Виреад таблетки покрытые пленочной оболочкой покрытые пленочной оболочкой 300 мг x30

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 300 мг

Состав

Одна таблетка содержит

активное вещество – тенофовира дизопроксила фумарата 300 мг (эквивалентно 245 мг тенофовира дизопроксила),

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристалическая, натрия кроскармеллоза, крахмал прежелатинизированный, магния стеарат,

состав пленочной оболочки: Opadry II White 32K18425 (лактозы моногидрат, гипромеллоза, титана диоксид Е171, триацетин).

Описание

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета, миндалевидной формы, с тиснением «GILEAD» и «4331» с одной стороны таблетки.

Фармакотерапевтическая группа

Противоинфекционные препараты для системного применения. Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные препараты прямого действия. Нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы. Тенофовира дизопроксил.

Код АТХ J05AF07

Фармакологические свойства

Тенофовира дизопроксила фумарат является водорастворимым сложным эфиром-пролекарством, которое in vivo быстро преобразуется в тенофовир и формальдегид.

Тенофовир в клетках преобразуется в тенофовира монофосфат и активный компонент тенофовира дифосфат.

Фармакокинетика

Всасывание

После перорального введения ВИЧ-инфицированным пациентам тенофовира дизопроксила фумарат быстро всасывается и преобразуется в тенофовир. Введение многократных доз тенофовира дизопроксила фумарата с едой ВИЧ-инфицированным пациентам приводило к средним (коэффициент вариации, % [CV, %]) значениям для тенофовира C_max, AUC и C_min 326 (36.6 %) нг/мл, 3,324 (41.2 %) нг·ч/мл и 64.4 (39.4 %) нг/мл, соответственно. Максимальные концентрации тенофовира наблюдаются в сыворотке крови в пределах 1 часа после введения натощак и в пределах 2 часов при его приеме с едой. При пероральном введении тенофовира дизопроксила фумарата пациентам натощак пероральная биодоступность составляла приблизительно 25 %. Введение тенофовира дизопроксила фумарата с богатой жирами пищей повышало пероральную биодоступность, при этом значение AUC тенофовира увеличивалось приблизительно на 40 %, а C_max – приблизительно на 14 %.

После первой дозы тенофовира дизопроксила фумарата, полученной после богатой жирами пищи, медианное значение C_max в сыворотке было в диапазоне значений от 213 до 375 нг/мл. Однако введение тенофовира дизопроксила фумарата с низкокалорийной пищей не оказывает существенного влияния на фармакокинетику тенофовира.

Распределение

После внутреннего внутривенного введения объем распределения тенофовира в равновесном состоянии равен примерно 800 мл/кг. После перорального введения тенофовира дизопроксила фумарата тенофовир распределяется во многие ткани, при этом наибольшие концентрации наблюдаются в почках, печени и в содержимом кишечника (доклинические исследования). In vitro связывание тенофовира с белками плазмы или сыворотки крови составляло менее 0.7 и 7.2 %, соответственно, в диапазоне концентраций тенофовира от 0.01 до 25 мкг/мл.

Биотрансформация

Исследования in vitro показали, что ни тенофовира дизопроксила фумарат, ни тенофовир не являются субстратами ферментов CYP450. Более того, при концентрациях, существенно превышающих (примерно в 300 раз) те, что наблюдаются in vivo, тенофовир не ингибировал in vitro лекарственный метаболизм, опосредованный какой-либо из основных изоформ CYP450 человека, участвующих в биотрансформации (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 или CYP1A1/2). Тенофовира дизопроксила фумарат при концентрации 100 мкмоль/л не оказывал влияния ни на одну из изоформ CYP450 за исключением CYP1A1/2, где наблюдалось небольшое (6 %), но статистически значимое снижение метаболизма субстрата CYP1A1/2. На основании этой информации можно сделать вывод о малой вероятности возникновения клинически значимых взаимодействий между тенофовира дизопроксила фумаратом и лекарственными средствами, метаболизм которых опосредован CYP450.

Выведение

Тенофовир выводится главным образом почками, как путем фильтрации, так и активной тубулярной транспортной системой, при этом после внутривенного введения приблизительно 70 – 80 % дозы выводится в неизмененном виде с мочой. Общий клиренс оценивался приблизительно в 230 мл/ч/кг (приблизительно 300 мл/мин.). Почечный клиренс оценивался приблизительно в 160 мл/ч/кг (около 210 мл/мин.), что превышает скорость гломерулярной фильтрации. Это указывает на то, что тубулярная секреция является важной частью выведения тенофовира. После перорального введения окончательный период полувыведения тенофовира составляет от 12 до 18 часов.

Исследованиями было установлено, что путем активной тубулярной секреции тенофовира является входной ток к проксимальной канальцевой клетке с помощью транспортеров органического иона человека (hOAT) 1 и 3 и выходной ток к моче с помощью резистентного ко многим препаратам белка 4 (multidrug resistant protein 4 – MRP 4).

Линейность-нелинейность

Показатели фармакокинетики тенофовира не зависели от дозы тенофовира дизопроксила фумарата в диапазоне от 75 до 600 мг и не испытывали воздействия повторного введения при любом уровне дозы.

Возраст

Исследование фармакокинетики не проводились у пациентов старшего возраста (старше 65 лет).

Пол

Ограниченные данные о фармакокинетике тенофовира у женщин указывают на отсутствие значимого влияния пола.

Этническая принадлежность

Не проводилось специфических исследований фармакокинетики у различных этнических групп.

Педиатрические пациенты

ВИЧ-1: Фармакокинетические параметры тенофовира в равновесном состоянии оценивали у 8 подростков (возраст от 12 до 18 лет) с массой тела ≥ 35 кг, инфицированных ВИЧ-1. Средние (± SD) значения C_max и AUC_tau составляли 0.38 ± 0.13 мкг/мл и 3.39 ± 1.22 мкг·ч/мл, соответственно. Экспозиция к тенофовиру, которая была достигнута у подростков, получавших пероральные суточные дозы тенофовира дизопроксила 245 мг (в форме фумарата), была подобна экспозициям, которые были достигнуты у взрослых, получавших разовые суточные дозы тенофовира дизопроксила 245 мг (в форме фумарата).

Хронический гепатит В: Равновесная экспозиция тенофовира у подростков (возраст от 12 до 18 лет), инфицированных вирусом гепатита В, которые получали пероральную суточную дозу тенофовира дизопроксила 245 мг (в форме фумарата) была подобна экспозициям, достигаемым у взрослых, которые получали дозы тенофовира дизопроксила 245 мг (в форме фумарата) в режиме один раз в сутки.

У детей младше 12 лет или у детей с нарушением функции почек исследования фармакокинетики таблеток тенофовира дизопроксила (в форме фумарата) 245 мг не проводились.

Нарушения функции почек

Параметры фармакокинетики тенофовира определялись после введения разовой дозы 245 мг тенофовира дизопроксила 40 пациентам неинфицированным ВИЧ и вирусом гепатита В с почечными нарушениями различной степени, которые определялись соответственно исходному значению клиренса креатинина (нормальная функция почек, если CrCl > 80 мл/мин; небольшие нарушения – при CrCl = 50‑79 мл/мин; умеренные – при CrCl = 30‑49 мл/мин. и тяжелые – при CrCl = 10‑29 мл/мин). По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек средняя (% CV) экспозиция тенофовира увеличилась с 2,185 (12 %) нг·ч/мл у лиц с CrCl > 80 мл/мин. до, соответственно, 3,064 (30 %) нг·ч/мл, 6,009 (42 %) нг·ч/мл и 15,985 (45 %) нг·ч/мл у пациентов с незначительными, умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек. Ожидается, что увеличение интервала между введением препарата приведет к более высоким пиковым концентрациям в плазме крови и меньшим уровням C_min у пациентов с почечными нарушениями по сравнению с пациентами, имеющими нормальную функцию почек. Клиническое значение этого неизвестно.

У пациентов с терминальной стадией заболевания почек (CrCl < 10 мл/мин.), которым был необходим гемодиализ, концентрации тенофовира между диализами значительно увеличивались в течение 48 часов, достигая среднего значения C_max 1,032 нг/мл и среднего значения AUC_0‑48h 42,857 нг·ч/мл.

Рекомендуется, чтобы интервал между введениями тенофовира дизопроксила (в форме фумарата) в дозе 245 мг был изменен у пациентов с клиренсом креатинина < 50 мл/мин. или у пациентов, уже имеющих ESRD (терминальную стадию заболевания почек) и нуждающихся в диализе (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика тенофовира у пациентов без гемодиализа с клиренсом креатинина < 10 мл/мин. и у пациентов с ESRD (терминальной стадией заболевания почек), контроль состояния которых осуществляется путем перитонеального или других форм диализа, не исследовалась.

Фармакокинетика тенофовира у детей с нарушением функции почек не исследована. Данные для рекомендации по коррекции дозы отсутствуют (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

Нарушения функции печени

Разовую дозу тенофовира дизопроксила 245 мг вводили пациентам, не инфицированным ВИЧ и вирусом гепатита В, с разными степенями нарушений функции печени, определяемыми соответственно классификации Child‑Pugh‑Turcotte (CPT). Не отмечалось существенных изменений параметров фармакокинетики тенофовира у пациентов с нарушением функции печени, что указывало на отсутствие необходимости в коррекции дозы. Средние (% CV) значения C_max и AUC_0‑∞ тенофовира составляли 223 (34.8 %) нг/мл и 2,050 (50.8 %) нг·ч/мл, соответственно, у лиц без нарушений функции печени, 289 (46.0 %) нг/мл и 2,310 (43.5 %) нг·ч/мл у лиц с умеренными нарушениями функции печени и 305 (24.8 %) нг/мл и 2,740 (44.0 %) нг·ч/мл у лиц с тяжелыми нарушениями функции печени.

Внутриклеточная фармакокинетика

В мононуклеарных клетках периферической крови (PBMCs) человека, которые не воспроизводятся, период полувыведения тенофовира дифосфата составляет приблизительно 50 часов, тогда как в стимулированных фитогемоглютинином PBMCs этот показатель составлял приблизительно 10 часов.

Фармакодинамика

Тенофовира дизопроксила фумарат – это фумаратная соль пролекарства тенофовира дизопроксила. Тенофовира дизопроксил всасывается и преобразуется в активное вещество тенофовир, которое является аналогом нуклеозид монофосфата (нуклеотида). Затем тенофовир преобразуется в активный метаболит, тенофовира дифосфат, который является облигатным терминатором цепи, с помощью конструктивно экспресированных клеточных ферментов. Тенофовира дифосфат имеет внутриклеточный период полувыведения 10 часов в активизированном состоянии и 50 часов в состоянии покоя в мононуклеарных клетках периферической крови (peripheral blood mononuclear cells – PBMCs). Тенофовира дифосфат ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ‑1 и полимеразу вируса гепатита В путем конкуренции прямого связывания с природным субстратом диоксирибонуклеотида и обрывом цепи ДНК после присоединения к ДНК. Тенофовира дифосфат является слабым ингибитором клеточных полимераз α, β и γ. В анализах in vitro тенофовир при концентрациях до 300 мкмоль/л также показал отсутствие влияния на синтез митохондриальной ДНК или образование молочной кислоты.

Информация относительно ВИЧ

Активность против ВИЧ in vitro

Концентрация тенофовира, необходимая для 50 % ингибирования (EC₅₀) лабораторного штамма ВИЧ-1_IIIB дикого типа в лимфоидных клетках, составляла 1–6 мкмоль/л; ЕС₅₀ для ингибирования первичных изолятов ВИЧ-1 подтипа В в мононуклеарах периферической крови составляла 1.1 мкмоль/л. В первичных моноцитах/макрофагах тенофовир также обладает активностью в отношении ВИЧ-1 подтипов A, C, D, E, F, G, O, а также ВИЧ_BaL. Тенофовир оказывает угнетающее действие на ВИЧ-2 in vitro, при этом ЕС₅₀ в МТ-4 клетках составляет 4.9 мкмоль/л.

Резистентность

В условиях in vitro и у некоторых пациентов были выделены штаммы ВИЧ-1 с мутацией К65R гена обратной транскриптазы, обладающие пониженной чувствительностью к тенофовиру. Тенофовира дизопроксила фумарат не следует использовать у ранее получавших антиретровирусную терапию больных, инфицированных штаммом ВИЧ с мутацией К65R Кроме того, тенофовир вызывает замещение K70E в обратной транскриптазе ВИЧ-1, что приводит к небольшому снижению чувствительности к тенофовиру.

Пациенты, ВИЧ-1 у которых экспрессировал 3 или более мутаций, связанных с аналогами тимидина, включающих замены M41L или L210W в обратной транскриптазе, показали сниженный ответ на терапию препаратом Виреад^®.

Информация относительно ВГВ

Активность против ВГВ in vitro: антивирусную активность тенофовира против вируса гепатита В в условиях in vitro оценивали на клеточной линии HepG2 2.2.15. Значения EC₅₀ для тенофовира находились в пределах от 0.14 до 1.5 мкмоль/л, а значения СС₅₀ (50 % цитотоксическая концентрация) превышали > 100 мкмоль/л.

Резистентность

Не было установлено мутаций ВГВ, которые вызваны резистентностью к тенофовира дизопроксила фумарату. По результатам клеточных тестов для штаммов ВГВ, экспрессирующих отвечающие за резистентность к ламивудину и телбивудину мутации rtV173L, rtL180M и rtM204I/V, была показана чувствительность к тенофовиру в диапазоне от 0.7 до 3.4 значений чувствительности вируса дикого типа. Для штаммов ВГВ, экспрессирующих мутации rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V и rtM250V, отвечающие за резистентность к энтекавиру, была показана чувствительность к тенофовиру в диапазоне от 0.6 до 6.9 значений чувствительности вируса дикого типа. Штаммы ВГВ, экспрессирующие мутации rtA181V и rtN236T, отвечающие за резистентность к адефовиру, показали чувствительность к тенофовиру в диапазоне от 2.9 до 10 значений чувствительности вируса дикого типа. Вирусы с мутацией rtA181T сохраняли чувствительность к тенофовиру, при этом ЕС₅₀ превышала в 1.5 раза показатель для вируса дикого типа.

Демонстрация преимущества тенофовира дизопроксила фумарата основывается на вирусологическом, биохимическом и серологическом ответах на препарат, наблюдавшихся, главным образом, у ранее не получавших лечения взрослых пациентов с HbeAg-положительным и HbeAg-отрицательным хроническим гепатитом В и компенсированным либо декомпенсированным заболеванием печени. Препарат применяли у пациентов, которые ранее не получали лечения, а также тех, которые ранее лечились ламивудином, адефовира дипивоксилом, и пациентов с мутациями вируса, вызванные резистентностью к ламивудину и (или) адефовира дипивоксилу в исходном состоянии. Польза была также продемонстрирована на основании гистологического ответа, полученного у пациентов с компенсированным заболеванием.

Показания к применению

Инфекция ВИЧ-1

Таблетки Виреад^® 245 мг, покрытые пленочной оболочкой, предназначены для лечения ВИЧ-1 инфицированных взрослых в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Таблетки Виреад^® 245 мг, покрытые пленочной оболочкой, предназначены для лечения ВИЧ-1 инфицированных подростков в возрасте от 12 до 18 лет, у которых отмечалась резистентность к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы или их токсическое воздействие, что исключало возможность применения препаратов первой линии.

Выбор препарата Виреад^® для лечения пациентов с ВИЧ-1 инфекцией, ранее получавших антиретровирусную терапию, должен быть основан на результатах индивидуальных тестов на резистентность вируса и (или) результатах ранее проведенного лечения пациентов.

Инфекция вирусом гепатита В

Таблетки Виреад^® 245 мг, покрытые пленочной оболочкой, предназначены для лечения хронического гепатита B у взрослых с:

· компенсированным заболеванием печени, с признаками активной репликации вируса, постоянным повышением уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови и гистологическим проявлением активного воспаления и/или фиброза (см. раздел «Фармакодинамика»);

· признаком ламивудин-резистентного вируса гепатита В (см. разделы «Побочные действия» и «Фармакодинамика»);

· декомпенсированным заболеванием печени (см. разделы «Особые указания», «Побочные действия» и «Фармакодинамика»).

Таблетки Виреад^® 245 мг, покрытые пленочной оболочкой, предназначены для лечения хронического гепатита B у подростков в возрасте от 12 до 18 лет с:

· компенсированным заболеванием печени и признаками активного иммунного заболевания, т.е. активной репликации вируса, постоянным повышением уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови и гистологическим проявлением активного воспаления и/или фиброза (см. разделы «Особые указания», «Побочные действия» и «Фармакодинамика»).

Способ применения и дозы

Лечение должен начинать врач, имеющий опыт в лечении ВИЧ-инфекции и (или) хронического гепатита B.

Взрослые

Рекомендованная доза для лечения ВИЧ и хронического гепатита В: по одной таблетке один раз в сутки перорально с едой.

Хронический гепатит В

Оптимальная продолжительность лечения неизвестна. Лечение может быть прекращено при указанных ниже обстоятельствах.

· Лечение пациентов с положительной реакцией на антиген вируса гепатита В (HBeAg) без цирроза должно продолжаться не менее 6-12 месяцев после подтверждения сероконверсии HBe (исчезновение антигенов вируса гепатита В и ДНК-вируса гепатита В с выявлением анти-НВе) или до сероконверсии HBs, либо исчезновения эффективности (см. раздел «Особые указания»). После прекращения лечения необходимо регулярно проверять уровни АЛТ и ДНК-вируса гепатита В в сыворотке крови с целью установления каких-либо поздних рецидивов виремии.

· Лечение пациентов с отрицательной реакцией на антиген вируса гепатита В без цирроза должно продолжаться, как минимум, до сероконверсии HBs или появления признаков исчезновения эффективности лечения. В случае пролонгированного лечения, продолжающегося более 2 лет, рекомендуется регулярно проводить повторный пересмотр лечения, чтобы подтвердить приемлемость для пациента продолжения выбранной терапии.

Дети

ВИЧ-1: в возрасте от 12 до 18 лет и с массой тела ≥ 35 кг рекомендованная доза Виреад^® составляет по одной таблетке один раз в сутки перорально с едой (см. разделы «Побочные действия» и «Фармакодинамика»).

Хронический гепатит В: в возрасте от 12 до 18 лет и с массой тела ≥ 35 кг, рекомендованная доза Виреад^® составляет по одной таблетке один раз в сутки перорально с едой (см. разделы «Побочные действия» и «Фармакодинамика»).

Оптимальная продолжительность лечения на настоящее время не установлена.

Пропущенная доза

Если прием дозы был пропущен и прошло менее 12 часов от обычного времени приема дозы, то пациенту следует как можно скорее принять Виреад^® вместе с едой и вернуться к обычному режиму приема препарата. Если в случае пропущенного приема дозы прошло более 12 часов и приближается время приема следующей дозы препарата, то пациенту не следует принимать пропущенную дозу, но необходимо вернуться к обычному режиму приема препарата.

Если в течение 1 часа после приема Виреад^® у пациента возникла рвота, следует принять еще 1 таблетку. Если рвота у пациента возникла более, чем через 1 час после приема Виреад^®, то еще 1 таблетку принимать не следует.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

На сегодняшний день нет данных, на основании которых можно дать рекомендации относительно дозирования для пациентов в возрасте старше 65 лет (см. раздел «Особые указания»).

Нарушения функции почек

Тенофовир выводится из организма через почки, поэтому пациенты с почечной дисфункцией имеют повышенную экспозицию тенофовира.

Взрослые

Данные о безопасности и эффективности применения тенофовира дизопроксила фумарата у взрослых пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 50 мл/мин.) ограничены. Оценка показателей безопасности относительно незначительных нарушений функции почек (клиренс креатинина 50–80 мл/мин.) в долгосрочной перспективе не проводилась. По этой причине пациентам с нарушениями функции почек тенофовира дизопроксила фумарат необходимо применять, если потенциальная польза лечения считается превышающей потенциальный риск. Коррекция интервала дозирования рекомендуется для пациентов с клиренсом креатинина < 50 мл/мин.

Незначительные нарушения функции почек (клиренс креатинина 50-80 мл/мин.). Ограниченные данные, полученные в результате клинических исследований, свидетельствуют в пользу сохранения для пациентов с незначительными нарушениями функции почек дозирования тенофовира дизопроксила (в форме фумарата) по 245 мг один раз в сутки.

Умеренные нарушения функции почек (клиренс креатинина 30-49 мл/мин.). Прием 245 мг тенофовира дизопроксила (в форме фумарата) каждые 48 часов рекомендуется на основе моделирования фармакокинетических данных разовой дозы у ВИЧ-отрицательных субъектов и субъектов, не инфицированных вирусом гепатита В, с разными степенями почечных нарушений, в том числе с терминальной стадией почечной недостаточности, требующей гемодиализа. Однако такое дозирование не было подтверждено в рамках клинических исследований. Поэтому клиническую реакцию на лечение и функцию почек у таких пациентов необходимо внимательно контролировать (см. раздел «Особые указания» и «Фармакокинетика»).

Тяжелые почечные нарушения (клиренс креатинина < 30 мл/мин.) и пациенты, находящиеся на гемодиализе

Соответствующая коррекция дозы не может быть применена из-за отсутствия таблетки с другим содержанием действующего вещества, поэтому применение препарата для пациентов этой группы не рекомендуется. Если альтернативное лечение отсутствует, можно применить продленные интервалы введения следующим образом:

- тяжелые почечные нарушения: по одной таблетке Виреад^® принимать каждые 72-96 часов (дважды в неделю);

- пациенты, находящиеся на гемодиализе: по одной таблетке Виреад^® принимать каждые 7 суток после завершения сессии гемодиализа*.

Указанные коррекции интервала приема препарата не были подтверждены в рамках клинических исследований. Моделирование дает основания предположить, что длительный интервал приема таблеток Виреад^® 245 мг не является оптимальным и может привести к повышенной токсичности и, возможно, к недостаточному ответу. По этой причине клиническую реакцию на лечение и функцию почек необходимо внимательно контролировать (см. раздел «Особые указания» и «Фармакокинетика»).

* Как правило, введение один раз в неделю, допуская 3 сессии гемодиализа в неделю, продолжительностью приблизительно 4 часа каждый, или после 12 часов кумулятивного гемодиализа.

Нельзя дать рекомендации относительно дозирования для пациентов без гемодиализа с клиренсом < 10 мл/мин.

Дети

Не рекомендуется применять тенофовира дизопроксила фумарат у детей с нарушением функции почек (см. раздел «Особые указания»).

Нарушения функции печени

Для пациентов с нарушениями функции печени нет необходимости в коррекции дозы (см. раздел «Особые указания» и «Фармакокинетика»).

При прекращении приема Виреад^® пациентов с хроническим гепатитом B, с или без сопутствующего инфицирования ВИЧ, необходимо внимательно наблюдать с целью выявления признаков обострения гепатита (см. раздел «Особые указания»).

Способ применения

Таблетку следует глотать. При затрудненном глотании препарат Виреад^® можно принимать, перемешав одну измельченную таблетку не менее чем со 100 мл воды, апельсинового или виноградного сока.

Побочные действия

Краткое описание профиля безопасности

ВИЧ-1 и гепатит В. Редко сообщалось о случаях нарушений функции почек, почечной недостаточности и нечасто — о случаях проксимальной почечной тубулопатии (в том числе синдром Фанкони), которые иногда приводили к костным аномалиям (редко – к переломам), у пациентов, принимавших тенофовира дизопроксила фумарат. Для пациентов, принимающих Виреад^®, рекомендуется наблюдение за почечной функцией (см. раздел «Особые указания»).

ВИЧ-1. Наиболее часто встречающиеся побочные действия возникающие после лечения тенофовира дизопроксила фумаратом в сочетании с другими антиретровирусными препаратами, были нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта от незначительной до средней степени тяжести. Не рекомендуется одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина, поскольку это может привести к повышению риска побочных реакций (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»). Редко сообщалось о случаях заболевания панкреатитом и лактат-ацидозом, иногда с летальным исходом (см. раздел «Особые указания»).

Гепатит В. Наиболее частым побочным действием тенофовира дизопроксила фумарат была тошнота.

Сообщалось о случаях обострения гепатита у пациентов, получавших терапию, а также у пациентов, прекративших лечение гепатита В (см. раздел «Особые указания»).

Сводная таблица побочных действий

Оценка побочных действий, вызванных приемом тенофовира дизопроксила фумарат, основывается на данных по безопасности, полученных в ходе клинических исследований и постмаркетингового анализа. Все побочные действия указаны в таблице 1.

Побочные действия с потенциальным (или, как минимум, возможным) отношением к лечению приводятся ниже по классам систем органов и частоте. В рамках каждой группы по частоте, побочные действия приведены в порядке уменьшения серьезности. Побочные действия по частоте определяются как: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100) и редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000).

Таблица 1. Краткие данные о побочных действиях, связанных с приемом тенофовира дизопроксила фумарата, на основании клинического исследования и постмаркетингового анализа.

Частота	Тенофовир дизопроксил фумарат
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Очень часто	Гипофосфатемия1
Нечасто	Гипокалиемия1
Редко	Лактат-ацидоз
Нарушения со стороны нервной системы
Очень часто	Головокружение
Часто	Головная боль
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто	Диарея, рвота, тошнота
Часто	Боль в животе, вздутие живота, метеоризм
Нечасто	Панкреатит
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Часто	Повышенный уровень трансаминаз
Редко	Жировая дегенерация печени, гепатит
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Очень часто	Высыпания
Редко	Ангионевротический отек
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Нечасто	Рабдомиолиз1, мышечная слабость1
Редко	Остеомаляция (проявляется как боль в костях и нечасто является одной из причин переломов)1, 2, миопатия1
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Нечасто	Повышенный креатинин, проксимальная почечная тубулопатия (в том числе синдром Фанкони)
Редко	Острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, острый тубулярный некроз, нефрит (в том числе острый интерстициальний нефрит)2, нефрогенный несахарный диабет
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Очень часто	Астения
Часто	Усталость

¹Побочное действие может возникнуть как следствие проксимальной почечной тубулопатии. Не считается, что оно причинно связано с тенофовира дизопроксила фумаратом при отсутствии этого заболевания.

²Побочное действие было установлено во время постмаркетингового исследования, но не наблюдалось во время рандомизированных контролируемых исследований или программы расширенного доступа к тенофовира дизопроксила фумарату. Категория частоты была установлена по статистическим расчетам на основе общего количества пациентов, принимавших тенофовира дизопроксила фумарат в рамках рандомизированных контролируемых исследований и программы расширенного доступа (n = 7,319).

Описание отдельных побочных действий

ВИЧ-1 и гепатит В

Нарушение функции почек. Поскольку Виреад^® может привести к нарушению работы почек, рекомендуется наблюдать за функцией почек (см. разделы «Особые указания» и «Побочные действия. Краткие данные о профиле безопасности»). Проксимальная почечная тубулопатия обычно проходит или его тяжесть снижается после прекращения приема тенофовира дизопроксила фумарата. Однако у некоторых пациентов сниженный клиренс креатинина полностью не восстанавливался, несмотря на отмену тенофовира дизопроксила фумарата. Пациенты с риском нарушения функции почек (например, имеющие риск нарушения функции почек в исходном состоянии, при поздних стадиях ВИЧ-инфекции или получающие сопутствующее лечение нефротоксическими препаратами) имеют повышенный риск неполного восстановления почек после отмены тенофовира дизопроксила фумарата (см. раздел «Особые указания»).

ВИЧ-1.

Взаимодействие с диданозином. Одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина не рекомендуется, так как это приводит к повышению системного воздействия диданозина на 40–60 %, что может увеличить риск возникновения побочных действий, связанных с диданозином (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»). Редко сообщалось о случаях заболевания панкреатитом и лактат-ацидозом, иногда с летальным исходом.

Показатели метаболизма. Возможно увеличение массы тела, а также уровня липидов и глюкозы в крови во время антиретровирусной терапии (см. раздел «Особые указания»).

Синдром иммунной реактивации. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные оппортунистические патогены (см. раздел «Особые указания»).

Остеонекроз. Сообщалось о случаях остеонекроза, особенно относительно пациентов с общепризнанными факторами риска, поздней стадией ВИЧ-инфекции или длительным воздействием комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ). Частота возникновения указанного явления неизвестна (см. раздел «Особые указания»).

Гепатит В

Обострение гепатита во время лечения. В рамках исследований среди пациентов, которые ранее не принимали нуклеозиды, повышение уровня АЛТ во время лечения с превышением верхнего предела нормы более, чем в 10 раз, и превышением начального уровня более, чем в 2 раза, наблюдалось у 2.6 % пациентов, получавших лечение тенофовира дизопроксила фумаратом. Во время лечения рекомендуется регулярно наблюдать за функцией печени (см. раздел «Особые указания»).

Обострение гепатита после прекращения лечения. После прекращения терапии гепатита В у пациентов, инфицированных вирусом гепатита В, возникали клинические и лабораторные признаки обострения гепатита (см. раздел «Особые указания»).

Подростки

ВИЧ-1

Побочные действия, которые наблюдались у подростков, проходивших лечение тенофовира дизопроксила фумаратом, соответствовали тем, которые наблюдались в клинических исследованиях тенофовира дизопроксила фумарата у взрослых (см. разделы «Сводная таблица побочных действий» и «Фармакодинамика»).

Поступали сообщения об уменьшении минеральной плотности костей у подростков. Среди подростков, инфицированных ВИЧ-1, Z-критерии минеральной плотности костей, наблюдаемые у субъектов, которые получали тенофовира дизопроксила фумарат, были ниже, чем эти же критерии, наблюдаемые у субъектов, которые получали плацебо.

Хронический гепатит В

Побочные действия, которые наблюдались у подростков, получающих тенофовира дизопроксила фумарат, соответствовали тем, что наблюдались в клинических исследованиях тенофовира дизопроксила фумарата у взрослых (см. разделы «Сводная таблица побочных действий» и «Фармакодинамика»).

Уменьшение минеральной плотности костей наблюдалось у подростков, инфицированных вирусом гепатита В. Z-критерии минеральной плотности костей, наблюдаемые у субъектов, которые получали тенофовира дизопроксила фумарат, были ниже, чем эти же критерии, наблюдаемые у субъектов, которые получали плацебо (см. разделы «Особые указания» и «Фармакодинамика»).

Другие особые категории пациентов

Пациенты пожилого возраста. Исследование тенофовира дизопроксила фумарата среди пациентов в возрасте старше 65 лет не проводилось. Пациенты пожилого возраста в большей степени склонны иметь пониженную почечную функцию, поэтому во время лечения тенофовира дизопроксила фумаратом этой популяции необходимо соблюдать осторожность (см. раздел «Особые указания»).

Пациенты с нарушением функции почек. Поскольку тенофовира дизопроксила фумарат может привести к нефротоксичности, рекомендуется внимательно контролировать функцию почек у взрослых пациентов с нарушением функции почек, принимающих Виреад^® (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания» и «Фармакокинетика»).

Ламивудин-резистентные и рефрактерные к лечению препаратом Hepsera пациенты. Не было обнаружено новых побочных действий, вызванных приемом тенофовира дизопроксила фумарата у инфицированных ВГВ ламивудин-резистентных и рефрактерных к лечению препаратом Hepsera пациентов которые получали лечение препаратом Виреад^®.

Пациенты с декомпенсированным заболеванием печени. Не было обнаружено новых побочных действий, вызванных приемом тенофовира дизопроксила фумарата у инфицированных ВГВ пациентов с декомпенсированным заболеванием печени которые получали лечение препаратом Виреад^®.

Отчетность о подозреваемых побочных реакциях

Отчетность о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение и позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства. Работников здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему отчетности.

Противопоказания

- повышенная чувствительность к активному веществу или к какому-либо из вспомогательных веществ.

Лекарственные взаимодействия

Исследования взаимодействия проводились только на взрослых.

На основании результатов экспериментов in vitro и известного пути выведения тенофовира возможность взаимодействий, опосредованных CYP450, при участии тенофовира и других лекарственных средств низкая.

Одновременное применение не рекомендовано

Виреад^® не следует применять с другими лекарственными средствами, содержащими тенофовира дизопроксила фумарат или тенофовира алафенамид.

Виреад^® не следует применять одновременно с адефовира дипивоксилом.

Диданозин. Одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина не рекомендуется (см. раздел «Особые указания» и таблицу 2).

Лекарственные средства, которые выводятся через почки. Поскольку тенофовир выводится преимущественно почками, одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата с лекарственными препаратами, снижающими почечную функцию или конкурирующими за активную канальцевую секрецию путем транспортных белков hOAT 1, hOAT 3 или MRP 4 (например, с цидофовиром), может повышать концентрацию тенофовира в сыворотке крови и (или) лекарственных препаратов, вводимых одновременно.

Необходимо избегать применения тенофовира дизопроксила фумарата с одновременным или недавним применением нефротоксических лекарственных средств (например, аминогликозидов, амфотерицина B, фоскарнета, ганцикловира, пентамидина, ванкомицина, цидофовира и интерлейкина-2) (см. раздел «Особые указания»).

Учитывая, что такролимус может влиять на функцию почек, рекомендуется тщательное наблюдение при его одновременном применении с тенофовира дизопроксила фумаратом.

Другие взаимодействия

Взаимодействия между тенофовира дизопроксила фумаратом и другими лекарственными препаратами представлены ниже в Таблице 2 (увеличение обозначено «↑», уменьшение – «↓», отсутствие изменений – «↔», два раза в сутки – «b.i.d.» и один раз в сутки – «q.d.»).

Исследования, проведенные с другими лекарственными средствами

Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических взаимодействий при одновременном применении тенофовира дизопроксила фумарата с эмтрицитабином, ламивудином, индинавиром, эфавирензом, нельфинавиром, саквинавиром (усиленным ритонавиром), метадоном, рибавирином, рифампицином, такролимусом и гормональным контрацептивом норгестиматом/этинилэстрадиолом.

Тенофовира дизопроксила фумарат следует принимать вместе с едой, поскольку пища повышает биодоступность тенофовира (см. раздел «Фармакокинетика»).

Особые указания

Перед тем, как начать терапию тенофовира дизопроксила фумаратом, следует предложить анализ на антитела к ВИЧ всем пациентам, инфицированным вирусом гепатита В (см. ниже раздел «Одновременное инфицирование ВИЧ‑1 и гепатитом B»).

ВИЧ-1

Несмотря на то, что эффективное подавление вируса при антиретровирусной терапии значительно снижает риск передачи вируса половым путем, остаточный риск исключить невозможно. Следует применять меры профилактики передачи вируса в соответствии с национальными рекомендациями.

Хронический гепатит В

Пациенты должны быть проинформированы об отсутствии доказательств того, что тенофовира дизопроксила фумарат предотвращает риск передачи ВИЧ или вируса гепатита В другим лицам путем полового контакта или попадания в кровь. Необходимо продолжать принимать соответствующие меры предосторожности.

Одновременное применение с другими лекарственными средствами

- Виреад^® не следует применять с другими лекарственными средствами, содержащими тенофовира дизопроксила фумарат или тенофовира алафенамид.

- Виреад^® не следует применять одновременно с адефовира дипивоксилом.

- Не рекомендуется одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина. Одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина приводит к 40–60 % повышению системной экспозиции диданозина, что может увеличивать риск связанных с диданозином побочных действий (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»). Сообщалось о нечастых, иногда летальных, случаях панкреатита и лактат-ацидоза. Одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина в дозе 400 мг в сутки было связано со значительным уменьшением количества клеток CD4, возможно из-за межклеточного взаимодействия, что повышает фосфорилированный (то есть активный) диданозин. Применение диданозина в уменьшенной дозировке 250 мг вместе с терапией тенофовира дизопроксила фумаратом, было связано с сообщениями о высокой частоте вирусологически неудачного лечения при нескольких исследованных комбинациях для лечения ВИЧ-1 инфекции.

Тройная терапия с нуклеозидами/нуклеотидами

Поступали сообщения о высокой частоте вирусологически неудачного лечения и о появлении резистентности на ранней стадии у ВИЧ-пациентов, если тенофовира дизопроксила фумарат сочетался с ламивудином и абакавиром, а также с ламивудином и диданозином по схеме введения 1 раз в сутки.

Влияние на функцию почек и кости у взрослых

Влияние на функцию почек. Тенофовир, главным образом, выводится почками. Поступали сообщения о почечной недостаточности, нарушениях функции почек, повышенном уровне креатинина, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони) при применении тенофовира дизопроксила фумарата в клинической практике (см. раздел «Побочные действия»).

Контроль функции почек. Рекомендуется определение клиренса креатинина у всех пациентов до начала лечения тенофовира дизопроксила фумаратом и наблюдение за функцией почек (клиренс креатинина и уровень фосфата в сыворотке) после 2-4 недель лечения, после 3 месяцев лечения, а затем – каждые 3-6 месяцев при отсутствии риска нарушения функции почек. Пациенты с повышенным риском нарушения почечной функции нуждаются в более частом наблюдении за функцией почек.

Ведение пациентов с нарушением функции почек. Если уровень фосфата в сыворотке крови < 1.5 мг/дл (0.48 ммоль/л) или клиренс креатинина снижен до < 50 мл/мин. у пациента, получающего тенофовира дизопроксила фумарат, необходимо провести повторную оценку функции почек в течение 1 недели, включая определение уровня глюкозы в крови, калия в крови и концентрации глюкозы в моче (см. раздел «Побочные действия», проксимальная тубулопатия). Следует также рассмотреть необходимость отмены лечения тенофовира дизопроксила фумаратом у взрослых пациентов со снижением клиренса креатинина до < 50 мл/мин. или снижением уровня фосфата в сыворотке крови до < 1.0 мг/дл (0.32 ммоль/л). Прерывание приема тенофовира дизопроксила фумарата также рекомендуется в случае прогрессирующего снижения функции почек, если не удается обнаружить другую причину этого состояния.

Совместное применение и риск почечной токсичности. Необходимо избегать применения тенофовира дизопроксила фумарата с одновременным или недавним применением нефротоксических лекарственных средств (например, аминогликозидов, амфотерицина B, фоскарнета, ганцикловира, пентамидина, ванкомицина, цидофовира и интерлейкина-2). Если одновременного применения тенофовира дизопроксила фумарата и нефротоксических средств избежать невозможно, необходимо еженедельно наблюдать за функцией почек.

У пациентов, получающих тенофовира дизопроксила фумарат и имеющих факторы риска нарушения функции почек, зарегистрированы случаи острой почечной недостаточности после начала приема высоких доз или нескольких нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). При одновременном приеме НПВП и тенофовира дизопроксила фумарата следует тщательно следить за функцией почек.

Повышенный риск поражения почек отмечен у пациентов, получающих тенофовира дизопроксила фумарат в сочетании с ритонавиром или усиленным кобицистатом ингибитором протеаз. Такие пациенты нуждаются в тщательном наблюдении за функцией почек (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»). При наличии факторов риска поражения почек следует тщательно оценить необходимость совместного применения тенофовира дизопроксила фумарата с усиленными ингибиторами протеаз.

Не было проведено клинических оценок тенофовира дизопроксила фумарата у пациентов, получающих лекарственные средства, которые выводятся тем же путем – почками, включая транспортные белки транспортеров органических анионов человека (human organic anion transporter – hOAT) 1 и 3 или MRP 4 (например, цидофовир – известное нефротоксическое лекарственное средство). Эти почечные транспортные белки могут быть причиной тубулярной секреции и частично почечного выведения тенофовира и цидофовира. Поэтому фармакокинетика лекарственных средств, которые выводятся тем же почечным путем, включая транспортные белки hOAT 1 и 3 или MRP 4, может изменяться в случае одновременного применения. При отсутствии крайней необходимости, одновременное применение лекарственных средств, которые выводятся одинаково почечным путем, не рекомендуется. Если такого применения избежать невозможно, следует еженедельно наблюдать за функцией почек (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»).

Нарушение функции почек. Безопасность тенофовира для почек исследовалась в очень ограниченной степени у пациентов с нарушением почечной функции (клиренс креатинина < 80 мл/мин).

Пациенты с клиренсом креатинина < 50 мл/мин., в том числе пациенты, которым необходим гемодиализ. Данные о безопасности и эффективности действия тенофовира дизопроксила фумарата для пациентов с нарушенной функцией почек ограничены. По этой причине тенофовира дизопроксила фумарат необходимо применять, только если потенциальная польза лечения считается превышающей потенциальный риск. Применение тенофовира дизопроксила фумарата пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин.) и пациентам, которым необходим гемодиализ, не рекомендуется. Если ни одно альтернативное лечение недоступно, необходимо корректировать интервал дозирования и внимательно следить за функцией почек (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Воздействие на кости. У ВИЧ-инфицированных пациентов во время клинических исследований, в котором лечили тенофовира дизопроксила фумаратом наблюдали небольшое уменьшение минеральной плотности бедренных и позвоночных костей после 144 недель лечения, однако, не наблюдалось повышенного риска переломов или признаков клинически существенных отклонений состояния костей от нормы.

Наиболее выраженное снижение МПК наблюдалось у пациентов, получавших тенофовира дизопроксила фумарат в составе схемы лечения, включавшей в себя усиленный ингибитор протеазы. Следует рассмотреть альтернативные схемы лечения для пациентов с остеопорозом, у которых повышен риск переломов.

Костные аномалии (которые нечасто были одной из причин переломов) могут быть связаны с проксимальной почечной тубулопатией (см. раздел «Побочные действия»). При подозрении или выявлении костных аномалий, необходимо получить соответствующие консультации.

Влияние на функцию почек и кости у детей

Отдаленные последствия влияния на кости и токсическое воздействие на почки у детей окончательно не установлены. Кроме того, не до конца установлена обратимость токсического воздействия на почки. Поэтому рекомендуется использовать многосторонний подход для адекватного определения в каждом отдельном случае соотношения польза/риск лечения, принятия решения о соответствующем наблюдении в ходе лечения (включая принятие решения об отмене терапии) и рассмотрения целесообразности применения дополнительных препаратов.

Контроль функции почек. Перед началом лечения необходимо провести оценку функции почек (клиренс креатинина и уровень фосфата в сыворотке), а также необходимо осуществлять наблюдение в ходе лечения, как и для взрослых (см. выше).

Ведение пациентов с нарушением функции почек. Если у любого пациента детского возраста, получающего тенофовира дизопроксила фумарата, уровень фосфата в сыворотке крови определяется как < 3.0 мг/дл (0.96 ммоль/л), необходимо провести повторную оценку функции почек в течение 1 недели, включая определение уровня глюкозы в крови, калия в крови и концентрации глюкозы в моче (см. раздел «Побочные действия», проксимальная тубулопатия). При подозрении на аномалии со стороны почек или обнаружении таких аномалий необходимо проконсультироваться с нефрологом с целью рассмотрения необходимости отмены лечения тенофовира дизопроксила фумаратом. Прерывание приема тенофовира дизопроксила фумарата также рекомендуется в случае прогрессирующего снижения функции почек, если не удается обнаружить другую причину этого состояния.

Совместное применение и риск почечной токсичности. Необходимо следовать тем же рекомендациям, которые применимы для взрослых (см. выше).

Нарушение функции почек. Не рекомендуется применять тенофовира дизопроксила фумарат у детей с нарушением функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»). Не следует начинать терапию тенофовира дизопроксила фумаратом у детей с нарушением функции почек, а также необходимо отменить лечение у тех пациентов детского возраста, у которых нарушение функции почек развилось в течение терапии тенофовира дизопроксила фумаратом.

Воздействие на кости. Виреад^® может стать причиной уменьшения минеральной плотности костей. Влияние изменения минеральной плотности костей, связанного с тенофовира дизопроксила фумаратом на здоровье костей в отдаленной перспективе и на риск переломов в будущем в настоящее время неизвестно (см. раздел «Фармакодинамика»).

При выявлении костных аномалий у детей или при подозрении на таковые необходимо проконсультироваться с эндокринологом и/или нефрологом.

Заболевания печени

Данные относительно безопасности и эффективности для пациентов с пересаженной печенью очень ограничены.

Данные относительно безопасности и эффективности приема тенофовира дизопроксила фумарата для пациентов, инфицированных гепатитом В, с декомпенсированным заболеванием печени и степенью > 9 по классификации Child-Pugh-Turcotte (CPT), ограничены. Такие пациенты могут иметь более высокий риск серьезных побочных действий со стороны печени и почек. Вследствие этого необходимо тщательно контролировать гепатобилиарные и почечные параметры у данной популяции пациентов.

Обострение гепатита

Обострение во время лечения. Спонтанные обострения хронического гепатита типа B являются относительно частыми и характеризуются временным повышением уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови. После начала антивирусного лечения у некоторых пациентов может повышаться уровень АЛТ в сыворотке крови (см. раздел «Побочные действия»). У пациентов с компенсированным заболеванием печени эти повышения уровня АЛТ в сыворотке крови обычно не сопровождаются повышением концентрации билирубина в сыворотке крови или печеночной декомпенсацией. Пациенты с циррозом печени могут иметь повышенный риск печеночной декомпенсации после обострения гепатита, а потому за ними необходимо тщательно наблюдать во время лечения.

Обострение после прекращения лечения. Также сообщалось об остром приступе гепатита у пациентов, прекративших лечение гепатита B. Обострения после лечения обычно связаны с повышением ДНК вируса гепатита В, и большинство из них оказываются самоограниченными. Однако сообщалось о тяжелых обострениях, включая летальные случаи. В течение 6 месяцев после прекращения лечения гепатита В необходимо регулярно контролировать функциональное состояние печени по клиническим и лабораторным показателям. В случае необходимости может быть целесообразным возобновление лечения гепатита B. Для пациентов с развитым заболеванием печени или циррозом прекращение лечения не рекомендуется, поскольку обострение гепатита после лечения может привести к печеночной декомпенсации.

У пациентов с некоменсированным заболеванием печени обострения гепатита особенно серьезные, а иногда летальные.

Сопутствующее инфицирование гепатитом C или D. Данные относительно эффективности тенофовира у пациентов с сопутствующим инфицированием вирусом гепатита C или D отсутствуют.

Сопутствующее инфицирование ВИЧ‑1 и гепатитом B. В связи с риском развития ВИЧ-резистентности у пациентов с сопутствующим инфицированием ВИЧ/вирусом гепатита В тенофовира дизопроксила фумарат необходимо применять только как часть соответствующей антиретровирусной комбинированной схемы. Пациенты, у которых ранее были нарушения функции печени, включая хронический активный гепатит, имеют повышенную частоту нарушений функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии, и за ними необходимо наблюдать в соответствии со стандартной практикой. При наличии признаков ухудшения течения заболевания печени у таких пациентов, следует рассмотреть вопрос о необходимости перерыва в лечении или отмене лечения. Однако необходимо отметить, что повышение уровня АЛТ может быть частью клиренса у больных вирусным гепатитом В во время лечения тенофовиром, см. выше «Обострение гепатита».

Применение с некоторыми противовирусными средствами для лечения гепатита C

Было показано, что одновременный прием тенофовира дезопроксила фумарата с ледипасвиром/софосбувиром или софосбувиром/велпатасвиром повышает концентрацию тенофовира в плазме крови, в особенности при применении совместно со схемой лечения при ВИЧ, включающей в себя тенофовира дизопроксила фумарат и фармакокинетический усилитель (ритонавир или кобицистат). Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата на фоне приема ледипасвира/софобусвира или софобусвира/велпатасвира и фармакокинетического усилителя не была установлена. Следует принимать во внимание потенциальные риски и пользу, связанные с совместным применением ледипасвира/софосбувира или софосбувира/велпатасвира с тенофовира дизопроксила фумаратом, принимаемым в сочетании с усиленным ингибитором протеазы ВИЧ (например, атазанавиром или дарунавиром), в особенности у пациентов с повышенным риском развития нарушения функции почек. Пациентов, получающих ледипасвир/софосбувир или софосбувир/велпатасвир одновременно с тенофовира дизопроксила фумаратом и усиленным ингибитором протеазы ВИЧ, следует наблюдать на предмет побочных реакций, связанных с тенофовира дизопроксила фумаратом.

Вес и показатели метаболизма

Возможно увеличение веса и повышение уровня липидов и глюкозы в крови во время антиретровирусной терапии. Такие изменения могут частично быть связаны с контролем заболевания и образом жизни. Относительно липидов в некоторых случаях имеются доказательства эффективности лечения, тогда как в отношении увеличения массы тела нет убедительных доказательств, связывающих его с тем или иным видом лечения. Относительно мониторинга уровня липидов и глюкозы в крови см. установленные рекомендации по лечению ВИЧ. В случае клинической необходимости необходимо контролировать нарушение метаболизма липидов.

Нарушения митохондриальной функции при воздействии in utero

Нуклеозидные аналоги способны воздействовать на митохондриальную функцию в различной степени; наиболее выраженным это воздействие является для ставудина, диданозина и зидовудина. Поступали сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных детей раннего возраста, подвергшихся воздействию нуклеозидных аналогов in utero и (или) в постнатальный период; они касались преимущественно схем лечения, включавших в себя зидовудин. Основными побочными реакциями, о которых сообщалось, были гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти явления часто носили кратковременный характер. Поступали редкие сообщения о неврологических нарушениях, которые начинались позднее (гипертония, конвульсии, аномальное поведение). На сегодняшний день неизвестно, являются ли такие неврологические нарушения временными или постоянными. Эти результаты следует принимать во внимание для любого ребенка, подвергшегося воздействию аналогов нуклеозида in utero, у которого наблюдаются тяжелые клинические проявления неизвестной этиологии, в особенности неврологические проявления. Эти результаты не влияют на текущие национальные рекомендации о применении антиретровирусного лечения беременным женщинам для профилактики вертикальной передачи ВИЧ.

Синдром иммунной реактивации

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью на момент введения КАРТ может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные оппортунистические патогены, что может быть причиной серьезных клинических состояний или усиления симптомов. Как правило, такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев начала КАРТ. Соответствующими примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и (или) очаговые микобактериальные инфекции и пневмония Pneumocystis jiroveci. Любые воспалительные симптомы необходимо оценивать и при необходимости назначать лечение.

Также сообщалось об аутоимунных нарушениях (например, болезни Грейвса) при синдроме иммунной реактивации. Однако описанное время проявления таких нарушений более вариабельно и эти явления могут возникнуть через много месяцев после начала лечения.

Остеонекроз

Хотя этиология считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелое угнетение иммунитета, высокое значение индекса массы тела), о случаях остеонекроза сообщалось, в частности, относительно пациентов с развитым ВИЧ-заболеванием и (или) длительным влиянием комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ). Пациентам следует рекомендовать обратиться за советом к врачу, если они испытывают боли в суставах, негибкость суставов или затруднения во время движений.

Пациенты пожилого возраста

Тенофовира дизопроксила фумарат не был исследован у пациентов старше 65 лет. Пациенты старшего возраста имеют большую вероятность ухудшения функции почек, поэтому необходимо быть осторожным при лечении тенофовира дизопроксила фумаратом пациентов пожилого возраста.

Виреад^® содержит лактозы моногидрат. Поэтому данный препарат не следует принимать пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы лопарей (саамов), или синдром мальабсорбции глюкозы и галактозы.

Фертильность, беременность и грудное вскармливание

Беременность

Ограниченные данные, полученные от беременных женщин (в пределах 300 – 1,000 беременностей, завершившихся рождением ребенка), указывают на отсутствие пороков развития или токсического воздействия на плод/новорожденного, которые были бы связаны с тенофовира дизопроксила фумаратом. Исследования на животных не указывали на токсическое воздействие на репродуктивную функцию. При необходимости можно рассмотреть целесообразность применения тенофовира дизопроксила фумарата во время беременности.

Кормление грудью

Исследования показали, что тенофовир выделяется в грудное молоко. Данные о влиянии тенофовира на новорожденных и детей первого года жизни недостаточны. Поэтому Виреад^® не следует применять в период кормления грудью.

В целом рекомендуется, чтобы инфицированные женщины c ВИЧ- и вирусом гепатита В не кормили грудью во избежание передачи ВИЧ ивируса гепатита В ребенку.

Фертильность

Имеется ограниченное количество клинических данных о влиянии тенофовира дизопроксила фумарата на фертильность. Исследования на животных не выявили неблагоприятного влияния тенофовира дизопроксила фумарата на фертильность.

Пациенты младше 12 лет

В связи с отсутствием клинических данных о безопасности и эффективности препарата Виреад^® 300 мг у детей младше 12 лет, его применение не рекомендуется.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортом и другими потенциально опасными механизмами

Исследования относительно влияния тенофовира на способность управлять автотранспортом и использовать механизмы не проводились. Пациентов следует проинформировать о сообщенных случаях головокружения при лечении тенофовира дизопроксила фумаратом.

Передозировка

Симптомы: в случае передозировки пациент должен находиться под наблюдением относительно признаков токсичности (см. раздел «Побочные действия»). Следует применять стандартную поддерживающую терапию по мере необходимости.

Лечение: тенофовир может выводиться с помощью гемодиализа, медианное значение клиренса тенофовира составляет 134 мл/мин. Неизвестно, выводится ли тенофовир с помощью перитонеального диализа.

Форма выпуска и упаковка

По 30 таблеток в полиэтиленовом флаконе с влагопоглотителем, закрытом крышечкой, которую не могут открыть дети.

По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках в картонной коробке.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

5 лет

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

Такеда ГмбХ, Бетрибсстетте Ораниенбург, Леницштрассе 70-98, 16515, Ораниенбург, Германия.

Владелец регистрационного удостоверения

Гилеад Сайенсиз, Инк., 333 Лейксайд Драйв, Фостер Сити, Калифорния 94404, США.