадка, тахикардия, диспепсия, тошнота, головокружение, одышка, фарингит, потливость, реакция в месте инъекции и взаимодействие с другими лекарственными средствами.

Нечасто

- тромбофлебит, венозный тромбоз.

Редко

- эмболия легочной артерии, фебрильная нейтропения.

Очень редко

- мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, судороги, связанные с инфузионными реакциями, миелосупрессия, связанная  с анемией, тромбоцитопенией, лейкопенией.

У пациентов, болеющих раком, повышен риск тромбоэмболической болезни. Почти у всех пациентов курс лечения Доксулипом может быть возобновлен после исчезновения всех симптомов без их повторного возникновения. Реакции на инфузию редко возникают повторно после первого цикла лечения Доксулипом.

Постмаркетинговые исследования

Очень редко

- вторичные опухоли полости рта*

- мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз

Нечасто

- венозная тромбоэмболия, включая тромбофлебит, венозный тромбоз, легочная эмболия

* - Сообщалось о случаях развития вторичной опухоли полости рта у пациентов, получавших длительное лечение пегилированным липосомальным доксорубицином (более 1 года) или получавших кумулятивную дозу более чем 720 мг/мм2.

Противопоказания

- повышенная чувствительность к какому-либо из компонентов препарата

- беременность, грудное вскармливание

- детский и подростковый возраст до 18 лет

- Доксулип не следует использовать для лечения саркомы Капоши у пациентов со СПИДом, которых можно эффективно лечить локальной терапией или системной терапией альфа-интерфероном.

Лекарственные взаимодействия

При совместном применении Доксулипа с циклофосфамидом или таксанами у больных с солидными опухолями (включая рак яичников) увеличения токсичности не выявлено. Следует учитывать, что Доксулип может усиливать токсическое действие других противоопухолевых препаратов.  Гепатотоксичные  лекарственные средства, ухудшая функцию печени, могут приводить к повышению токсичности доксорубицина. У пациентов со СПИД-ассоциированной саркомой Капоши, при использовании стандартного доксорубицина гидрохлорида сообщалось об экзацербации циклофосфамид-индуцированного геморрагического цистита и усилении гепатотоксичности 6-меркаптопурина. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении каких-либо других цитотоксических агентов, особенно миелотоксических.

Фармацевтическое взаимодействие

Доксулип нельзя смешивать ни с какими другими растворами, кроме 5% раствора декстрозы для инфузий.

Особые указания

Доксулип должен применяться под наблюдением врача, имеющего опыт проведения цитотоксической терапии. Поскольку Доксулип обладает особенными фармакокинетическими свойствами, не следует проводить чередующиеся циклы терапии Доксулип и традиционным доксорубицином.

Учитывая различия фармакокинетических профилей и режимов дозирования, Доксулип не следует использовать взаимозаменяемо с другими лекарственными формами доксорубицина гидрохлорида.

Кардиотоксичность. Всем пациентам, получающим Доксулип, рекомендуется регулярно проходить ЭКГ-контроль. Транзиторные изменения ЭКГ, такие как уплощение Т-зубца, депрессия сегмента ST и доброкачественная аритмия не являются обязательными показаниями для прекращения терапии Доксулипом. Однако снижение вольтажа комплекса QRS считается более показательным признаком кардиотоксичности. При возникновении этого изменения необходимо рассмотреть вопрос о проведении эндомиокардиальной биопсии, как наиболее специфичного теста на антрациклиновое повреждение миокарда.

Более специфичными методами оценки и контроля функций сердца по сравнению с ЭКГ является измерение фракции выброса левого желудочка методом электрокардиографии (ЭхоКГ) или многовходной ангиографии (Multigated Angiography – MUGA). Эти методы должны применяться в плановом порядке перед началом терапии Доксулипом и периодически повторяться во время лечения. Оценка функции левого желудочка считается обязательной перед каждым дополнительным введением Доксулипа, которое превышает кумулятивную дозу 450 мг/м2 антрациклина в течение жизни.

Упомянутые выше оценочные тесты и методы контроля сердечной деятельности во время антрациклиновой терапии должны применяться в таком порядке: контроль ЭКГ, измерение фракции выброса левого желудочка, эндомиокардиальная биопсия. Если результат теста указывает на возможное повреждение сердца, связанное с курсом лечения Доксулипом, следует провести тщательную оценку соотношения предполагаемой пользы от продолжения применения Доксулипа и риска развития кардиотоксичности.

У пациентов с заболеваниями сердца, которые нуждаются в лечении, Доксулип следует применять лишь тогда, когда польза для пациента превышает риск.

Необходимо наблюдение за пациентами с нарушением функций сердца, принимающих  Доксулип.

При наличии подозрения на кардиомиопатию, т.е. если фракция выброса левого желудочка существенным образом уменьшилась по сравнению с соответствующим значением до начала лечения и/или фракция выброса левого желудочка меньше прогностически релевантного значения (например, 45 %), может быть рассмотрен вопрос о проведении эндомиокардиальной биопсии, а полезный эффект продолжения терапии должен быть тщательно сопоставлен с риском развития необратимого повреждения сердца.

Застойная сердечная недостаточность вследствие кардиомиопатии может возникнуть внезапно, без предшествующих изменений на ЭКГ, а также может проявиться через несколько недель после прекращения терапии.

Следует внимательно наблюдать за пациентами, которые получали другие антрациклины. Суммарная доза доксорубицина гидрохлорида должна также учитываться при какой-либо предшествующей (или сопутствующей) терапии кардиотоксическими соединениями, такими как другие антрациклиныантрахиноны (5-фторурацил). Кардиотоксичность может также возникнуть при кумулятивных дозах антрациклина ниже 450 мг/м2 у пациентов с предшествующим облучением в области средостения или у тех, кто получает сопутствующую терапию циклофосфамидом.

Профиль кардиальной безопасности для схемы дозирования, рекомендованной при раке как молочной железы, так и яичника (50 мг/м2) является аналогичным таковому у пациентов со СПИД-ассоциированным синдромом Капоши (20 мг/м2).

Миелосупрессия. Много пациентов, получающих курс лечения Доксулипом, имеют исходную миелосупрессию вследствие таких факторов, как ВИЧ-инфицирование, или многократных курсов сопутствующего или предшествующего медикаментозного лечения, или опухолевое поражение костного мозга. Угнетение функции костного мозга является дозолимитирующим нежелательным эффектом у пациентов со СПИД-ассоциированным синдромом Капоши. В связи с возможным угнетением костного мозга во время проведения терапии Доксулипом необходимо часто контролировать картину периферической крови и, как минимум, перед каждым введением препарата. Стойкое тяжелое угнетение функции костного мозга может стать причиной суперинфекции и кровотечения.

Во время клинических испытаний у пациентов со СПИД-ассоциированным синдромом Капоши по сравнению с режимом лечения блеомицин/винкристином, оппортунистические инфекции возникали чаще во время лечения доксорубицином. Пациенты и врачи должны знать об их высокой частоте возникновения и принимать соответствующие меры.

Так же как и при лечении другими ДНК-повреждающими противоопухолевыми агентами, у пациентов, получающих комбинированное лечение с доксорубицином, могут наблюдаться  вторичные острые миелоидные лейкемии и миелодисплазии. Поэтому, любой пациент, получающий курс лечения доксорубицином, должен находиться под гематологическим наблюдением.

Вторичная опухоль полости рта. Сообщалось об очень редких  случаях развития вторичной опухоли полости рта у пациентов, получавших длительное лечение доксорубицином (более 1 года) или получавших кумулятивную дозу более чем 720 мг/мм2. Оба случая вторичной опухоли полости рта были диагностированы во время лечения пегилированным доксорубицином и через 6 лет после получения последней дозы препарата.

Пациенты с сопутствующим диабетом. Следует помнить, что каждый флакон препарата Доксулип содержит сахарозу и, что доза вводится в 5% (50 мг/мл) растворе глюкозы для инфузий.

Инфузионные реакции. Серьезные и иногда угрожающие для жизни инфузий-ассоциированные реакции могут возникнуть в течение нескольких минут после начала инфузии Доксулипа. Временное прекращение инфузии обычно устраняет эти симптомы без дополнительной терапии. Однако медикаментозные препараты для лечения этих симптомов (например, антигистаминные препараты, кортикостероиды, адреналин и противосудорожные средства), а также оборудование для неотложного вмешательства должны быть готовы для немедленного применения. Для большинства пациентов курс лечения может быть восстановлен после устранения всех симптомов без повторного возникновения. Реакции на инфузию редко повторяются после первого цикла лечения. Чтобы свести к минимуму риск реакций на инфузию, начальная доза должна вводиться со скоростью не более 1 мг/мин.

Пациенты со злокачественными опухолями подвержены повышенному риску по развитию  тромбоэмболий. У пациентов, получавших лечение Доксулипом, случаи тромбофлебита и венозного тромбоза наблюдались нечасто, включая редкие случаи легочной эмболии.

Пациенты детского возраста. Безопасность и эффективность у пациентов до 18 лет не установлена.

Беременность и период лактации

Следует рекомендовать женщинам детородного возраста избегать беременности, пока она или ее партнер-мужчина принимают Доксулип, а также в течение шести месяцев после прекращения курса лечения Доксулипом.

Неизвестно, выводится ли Доксулип с материнским молоком, поэтому вследствие возникновения потенциальных серьезных нежелательных реакций у грудных детей, необходимо прекратить грудное вскармливание до начала лечения Доксулипом.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством и потенциально опасными механизмами

Доксулип  не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем или работать со сложными механизмами. Изредка (< 5%) при применении Доксулипа может отмечаться головокружение и сонливость. Пациентам, испытывающим эти эффекты, следует избегать вождения и работы с механизмами.

Передозировка

Симптомы: острая передозировка доксорубицина гидрохлоридом ухудшает выраженность токсических эффектов, таких как мукозит, лейкопения и тромбоцитопения.

Лечение: в случае  острой передозировки при резком угнетении костного мозга лечение  состоит в госпитализации больного, назначении антибиотиков, переливании тромбоцитов и гранулоцитов, симптоматическом лечении мукозита.

Форма выпуска  и упаковка

По  10 мл препарата разливают  во флаконы из бесцветного стекла (ФСША тип I), закрывают серой пробкой с гравировкой "United Biotech".

На флаконы наклеивают этикетки-самоклейки.

По 1 флакону помещают в пластиковую упаковку и вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках вкладывают в пачку из картона.

Условия хранения

Хранить при температуре от 2 до 8°С. Не замораживать.

После растворения приготовленный раствор хранить не более 24 часов при температуре от 2º до 8 ºС

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок хранения

2 года

Не использовать по истечении срока годности

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

Юнайтед Биотех (П), Лимитед

Багбания, Бадди- Налагарх  Роад,

Дист.Солан (НР) – 174 101,

Индия