Бериате порошок для приготовления раствора для инъекций (флаконы) для приготовления раствора для инъекций (флаконы) 250 ме x1

Лекарственная форма

Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения 250 МЕ, 500 МЕ и 1000 МЕ в комплекте с растворителем

Состав

Один флакон с лиофилизатом содержит:

активное вещество - фактор свертывания крови VIII 250 МЕ, 500 МЕ или 1000 МЕ,

вспомогательные вещества: глицин, натрия хлорид, D (+) сахароза, кальция хлорид.

Один флакон с растворителем содержит воду для инъекций.

Восстановленный раствор: после добавления 2,5 мл/5,0 мл/10мл растворителя Бериате® 250 МЕ/500 МЕ или 1000 МЕ содержит 100 МЕ/мл фактора свертывания крови VIII.

Описание

Лиофилизат: Белый или почти белый лиофилизированный порошок.

Восстановленный раствор: прозрачная или слегка опалесцирующая жидкость от бесцветного до светло-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Гемостатики. Факторы свертывания крови. Фактор свертывания крови VIII.

Код АТХ B02BD02

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

После внутривенного введения активность фактора VIII моно- или биэкспоненциально снижается. Период полувыведения составляет от 5 до 22 часов, в среднем 12 часов. После введения фактора VIII в дозе 1 МЕ/кг наблюдается увеличение активности эндогенного фактора VIII (постепенное восстановление) в среднем на 2% (1,5 - 3% в зависимости от индивидуальных особенностей). Среднее время удержания (СВУ) составляет 17 часов (стандартное отклонение 5,5 часов), площадь под кривой «концентрации-время», оцененная на основе экстраполяции (AUDC), равна 0,4 ч кг/мл (стандартное отклонение 0,2), средний клиренс – 3 мл/ч/кг (стандартное отклонение 1,5 мл/ч/кг).

Особые группы пациентов

Имеются ограниченные фармакокинетические данные по применению препарата у детей.

Фармакодинамика

Препарат Бериате® получен из плазмы крови человека  путем фракционирования плазмы с получением криопреципитата, который в дальнейшем подвергается двойной адсорбции гидроокисью алюминия, стабилизации и пастеризации с последующими этапами фильтрации (ультрафильтрации, мембранной фильтрации и стерильной фильтрации).

Комплекс фактор свертывания крови VIII/ фактор Виллебранда состоит из двух молекул (фактор VIII и фактор Виллебранда), выполняющих различные физиологические функции.

При введении пациенту с гемофилией, фактор свертывания крови VIII связывается с фактором Виллебранда в сосудистом  русле пациента.

Активированный фактор свертывания крови VIII действует как ко-фактор для активированного фактора свертывания крови IX, ускоряя превращение фактора свертывания крови X в активированный фактор свертывания крови X.

Активированный фактор свертывания крови X способствует превращению протромбина в тромбин. Тромбин, в свою очередь, преобразует фибриноген в фибрин и способствует образованию тромба.

Гемофилия А – это наследственное, сцепленное с полом нарушение в системе свертывания крови вследствие снижения уровня фактора свертывания крови VIII:С.

Заболевание проявляется в виде профузных кровоизлияний в суставы, мышцы и внутренние органы, спонтанно или в результате случайной или хирургической травмы. Заместительная терапия дефицита фактора свертывания крови VIII в плазме позволяет временно нормализовать содержание фактора и склонность к кровотечениям.

У пациентов с гемофилией А могут вырабатываться нейтрализующие антитела (ингибиторы) против фактора VIII. Возникновение антител приводит к клинической неэффективности лечения препаратом. В этих случаях рекомендована специализированная помощь в центре гематологии.

Клинический опыт применения Бериате® у ранее нелеченных пациентов очень ограничен, поэтому нет достоверных данных о частоте случаев вырабатывания клинически значимых специфических ингибиторов.

Показания к применению

- лечение и профилактика кровотечений у пациентов с гемофилией А (врожденный дефицит фактора свертывания крови VIII)

- лечение приобретенного дефицита фактора свертывания крови VIII

Бериате® не содержит фактор Виллебранда в терапевтической концентрации, следовательно, препарат не показан для лечения болезни Виллебранда.

Способ применения и дозы

Лечение должно проводиться врачом, имеющим опыт лечения гемофилии.

Дозы и длительность заместительной терапии зависят от степени дефицита фактора свертывания крови VIII, локализации и тяжести кровотечения, а также клинического состояния пациента.

Количество единиц вводимого фактора VIII измеряется в международных единицах (МЕ), что соответствует действующему стандарту Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) для препаратов, содержащих фактор свертывания крови VIII. Активность фактора VIII в плазме выражается в процентах (относительно нормальной человеческой плазмы) или в МЕ (относительно Международного стандарта содержания фактора VIII в плазме).

Одна МЕ активности фактора VIII эквивалентна количеству фактора VIII в одном миллилитре нормальной плазмы крови человека.

При необходимости терапии

Расчет необходимой дозы фактора VIII основывается на эмпирически выявленной  закономерности, согласно которой 1 МЕ на килограмм массы тела повышает активность фактора VIII приблизительно на 2% (2 МЕ/дл) от нормальной активности. Необходимая доза рассчитывается по следующей формуле:

Необходимое  количество  = масса тела [кг] x требуемое повышение фактора VIII [% или МЕ/дл] х 0,5 единиц

Доза и частота введений всегда должны рассчитываться с учетом клинической эффективности в каждом индивидуальном случае.

Концентрация фактора свертывания VIII в восстановленном растворе равна приблизительно 100 МЕ/мл.

В случае кровотечений, указанных в таблице ниже, активность фактора VIII за соответствующий период не должна быть ниже уровня активности в плазме крови, указанной в таблице (в % от нормального уровня или в МЕ/дл).

Таблица расчета доз препарата при кровотечениях и в хирургической практике:

Тяжесть кровотечения/ Тип хирургической процедуры	Необходимый уровень фактора VIII (% или МЕ/дл)	Частота введения доз (часы) / Продолжительность терапии (дни)
Кровотечение:
Ранний гемартроз, мышечное или ротовое кровотечение	20 - 40	Повторные инфузии препарата каждые 12-24 ч. Как минимум 1 день, до тех пор, пока не остановится кровотечение (по болевым ощущениям) или не наступит заживление.
Более массивное кровотечение, мышечное кровотечение или гематома	30 - 60	Повторные инфузии препарата каждые 12-24 часа в течение 3-4 дней или более, до тех пор, пока болевой синдром или выраженная недееспособность не исчезнут.
Кровотечения, представляющие угрозу для жизни	60 - 100	Повторные инфузии каждые 8-24 часа до устранения угрозы для жизни.

Хирургия:

Малая, включая удаление зуба	30 - 60	Каждые 24 часа, как минимум 1 день, пока не наступит заживление.
Большая	80 - 100 (до и после операции)	Повторные инфузии каждые 8-24 часа до адекватного заживления раны, затем терапия на протяжении не менее 7 дней для поддержания активности фактора VIII на уровне 30-60% (МЕ/дл).

Профилактика

При долгосрочной профилактике кровотечений у пациентов с тяжелой формой гемофилии А обычно применяется фактор VIII в дозе 20-40 МЕ/кг с интервалом введения 2-3 дня.

Во время курса лечения для расчета вводимой дозы и частоты инфузий рекомендуется определять уровень фактора VIII. При обширном хирургическом вмешательстве проведение тщательного контроля заместительной терапии при помощи коагуляционного анализа (активность фактора VIII) является обязательным. У пациентов может наблюдаться индивидуальная реакция на лечение фактором VIII, in vivo демонстрируя разные показатели восстановления и периоды полувыведения.

Необходимо проводить контроль развития ингибиторов фактора VIII у пациентов.

В некоторых случаях, особенно у молодых пациентов, могут потребоваться более короткие интервалы и/или более высокие дозы.

Ранее нелеченные пациенты

Безопасность и эффективность применения Бериате® у данных пациентов не установлена.

Дети

Расчет доз препарата для детей производится исходя из массы тела, поэтому при определении доз для детей применяются те же формулы расчета, что и для взрослых. При определении частоты введения препарата должна учитываться клиническая эффективность в каждом отдельном случае. Существует некоторый опыт лечения детей младше 6 лет.

Метод введения

Вводить внутривенно.

Перед введением препарат следует согреть до комнатной температуры или температуры тела. Не подвергайте флакон прямому воздействию тепла. Температура флакона не должна превышать температуру тела (37 ºC).

Препарат следует вводить медленно внутривенно со скоростью, не причиняющей дискомфорт пациенту, предварительно убедившись в том, что кровь не попадает в шприц с препаратом. Скорость введения препарата не должна превышать 2 мл в минуту.

Во время введения пациент должен находиться под медицинским наблюдением. Если наблюдается реакция, которая может быть вызвана введением препарата Бериате®, необходимо уменьшить скорость введения препарата или прекратить введение в зависимости от клинического состояния пациента.

Инструкция по приготовлению раствора

1.  Допустимая цветность восстановленного раствора находится в пределах от прозрачного до слегка опалесцирующего. После фильтрации и перед введением рекомендуется визуально проконтролировать восстановленный раствор на наличие частиц и изменения окраски. Не применяйте мутный раствор или раствор, содержащий осадок (видимые частицы).

2. Восстановление раствора и откупоривание производится в асептических условиях.

Необходимо согреть растворитель до комнатной температуры и убедиться, что крышки с флаконов с растворителем и препаратом удалены, пробки обработаны антисептическим раствором и высушены до вскрытия упаковки устройства «Mix2Vial»*.

1	1. Откройте блистерную упаковку устройства для добавления растворителя со встроенным фильтром. Не вынимайте устройство для добавления растворителя со встроенным фильтром (Mix2Vial) из блистерной упаковки!
2	2. Поместите флакон с растворителем на ровную чистую поверхность и крепко держите флакон. Возьмите устройство для добавления растворителя вместе с блистерной упаковкой и острым стержнем синей части устройства проткните пробку растворителя.
3	3. Аккуратно снимите блистерную упаковку с устройства для добавления растворителя, удерживая устройство за край, одновременно потянув упаковку вверх в вертикальном направлении. Убедитесь в том, что снята только упаковка, а не само устройство.
4	4. Поместите флакон с препаратом на ровную поверхность.  Переверните над ним флакон с растворителем вместе с прикрепленным к нему устройством для добавления растворителя. Затем острым стержнем прозрачной части устройства проткните пробку флакона с лиофилизатом. Растворитель автоматически переместится во флакон с лиофилизатом.
5	5. Одной рукой обхватите устройство для добавления растворителя со стороны флакона с раствором препарата, другой – со стороны флакона с растворителем и, поворачивая против часовой стрелки, осторожно разъедините его на две части. Удалите флакон с растворителем и прикрепленное к нему устройство для добавления растворителя Mix2Vial.
6	6. Осторожно повращайте флакон с прикрепленным прозрачным адаптером до полного растворения лиофилизата. Не встряхивайте флакон.
7	7. Наберите воздух в пустой стерильный шприц. Удерживая флакон с препаратом в вертикальном положении, присоедините шприц к устройству «Mix2Vial», вкручивая по часовой стрелке. Введите воздух во флакон с раствором препарата.

Забор препарата:

8	8. Надавливая на поршень шприца переверните флакон и, плавно оттягивая поршень шприца, наберите в шприц восстановленный раствор.
9	9. После того, как восстановленный раствор набран в шприц, плотно обхватите цилиндр шприца (удерживая шприц поршнем вниз) и отсоедините устройство Mix2Vial от шприца, выкручивая против часовой стрелки.

*Устройство «Mix2Vial» предназначено для одноразового использования; не использовать устройство в случае повреждения упаковки и после истечения срока годности, который указан на бумажной части блистерной упаковки следующим образом: «EXP. год-месяц».

Для инъекции Бериате® рекомендуется использовать одноразовые пластиковые шприцы, поскольку раствор препарата может остаться на стенках цельностеклянных шприцев.

Остатки препарата и упаковку после использования следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Восстановленный раствор остается химически и физически стабильным в течение 8 часов при температуре 25 оС. Однако с точки зрения биологической стабильности восстановленный раствор должен вводиться немедленно после разведения. Хранение восстановленного раствора не должно превышать 8 часов при комнатной температуре.

Побочные действия

Ниже приведены побочные реакции, полученные при постмаркетинговом наблюдении, а также при анализе научной литературы.

Частота встречаемости определялась следующим образом: очень часто (>_1/10); часто (> 1/100 и <1/10); нечасто (> 1/1 000 и <1/100); редко (>1/10 000 и <1/1 000); очень редко (< 1/10 000), неизвестно (частота не может быть определена).

Очень редко (< 1/10 000)

- повышенная чувствительность или аллергические реакции (включая ангионевротический отек, жжение и покалывание в месте инфузии, озноб, покраснение, генерализованную крапивницу, головную боль, сыпь, гипотонию, сонливость, тошноту, беспокойство, тахикардию, чувство сжатия грудной клетки, покалывание, рвоту, одышка), которые в некоторых случаях могут привести к тяжелой анафилаксии, включая анафилактический шок

-  лихорадка

- вырабатывание ингибиторов фактора VIII (нейтрализующие антитела), приводящих к снижению эффективности препарата

Частота, тип и выраженность нежелательных реакций у детей ожидаются аналогичными обнаруженным для взрослых.

Медицинским работникам предлагается сообщать о любых предполагаемых нежелательных реакциях в уполномоченную организацию на территории РК (см. в конце инструкции контактные данные организации, принимающей претензии от потребителей на территории Республики Казахстан).

Противопоказания

- повышенная чувствительность к фактору свертывания крови VIII или любому другому компоненту препарата

Лекарственные взаимодействия

Данных о взаимодействии фактора свёртывания крови VIII с другими лекарственными препаратами нет.

Лекарственная несовместимость

Нельзя смешивать препарат Бериате® с другими лекарственными препаратами и растворителями.

Особые указания

Гиперчувствительность

При применении препарата Бериате® возможно возникновение реакций гиперчувствительности. Следует предупредить пациентов о том, что в случае развития симптомов гиперчувствительности пациенты должны немедленно прекратить прием препарата и обратиться к своему врачу. Необходимо информировать пациентов о ранних признаках реакций гиперчувствительности, таких как сыпь, генерализованная крапивница, чувство сжимания грудной клетки, свистящее дыхание, гипотония и анафилаксия.

В случае развития шока необходимо следовать стандартным методам противошоковой  терапии.

Ингибиторы

Вырабатывание нейтрализующих антител (ингибиторов) против фактора VIII является известным осложнением лечения пациентов с гемофилией А.

Ингибиторами свертывающего действия фактора VIII обычно являются иммуноглобулины класса IgG, измеряются в Бетезда единицах (БЕ) в миллилитре плазмы. Риск вырабатывания ингибиторов связан со степенью воздействия фактора VIII; этот риск является наибольшим в течение первых 20 дней применения. В редких случаях ингибиторы могут вырабатываться в течение первых 100 дней применения фактора свертывания крови VIII.

Случаи рецидива выработки ингибитора (низкий титр) были обнаружены при переключении с одного препарата фактора VIII на другой у пациентов, получавших лечение более 100 дней, и у которых в анамнезе имеется выработка ингибитора. Поэтому пациенты, получающие фактор свертывания крови VIII человека, должны находиться под тщательным медицинским контролем на предмет выявления выработки антител к фактору VIII.

В случае, если ожидаемый уровень фактора свертывания крови VIII в плазме не достигается, или в случаях, когда кровоточивость не контролируется при назначении адекватной дозы, должен быть выполнен анализ на наличие ингибитора фактора VIII. У пациентов с высоким уровнем ингибиторов фактора VIII терапия не может быть эффективной и должны быть рассмотрены другие варианты лечения. Терапия таких пациентов должна проводиться врачами с опытом лечения пациентов с гемофилией А и наличием ингибиторов фактора VIII.

Препарат Бериате® содержит до 28 мг натрия хлорида на 1000 МЕ, что следует учитывать при рекомендованной диете с ограничением натрия.

Вирусная безопасность

Стандартные меры по предотвращению инфицирования пациентов при применении медицинских препаратов, изготовленных из крови или плазмы человека, включают отбор доноров, проверку отдельных образцов донорской плазмы и пулов плазмы на специфические маркеры инфекционных заболеваний и внедрение эффективных этапов производства с целью инактивации / удаления вирусов. Несмотря на предпринимаемые меры, в случае применения препаратов, изготовленных из крови или плазмы человека, вероятность передачи возбудителей инфекционных заболеваний не может быть полностью исключена. Возможность заражения также касается неизвестных вирусов или патогенов.

Считается, что принимаемые меры эффективны как для вирусов, имеющих оболочку, таких как вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), вирусы гепатита В (ВГВ) и С (ВГС), так и для безоболочечных вирусов, таких как вирус гепатита А (ВГА) и парвовирус В19.

Пациентам, которые регулярно и/или повторно принимают препараты фактора VIII, полученные из плазмы человека, рекомендуется соответствующая вакцинация против гепатита А и В.

Каждый раз при применении препарата Бериате® необходимо регистрировать имя пациента и номер серии препарата.

Фертильность

Исследований по влиянию фактора VIII на репродуктивную функцию у животных не проводилось.

Беременность и период лактации

В связи с тем, что гемофилия А редко встречается у женщин, опыт применения препарата во время беременности и лактации отсутствует.

Таким образом, препарат следует применять в период беременности и лактации только при наличии абсолютных показаний.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Бериате® не влияет на способность управлять транспортным средством или движущимися механизмами.

Передозировка

Симптомов передозировки фактором свертывания крови VIII человека не наблюдалось.

Форма выпуска и упаковка

Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения 250, 500 и 1000 МЕ в комплекте с растворителем (вода для инъекций).

По 250 МЕ и 500 МЕ препарата во флаконе прозрачного бесцветного стекла типа I, или по 1000 МЕ препарата во флаконе прозрачного бесцветного стекла типа II, укупоренном пробкой из бромбутилового каучука и обкатанном алюминиевым колпачком с пластиковым диском в комплекте с растворителем (водой для инъекций) по 2.5 мл (для 250 МЕ),  5 мл (для 500 МЕ) и по 10 мл (для 1000 МЕ) во флаконе из прозрачного бесцветного стекла типа I, укупоренном пробкой из хлорбутилового каучука и обкатанном алюминиевым колпачком с пластиковым диском.

Устройство для добавления растворителя со встроенным фильтром 15 мкм («Mix-2Vialтм 20/20») упаковано в блистер полиэтилентерефталат/бумага, ламинированная полиэтиленом.

По 1 флакону с лиофилизатом, 1 флакону с растворителем и 1 устройству для добавления растворителя со встроенным фильтром с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках в картонную пачку.

Дополнительно может прилагаться комплект для внутривенного введения:

(одноразовый шприц, игла-бабочка, 2 дезинфицирующих салфетки в индивидуальных герметичных упаковках и нестерильный лейкопластырь) в отдельную картонную пачку.

Одна картонная пачка с препаратом с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках и одна картонная пачка с комплектом для внутривенного введения сложены вместе и скреплены пластиковой лентой.

Условия хранения

При температуре от  2 ºС до 8 ºС в защищенном от света месте.

Не замораживать.

В течение установленного срока годности препарат может храниться при температуре 25 ºС не более 1 месяца в общей сложности, где каждый период такого хранения должен быть задокументирован.

Готовый раствор стабилен в течение 8 часов, но с микробиологической точки зрения препарат рекомендуется использовать сразу после приготовления.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок хранения

Лиофилизат: 3 года

Растворитель: 5 лет

Не использовать после истечения срока годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

CSL Behring GmbH, Германия

(Emil-von-Behring-Strasse 76, 35041 Marburg, Germany)