Лекарственная форма
Раствор для инъекций и инфузий 30 млн. ЕД/0.5 мл, 48 млн. ЕД /0.5 мл
Состав
Один шприц (0,5 мл) содержит
активное вещество - филграстим* 0.30 мг (30 млн. ЕД) или 0.48 мг (48 млн. ЕД),
вспомогательные вещества: кислота глютаминовая 0.736 мг, сорбитол 25.00 мг, полисорбат 80 - 0.020 мг, натрия гидроксид достаточное количество, вода для инъекций 0.5 мл.
*Рекомбинантный филграстим производится в виде балк раствора EP2006, содержащий 1.5 – 2.5 мг/мл рчГ-КСФ, 10 мM кислоты глютаминовой, 5% объем/вес сорбитола рН 4.4. Рекомбинантный человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (рчГ-КСФ) вырабатывается штаммом E. coli методом рекомбинантной ДНК технологии.
Описание
Прозрачный бесцветный или слегка желтоватый раствор
Фармакотерапевтическая группа
Иммуномодуляторы. Колониестимулирующие факторы. Филграстим.
Код АТХ L03A A02
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Рандомизированное, перекрестное, двойное слепое исследование однократных и многократных доз, с участием здоровых добровольцев показали, что фармакокинетический профиль Зарсио был схож с профилем оригинального лекарственного средства после подкожного и внутривенного введения.
Всасывание
После однократного подкожного введения 0.5 млн. ЕД/кг (5 мкг/кг) максимальная концентрация филграстима в крови tmax достигает через 4.5 ± 0.9 часов (среднее значение ± SD).
Распределение
Объем распределения в крови около 150 мл/кг. При подкожном и внутривенном введении в рекомендованных дозах концентрация филграстима в плазме крови сохраняется выше 10 нг/мл в течение 8-16 ч. Отмечена прямая линейная зависимость между введенной дозой филграстима и его концентрацией в плазме крови при внутривенном или подкожном введении.
Выведение
Средний период полувыведения филграстима после однократного подкожного введения составляет от 2.7 часов (1.0 млн. ЕД/кг или 10 мкг/кг) до 5.7 часов (0.25 млн. ЕД /кг или 2.5 мкг/кг), через 7 дней применения составляет 8.5-14 ч.
Длительная терапия филграстимом более 28 дней у пациентов после аутологичной трансплантации костного мозга не сопровождалась кумуляцией лекарственного средства, и имела сопоставимые значения периода полувыведения.
Фармакодинамика
Зарсио является лекарственным средством биосимиляром.
Филграстим – высокоочищенный негликолизированный белок, состоящий из 175 аминокислот, или рекомбинантный человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (рчГ-КСФ). Он вырабатывается штаммом К12 Escherichia coli, в геном которой методами генной инженерии введен ген рекомбинантного человеческого гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (рчГ-КСФ).
Рекомбинантный человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (рчГ-КСФ) регулирует продукцию и высвобождение нейтрофилов из костного мозга в периферическую кровь. Применение Зарсио сопровождается значительным увеличением числа нейтрофилов в сосудистом русле в течение 24 ч, а также небольшим увеличением числа моноцитов. В отдельных случаях также отмечается увеличение числа эозинофилов и базофилов, однако у части пациентов эозинофилия и базофилия может присутствовать до начала лечения. Увеличение числа нейтрофилов при применении Зарсио в диапазоне рекомендованных доз носит дозозависимый характер. Высвобождающиеся нейтрофилы обладают нормальной или повышенной функциональной активностью, что подтверждается при проведении тестов хемотаксиса и фагоцитоза. По окончании терапии число нейтрофилов в периферической крови снижается на 50% в течение 1-2 дней и возвращается к нормальному значению в течение последующих 1-7 дней.
Применение Зарсио у пациентов, получающих цитотоксические лекарственные средства, сопровождается значительным снижением частоты, выраженности и продолжительности нейтропении и фебрильной нейтропении и позволяет применять антибиотики в более низких дозах по сравнению с пациентами, получающими только цитотоксическую химиотерапию. Снижает необходимость и длительность стационарного лечения у пациентов после индукционной химиотерапии миелолейкоза или миелоаблативной терапии с последующей трансплантацией костного мозга. Частота случаев повышения температуры тела не снижалась у пациентов после миелоаблативной терапии с последующей трансплантацией костного мозга.
Применение Зарсио как в монотерапии, так и после химиотерапии, мобилизует выход гемопоэтических стволовых клеток в периферический кровоток. Аутологичную или аллогенную трансплантацию периферических стволовых клеток крови (ПСКК) проводят после терапии большими дозами цитостатиков, либо вместо трансплантации костного мозга, либо в дополнение к ней.
У пациентов аллогенных ПСКК, мобилизованных филграстимом, наблюдалось значительно более быстрое гематологическое восстановление, что приводит к значительному уменьшению времени на неподдерживаемое восстановление тромбоцитов по сравнению с аллогенной трансплантацией костного мозга.
Во время одного европейского исследования с целью оценки использования рчГ-КСФ после аллогенной трансплантации костного мозга у пациентов с острой лейкемией отмечалось увеличение риска развития реакции «трансплантат против хозяина», смертность, связанная с трансплантацией (ССТ) при введении рчГ-КСФ. Во время отдельного ретроспективного международного исследования пациентов с острыми и хроническими миелогенными лейкозами, не наблюдалось влияния на риск развития реакции «трансплантат против хозяина», ССТ и смертельных случаев. Во время мета-анализа аллогенных исследований трансплантации, в том числе по итогам девяти проспективных рандомизированных исследований, восьми ретроспективных исследований и одного контролируемого исследования, не отмечалось влияния на риск развития острой реакции «трансплантат против хозяина», хронической реакции «трансплантат против хозяина» или ранней смертности в связи с лечением.
Отношение рисков (95% ДИ реакции «трансплантат против хозяина» и ССТ После лечения рчГ-КСФ после трансплантации костного мозга | |||||
Публикации | Период исследования | N | Острая Стадия II -IV реакции «трансплантат против хозяина» | Хроническая реакция «трансплантат против хозяина» | ССТ |
Мета-Анализ (2003) | 1986-200lPa | 1198 | 1.08 (0.87, 1.33) | 1.02 (0.82, 1.26) | 0.70 (0.38, 1.31) |
Европейское ретроспективное исследование (2004) | 1992-2002Pb | 1789 | 1.33 (1.08, 1.64) | 1.29 (1.02, 1.61) | 1.73 (1.30, 2.32) |
Международное ретроспективное исследование (2006) | 1995 - 2000Pb | 2110 | 1.11 (0.86, 1.42) | 1.10 (0.86, 1.39) | 1.26 (0.95, 1.67) |
aАнализ включает в себя исследования с участием пациентов после трансплантации костного мозга во время этого периода; во время отдельных исследований использовался рчГ-КСФ. bАнализ пациентов после трансплантации костного мозга в течение этого периода. | |||||
Применение Зарсио для мобилизации ПСКК у здоровых доноров перед аллогенной трансплантацией ПСКК. Здоровым донорам доза 1 млн. ЕД/кг в сутки (1 мкг/кг в сутки) назначенная в течение 4-5 последовательных дней позволяет собрать из ≥ 4 х 106 CD34 + клеток / кг реципиента веса тела у большинства доноров после двух лейкоферезов.
Применение Зарсио у детей и взрослых с ТВН (тяжелая врожденная, периодическая и идиопатическая нейтропения) стимулирует устойчивое увеличение числа активных нейтрофилов в периферической крови и снижение частоты инфекционных и других осложнений.
Применение Зарсио у пациентов с ВИЧ инфекцией поддерживает число нейтрофилов в пределах нормальных значений, что позволяет соблюдать необходимый режим дозирования антиретровирусных и миелосупрессивных лекарственных средств. Признаков увеличения репликации ВИЧ при применении Зарсио не отмечено.
Так же, как и другие факторы стимуляции гемопоэза, в исследованиях in vitro показано, что рчГ-КСФ обладает способностью стимулировать клетки эндотелия, поскольку они имеют специфические рецепторы к рчГ-КСФ.
Показания к применению
- сокращение продолжительности нейтропении и частоты возникновения
фебрильной нейтропении у пациентов, получающих цитотоксическую химиотерапию по поводу злокачественного новообразования (за исключением хронического миелолейкоза и миелодиспластических синдромов), а также для сокращения продолжительности нейтропении у пациентов, получающих миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга, что считается фактором повышенного риска длительной тяжелой нейтропении.
Эффективность и безопасность Зарсио сопоставимы при проведении цитотоксической химиотерапии у детей и взрослых.
- мобилизация периферических стволовых клеток (ПСКК)
- при длительной терапии, направленной на увеличение количества
нейтрофильных гранулоцитов, для снижения частоты и сокращения продолжительности инфекционных осложнений у детей или взрослых с тяжелой врожденной, периодической или идиопатической нейтропенией (абсолютное число нейтрофильных гранулоцитов 0.5 × 109/л и менее) и с тяжелыми или рецидивирующими инфекциями в анамнезе
- при развернутой стадии ВИЧ-инфекции при персистирующей нейтропении (абсолютное число нейтрофилов 1 × 109/л и менее), когда другие меры по контролю нейтропении недостаточны для снижения риска бактериальных инфекций у пациентов.
Способ применения и дозы
Лечение с Зарсио должно проводиться при взаимодействии со специалистами центра онкологии-гематологии, которые имеют опыт применения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, при наличии необходимых диагностических возможностей.
Процедуры мобилизации и афереза должны проводиться при взаимодействии со специалистами центра онкологии-гематологии, имеющими надлежащий опыт работы в данной области и возможность необходимого мониторинга клеток-предшественников гемопоэза.
Цитотоксическая химиотерапия
Рекомендуемая суточная доза Зарсио составляет 0.5 млн. ЕД/кг в сутки (5 мкг/кг в сутки). Первую дозу препарата следует вводить не ранее, чем через 24 ч после курса цитотоксической химиотерапии.
Зарсио вводят ежедневно до тех пор, пока общее число нейтрофилов в клиническом анализе крови не превысит ожидаемый надир и не достигнет нормальных значений. После цитотоксической химиотерапии по поводу солидных опухолей, лимфом и лимфолейкоза продолжительность лечения до достижения указанных значений составляет до 14 дней. После индукционной и консолидационной терапии острого миелоидного лейкоза сроки лечения могут быть значительно увеличены (до 38 дней) и определяются в зависимости от вида, дозы и схемы применявшейся цитотоксической химиотерапии.
У пациентов, получающих цитотоксическую химиотерапию, преходящее увеличение числа нейтрофилов обычно наблюдается через 1-2 дня после начала лечения с Зарсио. Тем не менее, для достижения стабильного терапевтического эффекта необходимо продолжать лечение с Зарсио до тех пор, пока число нейтрофилов не превысит ожидаемый надир и не достигнет нормальных значений. Не рекомендуется преждевременно отменять лечение с Зарсио до перехода числа нейтрофилов через надир.
Способ введения: Зарсио вводят в виде подкожных инъекций 1 раз в сутки или внутривенных инфузий в течение 30 мин 1 раз в сутки предварительно разводя в 5% растворе глюкозы. В большинстве случаев предпочтителен подкожный путь введения. При внутривенном введении однократной дозы продолжительность эффекта Зарсио может сокращаться. Клиническая значимость этих данных в отношении применения многократных доз Зарсио не установлена. Выбор способа введения зависит от особенностей конкретной клинической ситуации и определяется для каждого пациента индивидуально.
Пациенты, получающие миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга
рекомендуемая начальная доза Зарсио составляет 1 млн. ЕД/кг в сутки (10 мкг/кг в сутки). Первую дозу Зарсио следует вводить не ранее, чем через 24 ч после проведения цитотоксической химиотерапии, и не позже, чем через 24 ч после трансплантации костного мозга.
Корректировка дозы: после максимального снижения числа нейтрофилов (надира) суточную дозу Зарсио необходимо скорректировать в зависимости от изменения числа нейтрофилов следующим образом:
Абсолютное число нейтрофилов (АЧН) | Корректировка дозы Зарсио |
АЧН > 1 ×109/л в течение 3 дней подряд | Снижение дозы до 0.5 млн. ЕД/кг в сутки (5 мкг/кг в сутки) |
Затем если АЧН > 1 ×109/л в течение последующих 3 дней подряд | Отмена Зарсио |
Если во время лечения АЧН снижается до <1 ×109/л, дозу Зарсио вновь увеличивают в соответствии с вышеприведенной схемой | |
Способ введения: Зарсио вводят в виде короткой внутривенной инфузии в течение 30 мин, либо длительной подкожной инфузии в течение 24 ч или длительной внутривенной инфузии в течение 24 ч. Зарсио следует разводить в 20 мл 5% растворе глюкозы.
Мобилизация периферических стволовых клеток крови (ПСКК)
Пациенты, получающие миелосупрессивную или миелоаблативную терапию с последующей аутологичной трансплантацией ПСКК
Для мобилизации ПСКК при применении Зарсио в качестве монотерапии рекомендуемая доза составляет 1 млн. ЕД/кг в сутки (10 мкг/кг в сутки) в течение 5-7 дней подряд. Проводят 1-2 сеанса лейкафереза на 5-й и 6-й день. В некоторых случаях дополнительно проводят 1 сеанс лейкафереза. Не следует менять дозу Зарсио до завершающего лейкафереза.
Способ введения: Зарсио вводят в виде длительной подкожной инфузии в течение 24 ч или в виде подкожных инъекций. Зарсио следует разводить в 20 мл 5% растворе глюкозы.
Для мобилизации ПСКК после миелосупрессивной химиотерапии рекомендуемая доза Зарсио составляет 0.5 млн. ЕД/кг в сутки (5 мкг/кг в сутки) ежедневно, начиная с первого дня после завершения курса химиотерапии и до тех пор, пока количество нейтрофилов не перейдет ожидаемый надир и не достигнет нормы. Лейкаферез следует проводить в течение периода возрастания АЧН с <0.5×109/л до >5×109/л. Пациентам, не получавшим интенсивной химиотерапии, проводят 1 сеанс лейкафереза. В отдельных случаях рекомендуется проводить дополнительные сеансы лейкафереза.
Способ введения: Зарсио вводят в виде подкожных инъекций.
Здоровые доноры перед аллогенной трансплантацией ПСКК
Для мобилизации ПСКК перед аллогенной трансплантацией ПСКК у здоровых доноров рекомендуемая доза Зарсио составляет 1 млн. ЕД/кг в сутки (10 мкг/кг в сутки) подкожно в течение 4-5 дней подряд. Лейкаферез проводят с 5-го дня и при необходимости продолжают до 6-го дня с целью получения 4×106 CD34+ клеток/кг массы тела реципиента.
Способ введения: Зарсио вводят в виде подкожных инъекций.
Тяжелая хроническая нейтропения (ТХН)
Способ введения: Зарсио вводят в виде подкожных инъекций.
Врожденная нейтропения
Рекомендуемая начальная доза 1.2 млн. ЕД/кг в сутки (12 мкг/кг в сутки) однократно или дробными дозами.
Идиопатическая и периодическая нейтропения
Рекомендуемая начальная доза 0.5 млн. ЕД/кг в сутки (5 мкг/кг в сутки) однократно или дробными дозами.
Подбор дозы Зарсио
Зарсио вводят ежедневно до достижения и стабильного превышения показателя количества нейтрофилов 1.5×109/л. После достижения терапевтического эффекта определяют минимальную эффективную дозу для поддержания этого уровня. Для поддержания нужного количества нейтрофилов требуется длительное ежедневное введение Зарсио.
Через 1-2 недели лечения начальную дозу можно удвоить или наполовину уменьшить в зависимости от эффективности терапии. Впоследствии каждые 1-2 недели проводят индивидуальную коррекцию дозы для поддержания среднего количества нейтрофилов в диапазоне от 1.5×109/л до 10×109/л. У пациентов с тяжелыми инфекциями можно применить схему с более быстрым увеличением дозы. У 97% пациентов, положительно отреагировавших на лечение, полный терапевтический эффект наблюдается при назначении доз до 24 мкг/кг/сутки. Долгосрочная безопасность Зарсио при назначении в дозах более 2.4 млн. ЕД/кг (24 мкг/кг/сутки) массы тела в сутки у пациентов с ТВН не была установлена.
ВИЧ-инфекция
Способ введения: Зарсио вводят в виде подкожных инъекций.
Восстановление числа нейтрофилов
Рекомендуемая начальная доза Зарсио составляет 0.1 млн. ЕД/кг в сутки
(1 мкг/кг в сутки) с увеличением дозы максимально до 0.4 млн. ЕД/кг в сутки (4 мкг/кг в сутки) до нормализации числа нейтрофилов (АЧН > 2×109/л).
Нормализация числа нейтрофилов обычно наступает через 2 дня. В редких случаях (<10% пациентов) для восстановления числа нейтрофилов доза Зарсио может быть увеличена до 1 млн. ЕД/кг в сутки (10 мкг/кг в сутки).
Поддержание нормального числа нейтрофилов
После достижения реверсивной нейтропении, должна быть установлена минимальная эффективная доза для поддержания нормального числа нейтрофилов. Рекомендуется начальная корректировка дозы для чередования дозирования с 30 млн. ЕД/кг в сутки (300 мкг/кг в сутки). Далее может быть необходима коррекция дозы, которая определяется по АЧН пациента, для поддержания количества нейтрофилов при > 2,0х109/л. В клинических исследованиях, дозирование 30 млн. ЕД/кг в сутки (300 мкг/кг в сутки) по 1 - 7 дней в неделю требовалось для поддержания АЧН> 2.0 109 / л, со средней частотой дозу вводят 3 дня в неделю. Длительное применение может потребовать поддержания АЧН> 2.0х109 / л.
Особые группы пациентов
Пациенты с нарушениями функции почек/печени
Коррекции дозы не требуется у пациентов с тяжелой почечной или печеночной недостаточностью, т.к. их фармакокинетические и фармакодинамические показатели сходны с таковыми у здоровых добровольцев.
Дети с ТВН и злокачественными новообразованиями
65% пациентов изученные в испытании ТВН были в возрасте до 18 лет. Эффективность лечения для данной возрастной группы была очевидна, группа включала большинство пациентов с врожденной нейтропенией. Различий в профилях безопасности у детей, получавших лечение от ТВН, не наблюдалось.
Данные клинических исследований показывают, что безопасность и эффективность Зарсио являются одинаковыми как у взрослых, так и у детей, получающих цитотоксическую химиотерапию.
Рекомендации по дозированию для детей такие же, как для взрослых, получающих миелосупрессивную цитотоксическую химиотерапию.
Пожилые пациенты
В связи с ограниченным числом пациентов пожилого возраста в клинических исследованиях, особые рекомендации по применению Зарсио у пациентов пожилого возраста отсутствуют. Дополнительных исследований у данной категории пациентов не проводилось.
Разведение до введения
Зарсио следует разводить в 5% (50 мг/мл) растворе глюкозы.
Разведение проводят непосредственно перед введением, однако разведение до конечной концентрации менее 0,2 млн. ЕД/мл (2 мкг/мл) не рекомендуется.
При разведении в концентрации менее 1,5 млн. ЕД/мл (15 мкг/мл) необходимо дополнительно добавить человеческий сывороточный альбумин до достижения концентрации 2 мг/мл. Например: для достижения объема раствора 20 мл и общей дозы Зарсио менее 30 млн. ЕД (300 мкг) необходимо дополнительно добавить 0,2 мл 20% раствора человеческого сывороточного альбумина (200 мг/мл, Европейская Фармакопея).
Зарсио при разведении с 5% (50 мг/мл) раствором глюкозы совместим со стеклом и различными пластмассами, включая поливинилхлорид, полиолефин (сополимер полипропилена и полиэтилена) и полипропилен.
Зарсио не следует разводить раствором хлорида натрия и другими лекарственными средствами, за исключением 5% раствора глюкозы.
Использование предварительно заполненного шприца с предохранителем иглы
Предохранитель иглы охватывает иглу после инъекции, для предотвращения травмирования иглой. Это не повлияет на нормальную работу шприца. Нажмите на поршень медленно и равномерно, пока не войдет вся доза и поршень невозможно будет продвинуть дальше. Сохраняя давление на поршень, удалите шприц из пациента. Предохранитель иглы покроет иглу, при ослаблении поршня.
Каждый шприц предназначен только для однократного применения и должен быть использован немедленно после вскрытия. В случае если раствор не использован немедленно, пользователь несет ответственность за продолжительность и условия хранения.
Особые меры предосторожности при утилизации и иной обработки.
Зарсио и/или его отходы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями.
Перед использованием раствор необходимо визуально проверить. Должны использоваться только прозрачные растворы без посторонних частиц.
Случайное воздействие отрицательных температур не оказывает отрицательного влияния на стабильность Зарсио.
Зарсио не содержит консервантов. В виду возможного риска микробной контаминации, шприцы Зарсио предназначены только для одноразового использования.
Побочные действия
Резюме профиля безопасности
Во время клинических исследований у онкобольных среди наиболее часто встречающихся побочных действий была зарегистрирована мышечно-скелетная боль, слабая и умеренная у 10% и сильная у 3% пациентов.
Также была зарегистрирована реакция «трансплантат против хозяина» (GvHD).
У здоровых доноров перед мобилизацией ПСКК среди наиболее часто встречающихся побочных действий была зарегистрирована мышечно-скелетная боль. Лейкоцитоз и тромбоцитопения отмечались у доноров после применения Зарсио, а также лейкафереза. Были также зарегистрированы случаи спленомегалии и спонтанного разрыва селезёнки. Некоторые случаи спонтанного разрыва селезёнки со смертельным исходом.
У пациентов c ТВН среди наиболее часто встречающихся побочных действий, связанных с применением Зарсио отмечалась костная боль, общая мышечно-скелетная боль и спленомегалия. Миелодиспластические синдромы (МДС) или лейкоз развивались у пациентов с врожденной нейтропенией, получавших Зарсио.
Поступали нечастные сообщения о развитии синдрома повышенной проницаемости капилляров, который может быть опасным для жизни, при позднем назначении требуемого лечения (≥1/1000 до <1/100) у пациентов со злокачественным новообразованием, получивших цитотоксическую химиотерапию, а также у здоровых доноров, проходящих мобилизацию клеток-предшественников периферической крови после введения рчГ-КСФ.
Во время клинических исследований пациентов с ВИЧ инфекцией, среди побочных действий, связанных с применением Зарсио, отмечались мышечно-скелетная, костная боль и боль в мышцах.
Данные ниже описывают побочные действия, зарегистрированные во время клинических исследований и путем спонтанных сообщений. В каждой группе частоты побочных действий представлены в порядке снижения серьезности. Данные представлены отдельно для пациентов со злокачественным новообразованием, здоровых доноров при мобилизации ПСКК, пациентов с ВИЧ и ТХН, отражая различные профили побочных действий у этой группы пациентов.
Онкобольные
Очень часто (>1/10)
- повышенное содержание мочевой кислоты в крови, повышенное
содержание дегидрогеназы в лактате крови, снижение аппетитаа
- головная больа
- боль в ротоглоткеа, кашельа , диспноэ
- диареяа
- рвотаа , запора, тошнотаа
- увеличение гамма-глютамилтрансферазы, увеличение уровня щелочной
фосфатазы в крови
- сыпь3
- алопеция
- мышечно-скелетная больа
- астения, утомляемостьа,
- воспаление слизистой оболочкиа
Часто (от ≥ 1/100 до < 1/10)
- повышенная чувствительность к лекарственному средствуа
- гипотензия
- кровохарканьее
- дизурия
- боль в грудиа
Нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100)
- разрыв селезенкиа
- спленомегалияа,е
- кризис серповидных клеток3
- реакция «трансплантат против хозяина»b
- псевдоподагра3
- веноокклюзионная болезньd
- нарушение объема жидкости
- синдром повышенной проницаемости капиллярова
- синдром острой дыхательной недостаточностиа
- нарушение дыханияа
- отёк легкиха
- интерстициальное заболевание легкиха
- инфильтрация легкиха
- легочное кровотечениеа
- синдром Свита
- кожный васкулита
- обострение ревматоидного артрита
- нарушение мочеиспускания, гломерулонефрит
- больа
aСм. ниже
bПоступали отчеты о GvHD и смертельных случаях у пациентов после аллогенной трансплантации костного мозга (см. ниже),
сВключая костную боль, боль в спине, суставах, мышцах, конечностях, мышечно-скелетная боль, скелетно-мышечная боль в груди, боль в шее.
dСлучаи наблюдались во время пост-маркетингового исследования у пациентов, перенесших трансплантацию костного мозга или мобилизацию клеток-предшественников периферической крови
eСлучаи наблюдались в условиях клинических испытаний
При мобилизации ПСКК у здоровых доноров
Очень часто (>1/10)
- тромбоцитопенияа
- лейкоцитоза
- головная боль
- мышечно-скелетная боль*b
Часто (от ≥ 1/100 до < 1/10)
- спленомегалияа
- повышенное содержание лактатдегидрогеназы крови
- диспноэ
- повышение щелочной фосфатазы крови
Нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100)
- разрыв селезёнкиа
- кризис серповидных клеток
- анафилактическая реакция
- гиперурикемия (повышенное содержание мочевой кислоты в крови)
- cиндром повышенной проницаемости капиллярова
- легочное кровотечение
- кровохарканье
- инфильтрация легких
- гипоксия
- повышение аспартатаминотрансферазы
- обострение ревматоидного артрита
- гломерулонефрит
aСм. ниже
*bвключая костную боль, боль в спине, суставах, мышцах, конечностях, мышечно-скелетная боль, скелетно-мышечная боль в груди, боль в шее.
Пациенты с ТВН
Очень часто (>1/10)
- спленомегалияа
- анемия
- гиперурикемия
- снижение уровня глюкозы в крови
- повышенное содержание лактатдегидрогеназы в крови
- головная боль
- носовое кровотечение
- диарея
- гепатомегалия
- повышение щелочной фосфатазы крови
- сыпь
- мышечно-скелетная боль*b
- боль в суставах
Часто (от ≥ 1/100 до < 1/10)
- разрыв селезенкиа
- тромбоцитопенияа
- кожный васкулит
- остеопороз
- гематурия
- гломерулонефрит
- реакция в месте инъекции
- спленомегалияа
Нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100)
- протеинурия
- кризис серповидных клетока
Пациенты с ВИЧ
Очень часто (> 1/10)
- мышечно-скелетная боль*
Часто (от ≥ 1/100 до < 1/10)
- спленомегалияа
Нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100)
- кризис серповидных клетока
Очень редко (< 1/10000)
- гломерулонефрит
а См. ниже
*bвключая костную боль, боль в спине, суставах, мышцах, конечностях, мышечно-скелетная боль, скелетно-мышечная боль в груди, боль в шее
Описание отдельных побочных действий
Поступали отчеты о случаях развития реакции «трансплантат против хозяина» и смертельных случаях у пациентов, принимавших рчГ-КСФ после аллогенной трансплантации костного мозга.
Случаи синдрома повышенной проницаемости капилляров были зарегистрированы в постмаркетинговый период с использованием рчГ-КСФ. Они, как правило, возникали у пациентов с тяжелыми злокачественными новообразованиями и сепсисом, принимающих или ранее принимавших несколько химиотерапевтических средств.
Онкобольные
Во время рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований, при использовании Зарсио не отмечалось увеличение частоты побочных действий, связанных с цитотоксической химиотерапией. Во время этих клинических испытаний, побочные действия возникали с одинаковой частотой у пациентов, принимавших Зарсио/химиотерапию и плацебо/химиотерапию, и включали тошноту и рвоту, алопецию, диарею, утомляемость, анорексию (снижение аппетита), воспаление слизистой оболочки, головную боль, кашель, сыпь, боль в груди, астению, боль в ротоглотке и запор.
Во время постмаркетингового периода был зарегистрирован кожный васкулит у пациентов, принимавших Зарсио. Механизм развития васкулита у пациентов, получающих Зарсио, неизвестен. На основании данных клинических испытаний частота оценивается как нечастая.
Сообщались случаи синдрома Свита (острый фебрильный дерматоз) в постмаркетинговый период. На основании данных клинических испытаний частота оценивается как нечастая.
Во время клинических исследований и постмаркетингового периода были зарегистрированы побочные действия в легких, включая интерстициальное заболевание легких, отёк легких и инфильтрацию легких в некоторых случаях с нарушением дыхания или острым респираторным дистресс-синдромом (ARDS), которые могут быть смертельными.
Сообщалось о нечастых случаях спленомегалии и разрыва селезенки после назначения Зарсио. Некоторые случаи разрыва селезенки были фатальными.
Реакции повышенной чувствительности, включая анафилаксию, сыпь, аллергическую сыпь, ангионевротический аллергический отёк, затруднённое дыхание и пониженное артериальное давление на начальной или последующей стадии лечения, были зарегистрированы во время клинических исследований и во время постмаркетингового периода. В целом, сообщения поступали чаще после внутривенного введения. В некоторых случаях, симптомы повторялись при пробном возобновлении применения Зарсио, на основании чего можно предположить о причинно-следственной связи. Следует прекратить применение Зарсио, если развилась серьезная аллергическая реакция.
Во время постмаркетингового периода были зарегистрированы отдельные случаи кризиса серповидных клеток у пациентов или заболевания серповидных клеток. На основании данных клинических испытаний частота оценивается как - нечастая.
Был зарегистрирован случай псевдоподагры у онкобольных после применения Зарсио. На основании данных клинических испытаний частота оценивается как нечастая.
Здоровые доноры при мобилизации ПСКК
Частые, но в целом бессимптомные, случаи спленомегалии и нечастые случаи спонтанного разрыва селезёнки были зарегистрированы у здоровых доноров и пациентов после введения рчГ-КСФ.
Были зарегистрированы легочные побочные действия (кровохарканье, легочное кровотечение, инфильтрация легких, затруднённое дыхание и гипоксия). Отмечались нечастые случаи обострения симптомов артрита.
Лейкоцитоз (лейкоциты > 50x109/л) был зарегистрирован у 41% доноров, а временная тромбоцитопения (тромбоциты < 100x109/л) после применения Зарсио лейкафереза у 35% доноров.
У пациентов с ТВН
Отмечались побочные действия, включая спленомегалию, которая в некоторых случаях может прогрессировать в тромбоцитопению.
Побочные действия, возможно связанные с терапией Зарсио и обычно возникающие у < 2% пациентов с ТВН, включали реакцию в месте инъекции, головную боль, гепатомегалию, боль в суставах, алопецию, остеопороз и сыпь.
При долгосрочном применении был зарегистрирован кожный васкулит у 2% пациентов с ТВН.
У пациентов с ВИЧ
Спленомегалия, связанная с применением Зарсио, отмечалась у <3% пациентов. Во всех случаях симптомы были легкие или умеренные во время визита врача, а в клиническом плане доброкачественные; у пациентов отсутствовал гиперспленический синдром, спленэктомия не проводилась. Так как спленомегалия часто встречается у пациентов с ВИЧ-инфекцией и присутствует в разной степени у большинства пациентов пациентов СПИДом, при этом связь с применением Зарсио не установлена.
Дети
Данные клинических исследований у детей показывают, что безопасность и эффективность Зарсио схожа у взрослых и детей, получающих цитотоксическую химиотерапию, поэтому отсутствуют различия в фармакокинетике Зарсио у взрослых и детей. Единственным побочным действием является мышечно-скелетная боль, которая не отличается от такого эффекта у взрослых.
Имеется недостаточное количество данных для дальнейшей оценки Зарсио в лечении детей.
Пожилые пациенты
Отсутствуют общие различия в безопасности или эффективности между пациентами в возрасте старше 65 лет по сравнению с более молодыми взрослыми пациентами (>18 лет), получающих цитотоксическую химиотерапию. А также во время клинических исследований, не были выявлены различия
между пожилыми и молодыми взрослыми пациентами. Имеется недостаточное количество данных для оценки применения Зарсио у детей в лечении других утвержденных показаний.
Дети с ТВН
Были зарегистрированы случаи снижения плотности костной ткани и остеопороза у детей с тяжелой хронической нейтропенией, принимавших Зарсио. На основании данных клинических испытаний частота оценивается как частая.
Отчеты о подозреваемых побочных действиях
Важно предоставлять отчеты о подозрительных побочных действиях после регистрации Зарсио. Это позволяет продолжать проводить мониторинг показателя польза/риск лекарственного средства. Медицинские работники сообщают о любой подозрительном побочном действии через национальную систему отчетности.
Противопоказания
- повышенная чувствительность к активному веществу или любым другим вспомогательным веществам
- беременность и период лактации
- миелодиспластический синдром (МДС) и хронический миелолейкоз
- наследственная непереносимость фруктозы (содержит сорбитол)
Лекарственные взаимодействия
Безопасность и эффективность применения Зарсио в тот же день, что и миелосупрессивных цитотоксических химиотерапевтических средств, не установлены. Ввиду чувствительности быстро делящихся миелоидных клеток к миелосупрессивной цитотоксической химиотерапии, назначать Зарсио в интервале за 24 ч до или после введения этих химиотерапевтических средств не рекомендуется. При одновременном применении Зарсио и 5-фторурацила, тяжесть нейтропении может усилиться.
Возможное взаимодействие с другими гемопоэтическими факторами роста и цитокинами еще не были изучены в клинических исследованиях.
Учитывая, что литий стимулирует высвобождение нейтрофилов, возможно усиление действия Зарсио. Это взаимодействие не исследовалось, но сведений о его нежелательных последствиях нет.
Особые указания
Особые предостережения
Зарсио не следует назначать для увеличения дозы цитотоксической химиотерапии вне установленных режимов дозирования.
Зарсио не следует назначать пациентам с тяжелой врожденной нейтропенией, у которых развилась лейкемия или имеются симптомы развития лейкемии.
Сообщалось о реакциях гиперчувствительности, включая анафилактические реакции, случающиеся при первичном или последующем лечении у пациентов, получающих Зарсио. Необходимо прекратить прием Зарсио пациентами с клинически значимой гиперчувствительностью. Не следует назначать Зарсио пациентам с гиперчувствительностью к филграстиму или перфилграстиму в анамнезе.
Как со всеми терапевтическими протеинами имеется риск развития иммуногенности. Темп генерирования антител к Зарсио в целом низкий. Связывание антител случается у всех биологических препаратов, однако, в настоящее время это не связано с нейстрализацией активности.
Цитотоксическая химиотерапия
Рост злокачественных клеток
РчГ-КСФ может стимулировать рост миелоидных клеток in vitro. Безопасность и эффективность применения Зарсио у пациентов с миелодиспластическим синдромом (МДС) и хроническим миелолейкозом не установлены, поэтому при этих заболеваниях его применение не рекомендовано. Перед началом лечения требуется проведение тщательного дифференциального диагноза между бласт-трансформацией хронического миелолейкоза и острым миелолейкозом.
Поскольку данные о безопасности и эффективности Зарсио для пациентов с вторичным острым миелоцитарным лейкозом (ОМЛ) ограничены, Зарсио следует назначать с осторожностью. Безопасность и эффективность Зарсио, впервые назначенного пациентам с ОМЛ в возрасте до 55 лет с нормальным цитогенетическим профилем [t(8; 21), t(15; 17) и inv(16)], не установлены.
Особые меры предосторожности у онкобольных
Сообщалось о нечастых случаях спленомегалии и разрыва селезенки после применения Зарсио. Некоторые случаи разрыва селезенки закончились смертельным исходом. Пациенты, получающие Зарсио, которые сообщают о боли в левой верхней части живота и/или кончика плеча должны быть обследованы на увеличение селезенки или разрыв селезенки.
Лейкоцитоз
Количество лейкоцитов в крови достигает или превышает 100×109/л менее чем у 5% пациентов, получавших суточную дозу Зарсио более 0.3 млн. ед./кг (0.0003 мг/кг) массы тела. Отсутствуют сведения о каких-либо побочных действиях, непосредственно обусловленных развитием лейкоцитоза такой степени тяжести. Однако учитывая возможный риск, связанный с тяжелым лейкоцитозом, во время лечения Зарсио необходимо регулярно контролировать число лейкоцитов. Если число лейкоцитов превысит 50×109/л после достижения ожидаемого надира, следует немедленно отменить применение Зарсио. Если Зарсио применяется для мобилизации ПСКК, его необходимо отменить или сократить дозу при увеличении числа лейкоцитов до >70×109/л.
Риск, связанный с повышением дозы проводимой химиотерапии
Следует соблюдать особую осторожность при лечении пациентов со злокачественными новообразованиями, которые получают высокие дозы химиотерапевтических средств, поскольку значимый дополнительный эффект применения высоких доз на исход заболевания не подтвержден, но высока вероятность более выраженного токсического воздействия на сердечно-сосудистую систему, органы дыхания, нервную систему и кожу.
Терапия Зарсио не предотвращает тромбоцитопению и анемию, обусловленных миелосупрессивной химиотерапией. В случае применения более высоких доз химиотерапевтических средств (например, полные дозы в соответствии с назначенными схемами) риск тяжелой тромбоцитопении и анемии возрастает. Рекомендуется регулярно контролировать показатели клинического анализа крови: гематокрит и число тромбоцитов. Особую осторожность следует соблюдать при применении однокомпонентных или комбинированных химиотерапевтических средств, которые могут вызывать тяжелую тромбоцитопению.
Использования филграстим-мобилизации ПСКК было выявлено уменьшение степени тяжести и продолжительности тромбоцитопении, обусловленной миелосупрессивной или миелоаблативной химиотерапией.
Другие меры предосторожности
Эффективность Зарсио у пациентов со значительно сниженным количеством миелоидных клеток-предшественников не изучена. Зарсио повышает число нейтрофилов путем воздействия, прежде всего, на клетки-предшественники нейтрофилов. Поэтому у пациентов со снижением числа клеток-предшественников (например, в результате лечения интенсивной лучевой терапией или химиотерапией, либо вследствие инфильтрации костного мозга опухолевыми клетками) количество образующихся нейтрофилов может быть ниже. Имеются данные о развитии реакции "трансплантат против хозяина" и летальных исходах у пациентов, получавших рчГ-КСФ после аллогенной трансплантации костного мозга.
Мобилизация периферических стволовых клеток крови (ПСКК)
Не проводились проспективные рандомизированные исследования с целью сравнения двух рекомендуемых методов мобилизации (только Зарсио или в сочетании с миелосупрессивной химиотерапией) в пределах одной и той же популяции пациентов. Степень различия между отдельными пациентами и лабораторными анализами CD34 клеток трудно провести прямое сравнение между различными исследованиями. Поэтому трудно рекомендовать оптимальный метод. Метод мобилизации следует выбирать с учетом общих целей лечения отдельного пациента.
Предшествующее лечение цитотоксическими средствами
У пациентов, которым ранее проводилась интенсивная миелосупрессивная терапия, может не происходить увеличение числа ПСКК, достаточного до рекомендуемого минимального уровня (≥2×106 CD34+ клеток/кг) или повышения скорости восстановления тромбоцитов.
Некоторые цитотоксические средства обладают особой токсичностью в отношении клеток-предшественников гемопоэза и могут оказывать отрицательное воздействие на их мобилизацию. Длительное применение цитотоксических средств как мелфалан, карбоплатин или кармустин перед мобилизацией клеток-предшественников может привести к ухудшению результатов. Однако одновременное применение мелфалана, карбоплатина или кармустина с Зарсио эффективно при мобилизации ПСКК. Если планируется трансплантация ПСКК, рекомендуется провести мобилизацию стволовых клеток на ранней стадии лечения пациента. Особое внимание следует обратить на число клеток-предшественников, активированных у таких пациентов до применения химиотерапевтических средств в высоких дозах. Если результаты мобилизации в соответствии с вышеприведенными критериями недостаточны, следует рассмотреть применение альтернативных методов лечения, не требующих использования клеток-предшественников.
Оценка количества периферических стволовых клеток крови
При оценке числа ПСКК, мобилизованных у пациентов на фоне применения Зарсио, особое внимание следует уделить методу количественного определения. Результаты проточно-цитометрического анализа по количеству CD34+ клеток различаются в зависимости от выбранного метода, и поэтому нужно с осторожностью интерпретировать результаты, полученные при проведении исследований в разных лабораториях.
Статистический анализ показал, что существует сложная, но устойчивая взаимосвязь между числом введенных в реинфузию CD34+ клеток и скоростью восстановления числа тромбоцитов после применения высоких доз химиотерапевтических средств. Минимальное количество >2×106 CD34+ клеток/кг приводит к достаточному восстановлению гематологических показателей и рекомендовано на основании опубликованных данных. Количество CD34+ клеток, превосходящее указанное значение, сопровождается более быстрой нормализацией; если количество клеток не достигает данного уровня, восстановление показателей крови происходит медленнее.
Здоровые доноры перед проведением аллогенной трансплантации ПСКК
Мобилизация ПСКК не имеет непосредственного клинического результата для здоровых доноров и может проводиться исключительно с целью аллогенной трансплантации стволовых клеток.
Мобилизация ПСКК может назначаться только донорам, которые соответствуют стандартным клиническим и лабораторным критериям по донорству стволовых клеток, с особым вниманием к гематологическим показателям и наличию инфекционных заболеваний.
Безопасность и эффективность применения Зарсио у здоровых доноров в возрасте до 16 лет и старше 60 лет не изучалась.
Преходящая тромбоцитопения (количество тромбоцитов <100×109/л) после назначения Зарсио и проведения лейкафереза наблюдается у 35% доноров. Среди них отмечено 2 случая тромбоцитопении с количеством тромбоцитов <50×109/л после проведения лейкафереза. Если требуется проведение более одного сеанса лейкафереза, особенно тщательно следует контролировать состояние доноров с количеством тромбоцитов менее 100×109/л; как правило, при количестве нейтрофилов до 75×109/л аферез не рекомендуется. Лейкаферез не следует проводить донорам, принимающим антикоагулянты или имеющим нарушения гемостаза.
Следует отменить или снизить применяемую дозу Зарсио, если количество лейкоцитов увеличивается >70×109/л.
У доноров, получающих рчГ-КСФ для мобилизации ПСКК, следует регулярно контролировать все показатели клинического анализа крови до их нормализации.
У здоровых доноров, применявших рчГ-КСФ, отмечались случаи преходящих цитогенетических изменений. Значимость данных проявлений неизвестна.
Тем не менее, нельзя исключить риск развития злокачественного миелоидного клона у доноров. Медицинским центрам, проводящим процедуры афереза, рекомендуется осуществлять систематический контроль состояния доноров стволовых клеток в течение минимум 10 лет с целью мониторинга безопасности применения Зарсио в отдаленный период.
Имеются сведения о частых, в основном, бессимптомных случаях спленомегалии, а также о нечастых случаях разрыва селезенки у здоровых доноров и пациентов, принимавших рчГ-КСФ. Некоторые случаи разрыва селезенки сопровождались летальными исходами. В связи с этим необходимо тщательно контролировать размеры селезенки (при клиническом осмотре и методом УЗИ). Следует учитывать риск разрыва селезенки у доноров и/или пациентов при наличии у них болей в верхней левой части брюшной полости или верхней части плеча.
У здоровых доноров отмечены очень редкие случаи неблагоприятного влияния на органы дыхания (кровохарканье, легочное кровотечение, инфильтративные изменения в легких, одышка и гипоксия). При подозрении на наличие перечисленных симптомов необходимо рассмотреть целесообразность дальнейшего применения Зарсио и необходимость назначения соответствующего лечения.
Реципиенты аллогенных ПСКК, полученных при мобилизации, стимулированной Зарсио
Согласно имеющимся данным, иммунологическое взаимодействие аллогенного трансплантата ПСКК может быть связано с более высоким риском развития острой и хронической реакции «трансплантат против хозяина» при сравнении с трансплантацией костного мозга.
Тяжелая хроническая нейтропения (ТХН)
Число клеток крови
Необходимо строго контролировать число тромбоцитов, особенно в течение первых недель терапии Зарсио. Если у пациента выявлена тромбоцитопения, и число тромбоцитов на протяжении длительного времени составляет менее 100 000/мм3, следует рассмотреть вопрос о кратковременной отмене Зарсио или уменьшении его дозы.
Возможны и другие изменения формулы крови, требующие тщательного контроля, в том числе анемия и преходящее увеличение количества миелоидных клеток-предшественников.
Развитие острого лейкоза или миелодиспластического синдрома
Необходимо осуществлять своевременную диагностику ТХН, и дифференцировать этот диагноз от других нарушений системы кроветворения, таких как апластическая анемия, миелодисплазия и миелолейкоз. До начала лечения следует провести общий клинический анализ с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, определить морфологию костного мозга и кариотип.
Во время клинических исследований у небольшого числа (приблизительно 3%) пациентов с ТХН, получавших Зарсио, наблюдали МДС или лейкоз. Эти результаты получены только при наблюдении пациентов с врожденной нейтропенией. МДС и лейкоз это наиболее частые осложнения ТХН, и их связь с терапией Зарсио не определена. Примерно у 12% пациентов с исходно неизмененными цитогенетическими показателями при повторном обследовании обнаруживали изменения, в т.ч. моносомию в 7 паре хромосом. Если у пациента с ТХН проявляются цитогенетические нарушения, необходимо тщательно оценить соотношение степени риска и пользы от продолжения лечения с Зарсио; применение Зарсио следует отменить в случае развития МДС или лейкоза. В настоящее время неизвестно, провоцирует ли длительное применение Зарсио развитие цитогенетических нарушений, МДС или лейкоз у пациентов с ТХН. Рекомендуется регулярно (приблизительно каждые 12 мес) проводить морфологические и цитогенетические исследования костного мозга.
Другие меры предосторожности
Необходимо исключить такие причины транзиторной нейтропении, как вирусные инфекции.
Увеличение селезенки является вероятным эффектом, связанным с применение Зарсио. Во время клинических исследований у 31% пациентов при пальпации обнаруживалась спленомегалия. При рентгенографии увеличение размеров селезенки выявляется вскоре после начала применения Зарсио и имеет тенденцию к стабилизации. Было отмечено, что уменьшение дозы Зарсио замедляет или останавливает увеличение размера селезенки; у 3% пациентов может возникнуть необходимость спленэктомии. Необходимо регулярно контролировать размеры селезенки при клиническом осмотре.
У небольшого числа пациентов наблюдались гематурия/протеинурия. Для исключения этих проявлений следует регулярно проводить контроль общего анализа мочи.
Безопасность и эффективность применения Зарсио у новорожденных и пациентов с аутоиммунной нейтропенией не установлена.
ВИЧ-инфекция
Сообщалось о частых случаях спленомегалии после применения Зарсио.
Пациенты, получающие Зарсио, которые сообщают о боли верхней левой брюшной полости и/или плеча должны быть обследованы на увеличение селезенки или разрыв селезенки.
Число клеток крови
Необходимо строго контролировать абсолютное число нейтрофилов (АЧН), особенно в течение первых недель применения Зарсио. У некоторых пациентов может отмечаться очень быстрое и значительное увеличение АЧН при начальной дозе Зарсио. В течение первых 2-3 дней применения препарата рекомендуется ежедневно измерять АЧН. Впоследствии АЧН следует проверять минимум 2 раза в неделю в течение первых 2 недель и затем каждую неделю или через неделю на протяжении всего курса поддерживающей терапии. При перерыве в применении Зарсио в дозе 30 млн. ед./сут (0.300 мг/сут) у пациента во время лечения могут наблюдаться значительные колебания АЧН. С целью определения минимального АЧН (надира) рекомендуется проводить контроль общего анализа крови перед каждым применением Зарсио.
Риск, обусловленный применением высоких доз миелосупрессивных лекарственных средств
Зарсио не применяется для предотвращения развития тромбоцитопении и анемии на фоне применения миелосупрессивных лекарственных средств. В случае применения более высоких доз или одновременно нескольких миелосупрессивных лекарственных средств в сочетании с терапией с Зарсио, риск развития тромбоцитопении и анемии повышается. Рекомендуется регулярный контроль развернутого анализа крови.
Развитие миелосупрессии вследствие инфекций или опухолевых образований
Нейтропения может быть обусловлена поражением костного мозга при оппортунистических инфекциях, которые вызываются такими возбудителями, как микобактериальный комплекс, или злокачественными новообразованиями, например, лимфомой. При выявлении инфильтративного поражения костного мозга воспалительного происхождения или злокачественного новообразования, одновременно с применением Зарсио для лечения нейтропении необходимо назначение соответствующей терапии диагностированных заболеваний. Эффективность применения Зарсио при лечении нейтропении, обусловленной поражением костного мозга инфекционного генеза или опухолевыми новообразованиями, не установлена.
Другие меры предосторожности
Имеются сообщения о редких случаях неблагоприятного воздействия на органы дыхания, в частности, о развитии интерстициальной пневмонии на фоне применения рчГ-КСФ. Пациенты, недавно перенесшие инфильтративное заболевание легких или пневмонию, могут иметь высокий риск. Появление таких симптомов как кашель, повышение температуры тела и одышка, в сочетании с выявленным инфильтративным поражением легких при рентгенологическом исследовании и признаками прогрессирующей дыхательной недостаточности, позволяют предположить наличие острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС). В случае выявления ОРДС применение Зарсио прекращают и назначают соответствующее лечение.
Пациентам с сопутствующей костной патологией и остеопорозом, при длительном (более 6 месяцев) применении Зарсио рекомендуется регулярно контролировать плотность костной ткани.
У пациентов с серповидноклеточной болезнью отмечены случаи развития острого гемолитического криза (увеличения числа измененных клеток), иногда с летальным исходом. Пациентам с серповидноклеточной болезнью необходимо с осторожностью назначать Зарсио.
При рентгенографии костной ткани в динамике выявлено повышение гемопоэтической активности костного мозга в ответ на терапию фактором роста. Эти данные следует учитывать при анализе результатов рентгенографии костей.
У пациентов во время лечения филграстимом или пегфилграстимом были зарегистрированы случаи развития гломерулонефрита. В целом случаи развития гломерулонефрита решаются путем снижения дозы или отмены применения филграстима или пегфилграстима. Рекомендуется мониторинг анализа мочи.
Пациенты чувствительные к латексу
Съемный колпачок иглы предварительно заполненного шприца содержит производное натурального резинового каучука. До настоящего времени натуральный латекс не был обнаружен в съемном колпачке иглы. Тем не менее, применение Зарсио раствора для инъекций в предварительно заполненном шприце у пациентов чувствительных к латексу не изучалось и поэтому имеется потенциальный риск реакций гиперчувствительности, который не возможно полностью исключить.
Вспомогательные вещества
Зарсио содержит сорбитол. Не рекомендуется применять пациентам с редкими наследственными заболеваниями с проблемами непереносимостью фруктозы.
Для улучшения процедуры контроля рчГ-КСФ, следует четко записывать в карточке пациента название вводимого препарата.
Применение в педиатрии
Онкобольным, среди которых было 15 пациентов со средним возрастом 2,6 лет (от 1.2 лет – до 9.4 лет) с нейробластомой, назначали миелосупрессивную химиотерапию (циклофосфамид, цисплатин, доксорубицин, этопозид) с последующим подкожным введением филграстима в дозах 5, 10 или 15 мкг/кг/день в течение 10 дней (n= 5/доза). Фармакокинетика филграстима у детей после химиотерапии была аналогична таковой у взрослых онкобольных, получающих те же согласованные с весом дозы, не предполагая никаких различий в фармакокинетике филграстима, связанных с возрастом. Наблюдалась хорошая переносимость филграстима в этой группе онкобольных. Сообщалось об одном серьезном случае спленомегалии и одном случае гепатоспленомегалии, связанной с терапией филграстимом; однако, единственным последовательно сообщаемым побочным действием была костно-мышечная боль, которая ничем не отличается от таковой у взрослых.
Безопасность и эффективность филграстима была установлена у детей с ТХН. В клинических исследованиях фазы 3 для оценки безопасности и эффективности филграстима при лечении ТХН, было изучено состояние 123 пациентов со средним возрастом 12 лет (от 7 месяцев до 76 лет). Из них 12 пациентов в возрасте от 7 месяцев до 2 лет, 49 пациентов в возрасте от 2 до 12 лет и 9 пациентов в возрасте от 12 до 16 лет. Дополнительная информация доступна из пост-маркетингового исследования ТХН, которое включает в себя долгосрочный мониторинг пациентов в клинических исследованиях и информацию от дополнительных пациентов, которые вошли непосредственно в пост-маркетинговые исследования. Из 731 пациентов участвовавших в исследовании, 429 пациентов были в возрасте до 18 лет (от 0,9 лет – до 17 лет).
Долгосрочные данные последующего пост-маркетингового исследования показывают отсутствие негативного влияния на рост и вес пациентов, которые получали лечение филграстимом в течение периода до 5 лет. Имеющиеся ограниченные данные о пациентах, которые наблюдались в клиническом исследовании фазы 3 в течение 1,5 лет, не показывают изменений в половом созревании или нарушений функции эндокринной системы.
Беременность и период лактации
Данные о применении Зарсио при беременности ограничены. Имеются указания, свидетельствующие о возможном прохождении филграстима через плацентарный барьер. В исследованиях на животных применение филграстима не сопровождалось тератогенным воздействием. Отмечена повышенная частота выкидышей, однако аномалий развития плода не отмечалось.
При назначении Зарсио беременным следует внимательно оценивать соотношение польза-риск, сопоставив ожидаемый терапевтический эффект для матери
с возможным риском для плода.
Не установлено, проникает ли филграстим или его метаболиты в грудное молоко. Поэтому при необходимости назначения Зарсио в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Изучение влияния на способность вождения транспортных средств и управления механизмами не проводилось.
Передозировка
Последствия передозировки Зарсио не установлены. Прекращение терапии Зарсио обычно приводит к 50%-ному снижению циркулирующих нейтрофилов в течение 1 - 2 дней, с возвращением к нормальному уровню через 1 - 7 дней.
Форма выпуска и упаковка
По 0.5 мл препарата (30 млн. ЕД/0.5 мл или 48 млн. ЕД/0.5 мл) в шприц одноразового использования из бесцветного прозрачного стекла вместимостью 1 мл, снабженный поршнем из бромбутила и инъекционной иглой из нержавеющей стали, а также специальным устройством безопасности для иглы после проведенной инъекции (для предупреждения травматизации вследствие укола иглой по неосторожности). По 1 шприцу помещают в контурную ячейковую упаковку.
По 1 или 5 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках вкладывают в картонную пачку.
Условия хранения
Хранить в защищенном от света месте при температуре от 2 оС до 8 оС (в холодильнике) в оригинальной упаковке.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок хранения
3 года
Разведенный раствор применять немедленно, допускается хранить при температуре от 2 оС до 8 оС (в холодильнике) не более 24 часов.
Не применять по истечении срока годности.
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Производитель
ИДТ Биологика ГмбХ, Германия
Am Pharmapark, D-06861 Dessau-Rosslau, Germany