Лекарственная форма
Раствор для инъекций 2 мг/мл
Состав
1 мл раствора содержит
активное вещество – доксорубицина гидрохлорид 2 мг
вспомогательные вещества: натрия хлорид, 0,1 М хлороводородная кислота, вода для инъекций.
Описание
Прозрачная жидкость красно-оранжевого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Противоопухолевые препараты. Противоопухолевые антибиотики. Антрациклины. Доксорубицин.
Код АТХ L01D B01
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
После внутривенного введения доксорубицин быстро распределяется в плазме и в тканях. Через 30 секунд препарат обнаруживается в печени, легких, сердце и почках. Он не проникает через гематоэнцефалический барьер и не достигает измерительных концентраций в центральной нервной системе.
Концентрации доксорубицина и его метаболитов в плазме крови снижаются трехфазным способом. В первой фазе он быстро метаболизируется, через эффект первого пассажа в печени. Начальный период полувыведения доксорубицина составляет 10 минут, второй период – 1-3 часа. Остаточный период составляет 30-40 часов и охватывает более 70 % площади под кривой (Area Under the Curve) препарата. Приблизительно 40-50 % доксорубицина и его активных метаболитов экскретируется с желчью и 5-10 % – с мочой. Большая часть препарата, который экскретируется в течение первых 24-48 часов после введения, обнаруживается в форме доксорубицина или доксорубицинола, тогда как через 48 часов в моче обнаруживаются главным образом его метаболиты.
Фармакодинамика
Препарат оказывает высокое противоопухолевое и противолейкозное действие. Точный механизм противоопухолевого действия доксорубицина остается невыясненным. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что доксорубицин создает комплекс с ДНК с помощью интеркаляции между парами азотистых оснований, что приводит к угнетению синтеза ДНК и РНК в клетках. Доксорубицин подлежит ферментативному преобразованию, вследствие чего в клетке освобождаются свободные радикалы; это может вызвать разрыв в цепи ДНК, препятствуя, таким образом, митозу. Антрациклины также обладают способностью хелатообразования с разными металлами, такими как медь, цинк и железо. Некоторые из таких хелатных соединений являются цитотоксичными. Доксорубицин также угнетает синтез белков, остается активным в период всего клеточного цикла, включая интерфазу.
Показания к применению
- саркома мягких тканей
- остеогенная саркома
- рак молочной железы
- рак легких (особенно мелкоклеточный рак)
- рак щитовидной железы
- рак желудка
- рак печени
- рак поджелудочной железы
- рак мочевого пузыря
- рак яичка
- рак яичников
- опухоль Вильмса
- нейробластома
- рак эндометрия, рак шейки матки
- рак предстательной железы
- острый лимфобластный лейкоз
- острый миелобластный лейкоз
- лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина), неходжкинская лимфома.
Способ применения и дозы
Лечение проводится под наблюдением специалиста, имеющего опыт проведения противоопухолевой терапии в условиях специализированного стационара. При выборе дозы и режима введения Доксолека в каждом индивидуальном случае следует обращаться к специальной литературе. Длительность курса устанавливается специалистом индивидуально для каждого пациента и зависит от анамнеза, общего состояния организма больного, реакции на введение препарата (в первую очередь, учитывая результаты гематологического мониторинга), регресса опухоли и др. Доксолек может вводиться путем внутривенных инъекций продолжительностью 2-5 минут или путем продолжительных вливаний после разбавления 0,9 % раствором натрия хлорида, 5 % раствором глюкозы или смесью 0,9 % раствора натрия хлорида и 5 % раствора глюкозы. При введении препарата путем инъекций наблюдаются высшие концентрации доксорубицина в плазме крови, что по всей вероятности увеличивает риск кардиотоксических эффектов. При введении Доксолека следует предотвращать паравенозную инфильтрацию, которая может вызвать локальный некроз и тромбофлебит. Доксолек нельзя применять интратекально, внутримышечно или подкожно. Доксолек не следует смешивать с другими лекарственными препаратами.
Дозы для взрослых. Дозы Доксолека определяются с учетом вида опухоли, функции печени и сопутствующей химиотерапии. При монотерапии рекомендованная доза Доксолека составляет 60-75 мг/м2 поверхности тела при введении путем внутривенных инъекций один раз в три недели. Также Доксолек можно вводить внутривенно в дозе 20 мг/м2 три дня подряд с повторением курсов через три недели. Максимально допустимая кумулятивная доза при монотерапии составляет 500 мг/м2 поверхности тела. Исследования показали, что при еженедельном введении препарата эффективность терапии такая же, как и при введении Доксолека каждые три недели, однако кардиотоксический эффект наблюдается реже. Рекомендованная доза при такой схеме лечения составляет 20 мг/м2 еженедельно, хотя объективный эффект отмечается уже при дозах 6-12 мг/м2 поверхности тела. При применении Доксолека в сочетании с другими цитотоксичными препаратами с подобным профилем токсичности дозы следует уменьшать. После лучевой терапии медиастинальной зоны лечения другими кардиотоксичными неантрациклиновыми противоопухолевыми препаратами, а также при наличии у пациента заболеваний сердца, не рекомендуется превышать максимальную кумулятивную дозу 400-450 мг/м2 поверхности тела.
Коррекция доз при лечении специфических групп пациентов. При лечении больных с нарушением функции печени дозы Доксолека следует снижать. При повышении уровня билирубина сыворотки крови до 12-30 мг дозы уменьшают вдвое, а при уровне билирубина свыше 30 мг – в 4 раза. При наличии у пациентов нарушений функции почек корректировать дозы обычно не требуется.
Пациенты, относящиеся к группе повышенного кардиологического риска. В случае повышенной вероятности кардиотоксического поражения, Доксолек следует вводить путем 24-часовых беспрерывных инфузий, а не инъекций. При таком способе введения кардиотоксические эффекты наблюдаются реже, а эффективность лечения не уменьшается. У таких пациентов перед началом каждого курса лечения следует измерять фракцию выброса левого желудочка. Риск развития кардиомиопатии постепенно растет с увеличением общей дозы. Не следует превышать кумулятивную дозу 450 мг/м2. Во время лечения Доксолеком необходим регулярный мониторинг ЭКГ, ЭхоКГ и пульсации сонной артерии. При уменьшении на 30 % амплитуды зубцов комплекса QRS или уменьшении на 5 % фракции выброса лечение рекомендуется прекратить. При наличии болезней сердца или в случае ранее проведенной лучевой терапии области сердца следует избегать превышения кумулятивной дозы Доксолека 400 мг/м2 поверхности тела. При применении Доксолека вместе с другими противоопухолевыми препаратами дозы Доксолека уменьшают до 50-75 мг/м2 поверхности тела. В случае комбинированной химиотерапии миелосупрессия может быть более тяжелой вследствие аддитивных эффектов.
Другие специальные группы пациентов: рекомендуется назначение более низких доз или увеличение интервалов между циклами у пациентов, которые ранее получали массивную противоопухолевую терапию; у детей, у пациентов пожилого возраста, у пациентов с ожирением (если масса тела составляет более 130 % от идеальной, отмечается снижение системного клиренса доксорубицина), а также у пациентов с опухолевой инфильтрацией костного мозга.
Поверхностный рак мочевого пузыря и карцинома in situ. Рекомендованная доза Доксолека при внутрипузырном применении составляет 30-50 мг в 30-50 мл 0,9 % раствора натрия хлорида. Препарат вводится через стерильный катетер сначала еженедельно, а затем ежемесячно. Оптимальная продолжительность лечения еще не определена, она может быть в пределах 6-12 месяцев. После завершения инстилляции для обеспечения равномерного воздействия препарата на слизистую мочевого пузыря, пациенты должны переворачиваться с боку на бок каждые пятнадцать минут. Как правило, препарат должен находиться в мочевом пузыре в течение 1-2 часов. В конце инстилляции пациент должен опорожнить мочевой пузырь. Чтобы не допустить чрезмерного разбавления препарата мочой, пациенты должны быть предупреждены о том, что им следует воздерживаться от приема жидкости в течение 12 часов перед инстилляцией. Ограничений относительно максимальной кумулятивной дозы при внутрипузырном применении (в отличие от внутривенного) нет, поскольку в этом случае системная абсорбция доксорубицина является очень незначительной.
Побочные действия
- тромбоцитопения и лейкопения. Пик лейкопении достигается через 10-15 дней после введения препарата, картина крови восстанавливается на 21-й день после введения дозы.
- острые предсердные и желудочковые аритмии. Аритмия наблюдается главным образом при введении препарата в течение первых часов после введения.
- токсический миокардит, синдром перикардит-миокардит (тахикардия, сердечная недостаточность и перикардит) наблюдаются в течение нескольких дней или недель после введения и бывают редкими.
- застойная сердечная недостаточность (наблюдается в течение нескольких недель или месяцев после введения и состоит из кумулятивного эффекта, зависящего от дозы препарата и повреждения клеток миокарда), кардиомиопатия, которая может привести к летальному исходу (развитие кардиомиопатии связано с кумулятивной дозой Доксолека и с его суммарной дозой, превышающей 450 мг/м2). Считается, что дети имеют большую чувствительность к кардиотоксическому действию препарата.
- обратимая полная алопеция. Восстановление роста волос обычно начинается через 2-3 месяца после прекращения введения препарата. Имеются сведения об усиленной пигментации основания ногтей и кожных складок.
- отек, сильная боль, влажный эпидермит, появление эритемы с образованием пузырей в местах, соответствующих полям облучения (у некоторых больных, которым ранее проводилась лучевая терапия, после введения Доксолека (обычно через 4-7 дней)). При этом эффективной является местная терапия кортикостероидами.
- острый приступ тошноты и рвоты, которые могут быть тяжелыми. Их контролируют с помощью противорвотной терапии. Воспаление слизистых оболочек (стоматит и эзофагит) могут развиваться через 5-10 дней после введения препарата. Стоматит может прогрессировать с возникновением язв в полости рта, что иногда приводит к возникновению тяжелых инфекций. Введение Доксолека в течение трех следующих дней повышает частоту и тяжесть мукозитов. Редко встречаются сведения о возникновении анорексии и диареи.
- флебосклероз, при введении препарата в мелкие вены или при использовании одной и той же вены для повторного введения. При очень быстром введении препарата могут наблюдаться приливы крови к лицу и полосы гиперемии по ходу вены.
- выраженный целлюлит, пузыри и некроз тканей (при попадании Доксолека в окружающие ткани во время инфузии).
- лихорадка, озноб.
- крапивница, анафилактический шок.
Изредка
- конъюнктивит и слезотечение.
Противопоказания
- повышенная чувствительность к доксорубицину или другим компонентам препарата, а также к другим антрациклинам и антрацендионам
- беременность и период лактации
- внутривенное введение противопоказано при выраженной миелосупрессии, выраженной почечной недостаточности, тяжелой сердечной недостаточности и аритмиях, недавно перенесенном инфаркте миокарда, предшествующей терапии другими антрациклинами и антрацендионами в предельных суммарных дозах, ветряная оспа, опоясывающий герпес
- введение в мочевой пузырь противопоказано при: инвазивных опухолях с пенетрацией в стенку мочевого пузыря, инфекции мочевых путей, воспалении мочевого пузыря
- детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлена)
С осторожностью:
- язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, гипербилирубинемия
- ранее проводившаяся лучевая терапия или химиотерапия, уратный нефролитиаз (в т.ч. в анамнезе)
- печеночная недостаточность
- инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками
Лекарственные взаимодействия
С Доксолеком совместимы блеомицин, винбластин, винкристин, тиофосфамид, метотрексат, этопозид, преднизолон, фторурацил и цисплатин. Доксолек не следует вводить в одном шприце с гепарином и фторурацилом. Он является несовместимым с эуфиллином, натриевой солью цефалотоксина, дексаметазоном и гидрокортизоном. Применение Доксолека одновременно с циклофосфаном, митомицином или радиотерапией средостения повышает риск кардиотоксического эффекта.
Доксолек может усиливать токсичность других противоопухолевых средств. Было описано обострение вызванного циклофосфамидом геморрагического цистита и усиление гепатотоксического влияния 6-меркаптопурина. Доксолек усиливает вызванное облучением токсическое влияние на миокард, слизистые оболочки, кожу и печень.
При применении Доксолека в комбинации с цитарабином возможно развитие некротического колита и тяжелых инфекционных осложнений. При одновременном применении с циклоспорином возможно развитие комы и/или судорог; в комбинации с циклофосфамидом, фторурацилом, митомицином С или сердечными препаратами (блокаторами кальциевых каналов) – усиление кардиотоксичности.
Стрептозотоцин и метотрексат увеличивают период полувыведения доксорубицина. При применении с клиндамицином возможно развитие перекрестной чувствительности. При сочетанном применении с урикозурическими препаратами повышает риск развития нефропатии.
Препарат не следует смешивать в одном шприце с гепарином и любыми другими препаратами. Контакт с щелочными растворами может привести к гидролизу Доксолека.
Особые указания
1. Доксолек является цитотоксическим препаратом, поэтому при обращении с ним необходимо придерживаться правил, установленных для препаратов этого типа. Доксолек должен вводиться под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми химиотерапевтическими средствами.
2. Необходимо придерживаться особой осторожности для предупреждения развития свойственного препарату кардиотоксического действия. Общая суммарная доза Доксолека, который вводится в прерывистом режиме, не должна превышать 450 мг/м2. Гипертензия и тяжелые органические поражения сердца повышают риск развития у больного сердечной недостаточности и требуют снижения кумулятивной дозы. При проведении лучевой терапии в медиастинальном участке повышается чувствительность сердца к антрациклинам. Поэтому риск развития кардиотоксичности вследствие введения доксорубицина находится в зависимости от его максимальной концентрации, переход от однократной дозы к еженедельным дозам или к длительному вливанию приводит к значительному снижению частоты кардиотоксичности.
При индивидуальном подборе общей дозы Доксолека следует брать во внимание предыдущую или сопутствующую терапию родственными соединениями. Застойная сердечная недостаточность может развиться через несколько недель после окончания терапии Доксолеком. Необходимо проводить ЭКГ контроль перед началом терапии и перед каждым последующим курсом.
3. Из-за высокой частоты угнетения функции костного мозга необходимо непрерывное наблюдение за гематологическими показателями. При применении рекомендованной схемы введения, лейкопения обычно является проходящей и количество лейкоцитов возвращается к норме на 21 день. Следует также контролировать количество эритроцитов и тромбоцитов. В зависимости от степени угнетения функции костного мозга решается вопрос или о снижении дозы, или о прекращении, или о временной отмене терапии. Необходимо исследовать состав периферической крови до начала терапии и перед каждым последующим курсом.
4. Токсичность Доксолека усиливается при печеночной недостаточности, поэтому перед его назначением больным рекомендуется провести исследования функции печени.
5. В случае внутривенного введения Доксолека при возникновении какого-либо подозрения на экстравазацию (которая сопровождается чувством жжения или без него) следует немедленно прекратить инъекцию и выбрать для инъекции другую вену. При попадании препарата в окружающие ткани следует попробовать аспирировать инфильтрат. Зону повреждения следует обколоть кортикостероидными препаратами, прикладывая к ней периодически лед в течение 2-3 дней. При появлении изъязвлений рекомендуется выполнить иссечение поврежденных участков.
6. Доксолек вызывает окрашивание мочи в красный цвет в течение 1-2 дней после введения; больных следует предупредить об этом явлении в период активной терапии.
7. Женщинам и мужчинам во время лечения препаратом Доксолек следует использовать надежные способы контрацепции.
8. При работе с доксорубицином необходимо соблюдать правила обращения с цитотоксическими веществами. Загрязненную препаратом поверхность рекомендуется обработать разбавленным раствором гипохлорита натрия (содержащим 1 % хлора). При попадании препарата на кожу – немедленно произвести обильное промывание кожи водой с мылом или раствором натрия гидрокарбоната; при попадании в глаза – оттянуть веки и производить промывание глаза (глаз) большим количеством воды в течение не менее 15 минут.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами.
Данные о влиянии на способность управлять автомобилем и работать с механизмами при лечении препаратом Доксолек не представлены.
Передозировка
Симптомы: воспаление слизистых оболочек, лейкопения, тромбоцитопения.
Лечение: больных с явным угнетением функции костного мозга госпитализируют, проводят терапию антибиотиками и переливание гранулоцитарной массы, симптоматическое лечение.
Форма выпуска и упаковка
По 5 мл или по 25 мл во флаконы стеклянные 1-го гидролитического класса, укупоренные пробками резиновыми с алюминиевыми колпачками или с колпачками комбинированными из алюминия и пластмассы.
По 1 или 10 флаконов по 5 мл вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках упаковывают в пачку.
По 1 флакону по 25 мл вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках упаковывают в пачку.
Допускается упаковка по 10 пачек с флаконами по 5 мл № 1 или по 1 пачке с флаконом по 25 мл в пленку.
Условия хранения
Хранить в защищенном от света месте при температуре от 2 °С до 8 °С.
Хранить в недоступном для детей месте. Не замораживать!
Срок хранения
2 года
Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Производитель
ПАО «Фармстандарт-Биолек»
Померки, г. Харьков, Украина, 61070