Лекарственная форма
Таблетки покрытые пленочной оболочкой с модифицированным высвобождением 1,5 мг / 5 мг и 1,5 мг / 10 мг
Состав
Одна таблетка содержит
активное вещество:
таблетки 1,5 мг / 5 мг: индапамид 1,5 мг и амлодипина бесилата 6,935 мг, (эквивалентно 5 мг амлодипина)
таблетки 1,5 мг / 10 мг: индапамида 1,5 мг и амлодипина бесилата 13,87мг, (эквивалентно 10 мг амлодипина)
вспомогательные вещества: гипромеллоза 4000, лактозы моногидрат, стеарат магния, повидон К 30, кремния диоксид коллоидный безводный, кальция гидрофосфат дигидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, крахмал кукурузный прежелатинизированный
оболочка: гилцерин, гипермеллоза, железа оксид красный (Е 172), макрогол 6000, магния стеарат, титана диоксид (Е 171), вода очищенная
Описание
Двухслойные таблетки круглой формы, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета, с выгравированным символом 
на одной стороне таблетки (для дозировки 1.5 мг/5 мг);
Двухслойные таблетки круглой формы, покрытые пленочной оболочкой, розового цвета, с выгравированным символом на одной стороне таблетки (для дозировки 1.5 мг/10 мг).
Фармакотерапевтическая группа
Блокаторы «медленных» кальциевых каналов. Блокаторы «медленных» кальциевых каналов в комбинации с диуретиками. Амлодипин и диуретики.
Код АТХ C08GA02
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Индапамид:
Индапамид 1,5 мг представлен замедленным высвобождением, основой которого является специальный матрикс-носитель, обеспечивающий постепенное контролируемое высвобождение индапамида.
Абсорбция:
Высвободившийся индапамид быстро и полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте.
Прием пищи незначительно увеличивает время всасывания препарата, не влияя при этом на полноту абсорбции активного вещества.
Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 12 часов после приема внутрь однократной дозы. При повторных приемах колебания концентрации препарата в плазме крови в промежуток между приемами препарата сглаживаются. Существует индивидуальная вариабельность показателей всасывания препарата.
Распределение:
Около 79 % препарата связывается с белками плазмы крови.
Период полувыведения составляет 14-24 часа (в среднем, 18 часов).
Равновесная концентрация достигается через 7 дней приема препарата.
При повторном приеме препарата не наблюдается его кумуляции.
Выведение:
Индапамид выводится в виде неактивных метаболитов, в основном почками (70 % от введенной дозы) и через кишечник (22 %).
Амлодипин:
Амлодипин представлен быстрым высвобождением.
Абсорбция, распределение, связывание с белками плазмы:
После перорального приема терапевтических доз амлодипин хорошо всасывается, достигая максимальной концентрации в крови через 6-12 часов после приема препарата. Абсолютная биодоступность составляет 64-80%. Объем распределения составляет приблизительно 21 л/кг. В исследованиях in vitro было показано, что около 97,5% циркулирующего амлодипина связано с белками плазмы крови.
Прием пищи не оказывает влияния на биодоступность амлодипина.
Биотрансформация/выведение
Конечный период полувыведения из плазмы крови составляет примерно 35-50 часов, что позволяет принимать препарат 1 раз в сутки. Амлодипин активно метаболизируется в печени с образованием инактивных метаболитов: 10% в неизмененном виде, 60% метаболитов выводится с мочой.
Фармакодинамика
Индапамид относится к производным сульфонамида с индольным кольцом и по фармакологическим свойствам близок к тиазидным диуретикам, которые ингибируют реабсорбцию ионов натрия в кортикальном сегменте петли нефрона. При этом увеличивается выделение почками ионов натрия, хлора и в меньшей степени ионов калия и магния, что сопровождается увеличением диуреза и гипотензивным эффектом.
Амлодипин - ингибитор потока ионов кальция дигидропиридиновой группы (блокатор медленных кальциевых каналов или антогонист ионов кальция); он ингибирует трансмембранный поток ионов кальция в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки сосудистой стенки.
Механизм гипотензивного действия амлодипина обусловлен прямым расслабляющим воздействием на гладкомышечные клетки сосудистой стенки.
Антигипертензивная активность индапамида связана с улучшением эластических свойств крупных артерий, уменьшением артериолярного и общего периферического сосудистого сопротивления.
Индапамид уменьшает гипертрофию левого желудочка.
Тиазидные и тиазидоподобные диуретики при определенной дозе достигают плато терапевтического эффекта, в то время как частота побочных эффектов продолжает увеличиваться. Поэтому не следует увеличивать дозу препарата, если терапевтический эффект не достигнут.
В клинических исследованиях II и III фаз при использовании индапамида в режиме монотерапии в дозах, не оказывающих выраженного диуретического эффекта, был продемонстрирован 24-часовой гипотензивный эффект.
В коротких, средней длительности и долгосрочных исследованиях с участием больных с артериальной гипертензией было показано, что индапамид:
· не влияет на показатели липидного обмена: на уровень триглицеридов, холестерина липопротеинов низкой плотности и липопротеинов высокой плотности;
· не влияет на показатели обмена углеводов, в том числе у больных сахарным диабетом, страдающих гипертензией.
У пациентов с гипертензией прием одноразовой дозы амлодипина 1 раз в сутки обеспечивает клинически значимое снижение кровяного давления как в положении лежа на спине, так и в положении стоя в течение 24 часов. В связи с медленным развитием антигипертензивного действия острая гипотензия не характерна для введения амлодипина.
Амлодипин не обуславливает никаких нежелательных метаболических реакций, не оказывает влияния на показатели липидного профиля, и может применяться у пациентов с сопутствующей астмой, сахарным диабетом и подагрой.
Показания к применению
- при лечении эссенциальной гипертензии у пациентов, принимающих индапамид и амлодипин в таких же дозах как в фиксированной комбинации.
Способ применения и дозы
Препарат рекомендуется принимать утром до еды, 1 раз в сутки. Таблетку следует глотать целиком, не разжевывая, запивая водой.
Комбинированный препарат в фиксированных дозах не подходит для начальной терапии. Если требуется изменение дозировки, титрацию следует проводить с отдельными компонентами.
Длительность курса лечения определяется лечащим врачом.
Побочные действия
Очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10000, <1/1000), очень редко (>1/10000), частота не установлена (на основании имеющихся данных провести оценку частоты развития не представляется возможным).
Часто
- сонливость
- головокружение, головная боль
- гиперемия
- боль в животе, тошнота
- макулопапулезная сыпь
- припухлость голеностопного сустава
- отек
Нечасто
- бессонница
- смена настроения (включая тревожность)
- депрессия, тремор, дисгевзия, гипестезия
- нарушение зрения (включая диплопию)
- тиннитус, ринит
- учащенное сердцебиение
- одышка
- рвота, диспепсия, изменение ритма дефекации (включая диарею и запор)
- артралгия, миалгия, мышечные судороги, боль в спине
- нарушение мочеиспускания, ночная повышенная частота мочеиспускания
- полиурия
- половое бессилие
- гинекомастия
- боль в груди, астения, чувство дискомфорта, увеличение массы тела, понижение массы тела
Редко
- спутанность сознания
- парестезия
- вертиго
- сухость во рту, запор
- пурпура, алопеция, изменение цвета кожи, зуд, сыпь, экзантема
- гипергидроз
- усталость
Очень редко
- лейкоцитопения, томбоцитопения, апластическая анемия, гемолитическая анемия
- агранулоцитоз
- аллергические реакции
- гипокалиемия, гипергликемия, гиперкальциемия
- гипертония, гипотензия
- периферическая нейропатия
- инфаркт миокарда
- аритмия (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и мерцательную аритмию)
- васкулит
- кашель
- гастрит, панкреатит, гепатит, желтуха, повышение уровня ферментов печени
- нарушение функции печени
- гиперплазия десен
- ангионевротический отек, крапивница, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит, отек Квинке
- светочувствительность
- почечная недостаточность
Частота не установлена
- гипонатриемия с гиповолиемией
- синкопа
- миопия, нечеткость зрения, снижение остроты зрения
- тахикардия
- гепатит, повышение уровня печеночных ферментов
- печеночная энцефалопатия на фоне печеночной недостаточности
- возможное усугубление имеющейся острой диссеминированной красной волчанки
- удлиненный интервал QT на электрокардиограмме
- увеличение уровня глюкозы и мочевой кислоты в крови в ходе терапии
Противопоказания
- гиперчувствительность к активным веществам, к другим сульфонамидам, к производным дигидропиридина или любому из вспомогательных веществ
- тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин)
- печеночная энцефалопатия или тяжелая печеночная недостаточность
- гипокалиемия
- беременность и период лактации
- тяжелая форма гипотензии
- шок (включая кардиогенный шок)
- обструкция выходного тракта левого желудочка (стеноз аортального клапана)
- сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда
- непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или синдром глюкозо
галактозной мальабсорбции
Лекарственные взаимодействия
Литий
Повышенный уровень лития в плазме с симптомами передозировки, как и в случае с бессолевой диетой (уменьшение выведения лития с мочой). Однако если применение диуретиков является необходимым, следует корректировать дозу и проводить тщательный мониторинг уровня лития в плазме.
Препараты, вызывающие двунаправленную тахикардию:
- антиаритмические препараты класса Ia (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид),
- антиаритмические препараты класса III (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид),
- некоторые антипсихотические препараты:
фенотиазины (хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифлуоперазин), бензамиды (амисульприд, сульпирид, сультоприд, тиаприд),
бутирофеноны (дроперидол, галоперидол),
другие: бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин в/в, галофантрин, мизоластин, пентамидин, спарфлоксацин, моксифлоксацин, винкамин в/в.
Повышенный риск возникновения желудочковых аритмий, в частности двунаправленной тахикардии (гипокалиемия является фактором риска).
Перед началом терапии данной комбинацией следует убедиться в отсутствии гипокалиемии и провести корректировку, в случае необходимости. Клинический мониторинг, мониторинг уровня электролитов в плазме и ЭКГ-мониторинг.
Пациентам, страдающим гипокалиемией, следует назначать препараты, не вызывающие двунаправленную тахикардию.
НПВС (системный способ применения), включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, высокие дозы аспирина (³ 3 г/день):
Возможное снижение гипотензивного эффекта индапамида.
Риск острой почечной недостаточности у пациентов, страдающих обезвоживанием организма (пониженная клубочковая фильтрация). Гидратировать пациента; в начале терапии провести мониторинг функции почек.
Ингибиторы ангиотензин-преобразующего фермента (АПФ):
В случае, когда терапия ингибиторами АПФ начинается на фоне существующей деплеции натрия (особенно у пациентов, страдающих стенозом почечной артерии), существует риск возникновения внезапной гипотензии и/или острой почечной недостаточности.
При гипертензии, если предшествующая терапия диуретиком вызвала деплецию натрия, необходимо:
- либо прекратить прием диуретика за 3 дня до начала терапии ингибитором АПФ, а затем снова начать прием гипокалиемического диуретика, если необходимо;
- либо назначить низкую начальную дозу ингибитора АПФ, а затем постепенно повышать ее.
При застойной сердечной недостаточности, прием ингибитора АПФ следует начинать с очень низкой дозы, по возможности после предварительного снижения дозы сопутствующего гипокалиемического диуретика.
Во всех случаях, в течение первых недель терапии ингибитором АПФ следует проводить мониторинг функции почек (уровень креатинина в плазме).
Другие препараты, вызывающие гипокалиемию: амфотерицин В (в/в), глюко- и минералокортикоиды, тетракозактид, стимулирующие слабительные средства:
Повышенный риск возникновения гипокалиемии (аддитивный эффект).
Мониторинг уровня калия в плазме и его корректировка, в случае необходимости. Особо важно помнить об этом при сопутствующей терапии препаратами на основе дигиталиса. Применять нестимулирующие слабительные средства.
Препараты на основе дигиталиса:
Гипокалиемия является предрасполагающим фактором к токсичному эффекту дигиталиса.
Провести мониторинг уровня калия в плазме, ЭКГ-мониторинг и, в случае необходимости, скорректировать терапию.
Баклофен:
Повышение гипотензивного эффекта.
Гидратировать пациента; в начале терапии провести мониторинг функции почек.
Комбинации лекарственных средств, требующие внимания:
Калийсберегающие диуретики (амилорид, спиронолактон, триамтерен):
В то время как целесообразные комбинации эффективны у некоторых пациентов, риск возникновения гипокалиемии (особенно у пациентов с почечной недостаточностью или диабетом) или гиперкалиемии все же существует. Следует проводить мониторинг уровня калия в плазме, ЭКГ-мониторинг и, в случае необходимости, пересмотреть терапию.
Метформин:
Повышенный риск развития вызванного метформином лактацидоза из-за возможной функциональной почечной недостаточности на фоне приема диуретиков и особенно петлевых диуретиков. Не следует назначать метформин в случае, если уровень креатинина в плазме превышает 15 мг/л (135 мкмоль/л) у мужчин и 12 мг/л (110 мкмоль/л) у женщин.
Йодированные контрастные средства:
В случае обезвоживания организма, вызванного приемом диуретиков, существует повышенный риск развития острой почечной недостаточности, в частности, когда используются высокие дозы йодированных контрастных средств.
Следует обеспечить необходимую регидратацию пациента перед введением йодированного препарата.
Имипраминоподобные антидепрессанты, нейролептики:
Усиление гипотензивного эффекта и повышение риска ортостатической гипотензии (аддитивный эффект).
Кальций (соли):
Риск развития гиперкальциемии в результате пониженного выведения кальция с мочой.
Циклоспорин, такролимус:
Риск повышения уровня креатинина в плазме без изменения уровня находящегося в системном кровообращении циклоспорина, даже при отсутствии деплеции воды/натрия.
Кортикостероиды, тетракозактид:
Пониженный гипотензивный эффект (задержка воды/натрия, связанная с приемом кортикостероидов).
Связанные с амлодипином:
Дантролен (инфузия): на фоне введения верапамила и дантролена внутривенно были отмечены случаи фибрилляции желудочков и сердечно-сосудистая недостаточность с летальным исходом, связанные с гиперкалиемией. В связи с риском гиперкалиемии рекомендуется избегать комбинированного применения блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин, у пациентов, подверженных злокачественной гиперпирексии, и при терапии злокачественной гиперпирексии.
Прием амлодипина с грейпфрутом или грейпфрутовым соком не рекомендуется, так как биодоступность может увеличиваться у некоторых пациентов, приводя к усилению эффекта снижения давления.
Ингибиторы CYP3A4: совместное применение амлодипина с сильными или умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (ингибиторы протеазы, азольные фунгициды, макролиды, такие как эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) может привести к значительному увеличению плазменной концентрации амлодипина. Клиническое выражение этих вариаций фармакокинетики может быть более явным у пожилых пациентов. Таким образом, может потребоваться клиническое наблюдение и подбор дозы.
Индукторы CYP3A4: нет имеющихся данных относительно воздействия индукторов изофермента CYP3A4 на амлодипин. Комбинированное применение индукторов изофермента CYP3A4 (например, рифампицина, зверобоя продырявленного) может вызвать снижение концентрации амлодипина в плазме. При применении амлодипина с индукторами изофермента CYP3A4 следует соблюдать осторожность.
Воздействие амлодипина на другие лекарственные препараты
Эффект снижения давления от амлодипина дополняет эффект снижения кровяного давления, вызванный другими лекарственными препаратами с гипотензивными свойствами.
В клинических исследованиях взаимодействия лекарственных препаратов амлодипин не обнаружил влияния на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина, варфарина или циклоспорина.
Симвастатин: комбинированное применение многоразовых доз 10 мг амлодипина и 80 мг симвастатина привело к увеличению экспозиции симвастатина на 77% в сравнении с применением одного симвастатина. Дневная доза симвастатина у пациентов, принимающих амлодипин, не должна превышать 20 мг.
Особые указания
Печеночная энцефалопатия
При нарушении печеночной функции тиазидные и родственные диуретики могут вызвать печеночную энцефалопатию, особенно в случае электролитного дисбаланса. Вследствие наличия индапамида в составе препарата, прием Арифама следует немедленно прекратить, если возникает такое состояние.
Светочувствительность
Сообщалось о возникновении реакций светочувствительности на фоне приема тиазидов и родственных диуретиков. Если в ходе терапии препаратом возникают реакции светочувствительности, лечение рекомендуется прекратить. Если повторное назначение диуретика считается необходимым, рекомендуется избегать воздействия солнечных или искусственных УФ-лучей.
Гипертензивный криз
Безопасность и эффективность амлодипина при гипертензивном кризе не были установлены.
Водный и электролитный баланс
• Уровень натрия в плазме крови
Следует проверять перед началом терапии и регулярно в ходе терапии. Любая терапия диуретиком может вызвать гипонатриемию, иногда с очень серьезными последствиями. Резкое снижение уровня натрия в плазме на начальной стадии может быть бессимптомным, поэтому важно проводить регулярный мониторинг уровня натрия в плазме. У пожилых пациентов и пациентов, страдающих циррозом печени, мониторинг следует проводить еще чаще.
• Уровень калия в плазме крови
Деплеция калия при гипокалиемии является основным риском применения тиазидов и родственных диуретиков. У некоторых популяций пациентов повышенного риска, как, например, у пожилых пациентов, пациентов, питающихся неполноценно и/или принимающих несколько лекарственных препаратов, пациентов с циррозом печени, отеком и асцитом, ишемической болезнью сердца и сердечной недостаточностью, следует предупреждать риск возникновения гипокалиемии(< 3,4 ммоль/л). В данном случае гипокалиемия увеличивает кардиотоксичность препаратов на базе дигиталиса и риск возникновения аритмий.
Пациенты с удлиненным интервалом QT, как врожденным, так и ятрогенным, также относятся к группе повышенного риска. Так, гипокалиемия, так же как и брадикардия, являются предрасполагающим фактором к возникновению тяжелой аритмии, в частности, потенциально летальной двунаправленной тахикардии.
Во всех вышеприведенных ситуациях требуется более частое проведение мониторинга уровня калия в плазме крови. Первое измерение уровня калия в плазме крови следует провести в течение первой недели после начала лечения.
Обнаружение гипокалиемии требует принятия корректирующих мер.
• Уровень кальция в плазме крови
Тиазиды и родственные диуретики могут снизить выведение кальция с мочой и вызвать легкое и транзиторное увеличение уровня кальция в плазме крови. Выраженная гиперкалиемия может быть результатом ранее не идентифицированного гиперпаратиреоза.
Терапию препаратом следует прекратить и провести исследование функции паращитовидной железы.
Уровень глюкозы в крови
Вследствие наличия индапамида в составе препарата, у пациентов, страдающих диабетом, важно проводить мониторинг уровня глюкозы в крови, особенно при сопутствующей гипокалиемии.
Сердечная недостаточность
При проведении терапии у пациентов с сердечной недостаточностью следует соблюдать особую осторожность. В продолжительном плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с острой сердечной недостаточностью (III и IV функциональный класс по классификации NYHA) число случаев развития отека легких было выше в группе пациентов, принимавших амлодипин, чем в группе пациентов, принимавших плацебо. Блокаторы кальциевых каналов, в том числе амлодипин, следует назначать с осторожностью пациентам с застойной сердечной недостаточностью, так как они увеличивают риск сердечно-сосудистых осложнений и летальных исходов.
Функция почек
Тиазиды и родственные диуретики являются полностью эффективными только для пациентов с нормальной функцией печени или с минимальными нарушениями (уровень креатинина в плазме ниже уровня порядка 25 мг/л, т.е. 220 мкмоль/л у взрослого пациента). У пожилых пациентов уровень креатинина в плазме следует корректировать в зависимости от возраста, веса и пола.
Гиповолемия, вызванная потерей воды и натрия в результате приема диуретика, в начале лечения вызывает снижение скорости клубочковой фильтрации. Это может привести к повышению уровня мочевины в крови и креатинина в плазме. Данная транзиторная функциональная почечная недостаточность не имеет последствий у пациентов с нормальной функцией почек, однако может усугубить уже существующую почечную недостаточность.
У пациентов с почечной недостаточностью амлодипин может применяться в нормальных дозах. Изменения концентрации амлодипина в плазме крови не коррелируют со степенью выраженности почечной недостаточности. Амлодипин не выводится путем диализа.
У пациентов с почечной недостаточностью дозы Арифама® должны соответствовать дозам его компонентов, принимаемых по отдельности.
Уровень мочевой кислоты
Вследствие наличия индапамида в составе препарата, у пациентов с повышенным уровнем мочевой кислоты может наблюдаться тенденция к учащению приступов подагры.
Функция печени
Период полувыведения амлодипина увеличивается, и значения показателей AUC выше у пациентов с нарушенной функцией печени; рекомендации по дозировке не были установлены. Поэтому у таких пациентов терапию амлодипином следует начинать с низшего уровня диапазона доз, соблюдая осторожность как в начале терапии, так и при увеличении дозы.
При назначении препарата пациентам с легкой и умеренной степенью печеночной недостаточности следует соблюдать осторожность.
Пожилые пациенты
Пожилые пациенты могут принимать Арифам® в зависимости от состояния их почечной функции.
Детский возраст
Безопасность и эффективность применения у детей не установлены.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством и потенциально опасными механизмами
Рекомендуется быть осторожными при управлении автотранспортом, особенно в начале лечения.
Передозировка
Информации о передозировке препаратом Арифама нет.
Симптомы острого отравления по большей части проявляются в виде нарушений водно-электролитного баланса (гипонатриемия, гипокалиемия). Клинически возможно возникновение тошноты, рвоты, артериальной гипотензии, судорог, вертиго, сонливости, спутанности сознания, полиурии или олигурии, что может привести к анурии (вследствие гиповолемии).
На основании имеющихся данных можно предположить, что прием очень высоких доз может ассоциироваться с избыточной периферической вазодилатацией и вероятным возникновением рефлекторной тахикардии. Сообщалось о выраженной, возможно, длительной системной гипотензии, что приводило к шоку с летальным исходом.
Лечение. Меры первой помощи включают быстрое выведение принятого вещества путем промывания желудка и/или применения активированного угля с последующей нормализацией водно-электролитного баланса в условиях стационара.
Клинически значимая гипотензия, вызванная передозировкой амлодипина, требует активной кардиоваскулярной помощи, включая частый мониторинг функции сердца и респираторной функции, поднятия нижних конечностей, а также контроля ОЦК и мочеиспускания.
Назначение вазоконстриктора может быть полезным для восстановления тонуса сосудов и АД при отсутствии противопоказаний к применению. Введение кальция глюконата, вероятно, поможет в устранении последствий блокады кальциевых каналов.
В некоторых случаях может быть полезным промывание желудка. Прием активированного угля в течение 2 ч после применения амлодипина в дозе 10 мг снижает скорость абсорбции последнего.
Поскольку амлодипин имеет высокий уровень связывания с белками, проведение гемодиализа, вероятно, не даст результата.
Форма выпуска и упаковка
По 15 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку.
По 2 контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках вкладывают в пачку картонную.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 30°С.
Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения
2 года
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Производитель
Les Laboratoires Servier Industrie, Франция