Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Фармакокинетические параметры эпирубицина носят линейный характер в диапазоне доз от 60 до 150 мг/м2. Клиренс препарата из плазмы не зависит от длительности инфузии или схемы применения. Период полувыведения составляет 30-40 часов.
После внутривенного введения эпирубицин быстро и активно распределяется в тканях. Степень связывания эпирубицина с белками плазмы, в основном с альбумином, составляет около 77% и не зависит от концентрации препарата. Эпирубицин накапливается в эритроцитах; его концентрация в цельной крови примерно в два раза превышает таковую в плазме.
Эпирубицин быстро и активно метаболизируется в печени, а также в других органах и клетках, включая эритроциты. Установлены четыре основных пути метаболизма:
1) восстановление С-13 кето-группы с образованием 13(S)-дигидропроизводного - эпирубицинола;
2) конъюгирование неизмененного препарата и эпирубицинола с глюкуроновой кислотой;
3) отщепление аминосахарного компонента в результате гидролиза и образование агликонов доксорубицина и доксорубицинола;
4) отщепление аминосахарного компонента в результате окислительно-восстановительного процесса и образование агликонов 7-дезоксидоксорубицина и 7-дезоксидоксорубицинола.
Цитотоксическая активность эпирубицинола in vitro составляет 1/10 от таковой эпирубицина. Так как концентрации эпирубицинола в плазме ниже по сравнению с неизмененным препаратом, они вряд ли могут оказаться достаточными для проявления цитотоксического эффекта in vivo. Признаков выраженной активности или токсичности других метаболитов не выявлено.
Эпирубицин и его основные метаболиты выводятся преимущественно с желчью (34%) и, в меньшей степени, с мочой (27%).
Фармакокинетика в особых группах
Нарушение функции печени
Клиренс эпирубицина у больных с нарушением функции печени снижается.
Нарушение функции почек
У больных с сывороточным уровнем креатинина <5 мг/дл существенных изменений фармакокинетики эпирубицина или его основного метаболита - эпирубицинола не выявлено. При уровне сывороточного креатинина ≥5 мг/дл было отмечено снижение плазменного клиренса на 50 % . У больных, находящихся на диализе, фармакокинетика не изучалась.
Фармакодинамика
Эпирубицин - цитотоксический антрациклиновый антибиотик. Известно, что антрациклины нарушают различные биохимические процессы и биологические функции клеток эукариотов, но точные механизмы цитотоксического и/или антипролиферативного действия эпирубицина полностью не установлены. Эпирубицин образует комплекс с ДНК посредством интеркаляции колец между парами нуклеотидных оснований и ингибирует синтез нуклеиновых кислот (ДНК и РНК) и белков. Интеркаляция инициирует расщепление ДНК под действием топоизомеразы II, что определяет цитотоксический эффект. Эпирубицин также ингибирует активность ДНК-хеликазы и благодаря этому предупреждает ферментативное разделение двуспиральной ДНК и нарушает репликацию и транскрипцию. Эпирубицин также принимает участие в реакциях окисления/восстановления, вызывая образование цитотоксических свободных радикалов. Полагают, что антипролиферативное и цитотоксическое действие эпирубицина является результатом этих и других возможных механизмов.
Показания к применению
- рак молочной железы
- рак желудка и пищевода
- рак прямой кишки
- немелкоклеточный и мелкоклеточный рак легкого
- рак яичников
- переходно-клеточный рак мочевого пузыря
- неходжкинская лимфома
- болезнь Ходжкина
- множественная миелома
- острый лейкоз
Способ применения и дозы
Внутривенно, внутрипузырно.
Веро-эпирубицин может применяться как в монотерапии, так и в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами, в связи с чем, при выборе доз и режима введения препарата следует руководствоваться данными специальной литературы.
Внутривенное введение
В качестве монотерапии рекомендованная стандартная доза на цикл составляет 60‑90 мг/м2 каждые три-четыре недели. Общая доза препарата в расчете на цикл может вводиться как одномоментно, так и разделённой на несколько введений, в течение 2-3 дней подряд.
Если Веро-эпирубицин применяется в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами, рекомендованная доза на цикл должна быть соответственно снижена. В отдельных случаях могут использоваться высокие дозы Веро-эпирубицина 90-120 мг/м2 однократно с интервалом в 3-4 недели.
Повторные введения препарата возможны только при исчезновении всех признаков токсичности (в особенности желудочно-кишечной и гематологической).
У пациентов с выраженным нарушением функции почек (уровень креатинина в сыворотке крови > 5 мг/дл) следует применять более низкие дозы Веро‑эпирубицина.
У пациентов с нарушением функций печени: если уровень билирубина в сыворотке крови составляет 1,2-3 мг/дл или значение аспартатаминотрансферазы (АСТ) в 2-4 раза превышает верхнюю границу нормы, вводимая доза Веро-эпирубицина должна быть снижена на 50% от рекомендованной.
Если уровень билирубина в сыворотке крови превышает 3 мг/дл или значение АСТ более, чем в 4 раза превышает верхнюю границу нормы, то вводимая доза должна быть снижена на 75% от рекомендованной.
Другие специальные группы пациентов: рекомендуется назначение более низких доз или увеличение интервалов между циклами у пациентов, которые ранее получали массивную противоопухолевую терапию, а также у пациентов с опухолевой инфильтрацией костного мозга. У пациентов пожилого возраста при проведении начальной терапии можно применять стандартные дозы и режимы.
Введение в мочевой пузырь
Для профилактики рецидива после трансуретральной резекции поверхностных опухолей мочевого пузыря рекомендуется однократная инстилляция 80-100 мг Веро-эпирубицина сразу после трансуретральной резекции или проведение восьми еженедельных инстилляций по 50 мг Веро‑эпирубицина (в 25-50 мл 0,9% раствора натрия хлорида), начиная через 2-7 дней после трансуретральной резекции. В случае развития местной токсичности (химический цистит) дозу следует снизить до 30 мг. Возможно проведение 4 еженедельных инстилляций по 50 мг и затем 11 ежемесячных инстилляций в той же дозе.
Инстилляцию проводят с помощью катетера, при этом препарат должен оставаться в мочевом пузыре в течение 1 ч. Для обеспечения равномерного воздействия препарата на слизистую мочевого пузыря пациенту во время инстилляции следует поворачиваться с боку на бок. Во избежание чрезмерного разбавления препарата мочой, пациенты должны быть предупреждены о том, что им следует воздержаться от приема жидкости в течение 12 часов до инстилляции. В конце инстилляции пациент должен опорожнить мочевой пузырь.
Правила приготовления и введения раствора
Веро-эпирубицин следует растворять в воде для инъекций до концентрации не менее 2мг/мл. После добавления воды для инъекций флакон встряхивают до полного растворения препарата. Приготовленный раствор стабилен в течение 24 часов при комнатной температуре и в течение 48 часов при температуре от 4 до 10 °С. Раствор хранят в защищенном от света месте.
Для уменьшения риска развития тромбозов и экстравазации Веро-эпирубицин рекомендуется вводить медленно (от 3 до 20 минут, в зависимости от дозы препарата и объема инфузионного раствора) через трубку системы для внутривенной инфузии, во время инфузии 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы.
Побочные действия
Следующие побочные реакции указаны с соответствующей частотой: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1 000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000), неизвестно (частоту невозможно оценить на основании имеющихся данных).
Очень часто
|
- |
миелосупрессия (лейкопения, гранулоцитопения и нейтропения, анемия и фебрильная нейтропения) |
|
|
- |
алопеция |
|
|
- |
окрашивание мочи в красный цвет (в течение 1-2 дней после введения эпирубицина) |
|
|
Часто |
||
|
- |
присоединение вторичных инфекций |
|
|
- |
анорексия, дегидратация |
|
|
- |
«приливы» |
|
|
- |
мукозит, эзофагит, стоматит, тошнота, рвота, диарея, абдоминальная боль |
|
|
- |
эритематозная исчерченность по ходу вены, в которую производилась инфузия |
|
|
- |
химический цистит, в некоторых случаях геморрагический, ощущение жжения, полиурия (при внутрипузырном введении) |
|
|
Нечасто |
||
|
- |
тромбоцитопения |
|
|
- |
флебит, тромбофлебит |
|
|
Редко |
||
|
- |
острый лимфобластный лейкоз, острый миелобластный лейкоз |
|
|
- |
анафилаксия (анафилактические/ анафилактоидные реакции, анафилактический шок, кожная сыпь, зуд, лихорадка, озноб) |
|
|
- |
гиперурикемия |
|
|
- |
головокружение, головная боль |
|
|
- |
симптомы застойной сердечной недостаточности (диспноэ; отек, гепатомегалия, асцит, отек легких, плевральный выпот, ритм галопа), кардиотоксичность (например, изменения на ЭКГ, аритмия, кардиомиопатия), желудочковая тахикардия, брадикардия, атрио-вентрикулярная блокада, блокада пучка Гиса |
|
|
- |
крапивница |
|
|
- |
аменорея, азооспермия |
|
|
- |
недомогание, астения, лихорадка, озноб |
|
|
- |
повышение уровня трансаминаз |
|
|
Неизвестно |
||
|
- |
септический шок, сепсис, пневмония |
|
|
- |
кровотечения и гипоксия тканей в результате миелосупрессии |
|
|
- |
конъюнктивит, кератит |
|
|
- |
шок, тромбоэмболия, включая эмболию легочной артерии (в единичных случаях с летальным исходом) |
|
|
- |
местная болезненность, сыпь, зуд, изменения кожных покровов, эритема, покраснение кожи, гиперпигментация кожи и ногтей, фоточувствительность, гиперчувствительность раздраженной кожи (анамнестическая реакция на облучение) |
|
|
- |
несимптоматическое снижение фракции выброса левого желудочка |
|
Противопоказания
|
- |
повышенная чувствительность к эпирубицину или другим компонентам препарата, а также к другим антрациклинам и антрацендионам |
|
- |
беременность и период кормления грудью |
|
- |
выраженная миелосупрессия, индуцированная предшествующим лечением другими противоопухолевыми препаратами или лучевой терапией |
|
- |
внутривенное введение противопоказано при тяжелых нарушениях функции печени, тяжелой сердечной недостаточности и тяжелых аритмиях, недавно перенесенном инфаркте миокарда, предшествующей терапии эпирубицином и/или другими антрациклинами и антрацендионами в предельных суммарных дозах, острых системных инфекциях, нестабильная стенокардия, миокардиопатия |
|
- |
введение в мочевой пузырь противопоказано при инфекциях мочевыводящих путей, воспалении мочевого пузыря, гематурии, инвазивных опухолях с пенетрацией в стенку мочевого пузыря, затруднениях с катетеризацией |
Лекарственные взаимодействия
Эпирубицин, в основном, применяют в комбинации с другими цитотоксическими средствами. В связи с этим возможно проявление аддитивной токсичности, особенно в отношении системы кроветворения и желудочно-кишечного тракта.
При предварительном или сопутствующем применении препаратов, оказывающих влияние на костный мозг (т.е. цитостатических препаратов, сульфамидов, хлорамфеникола, дифенилгидантоина, производных амидопирина, противоретровирусных препаратов) необходимо помнить о вероятности значительного нарушения кроветворной функции.
Комбинация антрациклинов и дексразоксана может усилить проявления миелотоксичности.
Дексверапамил может влиять на фармакокинетику эпирубицина и увеличить его миелотоксический эффект.
При применении эпирубицина в комбинации с другими потенциально кардиотоксическими химиотерапевтическими средствами, а также с сердечно-сосудистыми препаратами (например, блокаторами медленных кальциевых каналов) необходимо контролировать функцию сердца. Также повышенный риск кардиотоксического действия наблюдается у пациентов, получающих терапию антрациклинами после предшествующей терапии другими кардиотоксическими препаратами, особенно препаратами с длительным периодом полувыведения, такими, как трастузумаб. Период полувыведения трастузумаба составляет примерно 28,5 суток, и препарат может находиться в периферической крови до 24 недель. Поэтому, по возможности, врачам следует избегать применения терапии антрациклиновыми препаратам в течение периода до 24 недель после прекращения терапии трастузумабом. Если терапия антрациклинами все же начата до истечения данного срока, рекомендуется осуществлять очень тщательный контроль функции сердца.
Эпирубицин активно метаболизируется в печени. Изменения функции печени, вызванные сопутствующей терапией, могут отразиться на метаболизме, фармакокинетике, терапевтической эффективности и/или токсичности эпирубицина.
Циметидин вызывает увеличение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) эпирубицина на 50%, поэтому его следует отменить до начала лечения эпирубицином.
Введение паклитаксела до эпирубицина может привести к увеличению плазменных концентраций неизмененного эпирубицина и его метаболитов. При применении таксанов (паклитаксела или доцетаксела) после эпирубицина изменений в фармакокинетике эпирубицина не наблюдалось. Такую комбинацию можно применять в случае использования смещенного графика введения препаратов. Инфузию эпирубицина и паклитаксела следует выполнять с соблюдением, как минимум, 24-часового интервала между введением этих препаратов.
В одном исследовании было обнаружено, что доцетаксел может увеличить плазменные концентрации метаболитов эпирубицина при введении непосредственно после эпирубицина.
Пациентам, получающим эпирубицин, следует избегать вакцинации живыми вакцинами. Допускается применение убитых, или инактивированных вакцин; однако, ответная реакция на такие вакцины может быть ослабленной.
Хинин может ускорить первичное распределение эпирубицина из крови в ткани, и также может влиять на сродство эпирубицина к эритроцитам.
Сопутствующее назначение с интерфероном α2b может привести к снижению конечного периода полувыведения и общего клиренса эпирубицина.
Эпирубицин нельзя смешивать с другими препаратами. Не следует допускать контакта с щелочными растворами, поскольку это может привести к гидролизу эпирубицина. Из-за химической несовместимости эпирубицин нельзя смешивать с гепарином (при смешивании образуется осадок).
Особые указания
Применять с осторожностью у пациентов с факторами риска развития кардиотоксичности; получавших ранее интенсивную химиотерапию; с опухолевой инфильтрацией костного мозга, а также у пациентов с нарушением функции печени и почек (может потребоваться снижение стартовых доз или увеличение интервалов между дозами); в составе комбинированной противоопухолевой терапии, а также в сочетании с лучевой или другой противоопухолевой терапией.
Веро-Эпирубицин следует применять только под наблюдением врачей, имеющих опыт применения цитотоксических препаратов.
До начала лечения пациент должен восстановиться от острых токсических эффектов предыдущей цитотоксической терапии (таких как стоматит, нейтропения, тромбоцитопения и системные инфекции).
При применении высоких доз Веро-эпирубицина (≥90 мг/м2 каждые 3-4 недели) нежелательные явления в целом были сходны с таковыми при применении стандартных доз (<90 мг/м2 каждые 3-4 недели), однако степень выраженности нейтропении и стоматита/мукозита может быть увеличена. Из-за возможных клинических осложнений в результате миелосупрессии, больные, получающие эпирубицин в высоких дозах, должны находиться под тщательным наблюдением.
При терапии антрациклинами существует риск развития кардиотоксичности ранней (т.е. острой) или поздней (отсроченной). Отсроченная кардиотоксичность обычно развивается на поздних стадиях курса терапии или в течение 2-3 месяцев после ее прекращения, однако, возможно развитие более отсроченных побочных эффектов (через несколько месяцев или даже лет после окончания терапии).
Сердечная недостаточность, не поддающаяся купированию специфическими лекарственными препаратами, может появляться даже спустя несколько недель после применения эпирубицина. Потенциальный риск кардиотоксичности может увеличиться у пациентов, получающих лучевую терапию на область средостения и перикардиальную область одновременно или перед лечением эпирубицином, а также у пациентов получавших лечение кардиотоксичными препаратами.
До начала и во время терапии препаратом необходимо контролировать функцию сердца, чтобы свести к минимуму риск его тяжелого поражения. Для этого следует регулярно определять фракцию выброса левого желудочка и немедленно прекратить лечение при появлении первых признаков ухудшения функции сердца. К адекватным методам количественного анализа функции сердца (измерения фракции выброса) относятся радиоизотопная ангиография (MUGA) и эхокардиография. До начала лечения рекомендуется оценить функцию сердца с помощью ЭКГ, радиоизотопного исследования или эхокардиографии, особенно у пациентов с факторами риска повышенной кардиотоксичности (явное или скрытое заболевание сердечно-сосудистой системы, предшествующую или сопутствующую лучевую терапию в области средостения/перикарда, предшествующую терапию с применением других антрациклинов или антрацендионов и сопутствующую терапию препаратами, снижающими сократительную способность сердца). Фракцию выброса левого желудочка следует измерять в динамике, особенно при увеличении кумулятивных доз антрациклина. При этом целесообразно постоянно использовать один и тот же метод.
Риск развития застойной сердечной недостаточности быстро возрастает при увеличении суммарной кумулятивной дозы эпирубицина более 900 мг/м2; в таких дозах препарат следует применять крайне осторожно. Однако, следует учитывать, что кардиотоксичность может развиться и при применении более низких кумулятивных доз эпирубицина независимо от наличия факторов риска.
В процессе лечения Веро-эпирубицином, особенно при применении высоких доз, необходимо проводить оценку гематологических показателей до и во время каждого цикла терапии, включая определение содержания лейкоцитов, тромбоцитов, гемоглобина, форменных элементов крови, печеночных функциональных тестов (в частности уровень билирубина и АСТ) и сывороточного уровня креатинина (больным с уровнем креатинина более 5 мг/дл необходимо снизить дозу Веро-эпирубицина).
У больных, получавших антрациклины, включая эпирубицин, описаны случаи развития вторичного лейкоза с прелейкемической фазой или без нее. Вторичный лейкоз чаще встречается при применении этих препаратов в комбинации с другими противоопухолевыми средствами, вызывающими повреждение ДНК, лучевой терапией, а также у пациентов, получавших ранее интенсивную цитотоксическую терапию или антрациклины в высоких дозах. Вторичные лейкозы могут иметь латентный период длительностью 1-3 года.
Эпирубицин способен вызывать рвоту. Мукозит/стоматит обычно развивается вскоре после введения препарата, и в тяжелых случаях в течение нескольких дней может привести к изъязвлению слизистой оболочки. У большинства пациентов эти нежелательные явления разрешаются к третьей неделе терапии.
Основным путем выведения эпирубицина является гепатобилиарная система. До начала и во время терапии эпирубицином необходимо контролировать уровень общего билирубина и АСТ в сыворотке крови. У пациентов с повышенным уровнем билирубина или АСТ в сыворотке крови возможно замедление клиренса препарата и усиление общей токсичности. У таких пациентов рекомендуется применять более низкие дозы препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»). Эпирубицин не следует применять для лечения пациентов, страдающих почечной недостаточностью тяжелой степени.
До и во время терапии эпирубицином следует контролировать уровень креатинина в сыворотке крови. У пациентов с уровнем креатинина в сыворотке крови > 5 мг/дл необходимо корректировать дозу препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»).
При появлении первых признаков экстравазации Веро-эпирубицина (жжение или болезненность в месте инъекции) инфузию следует немедленно прекратить, а затем возобновить инфузию в другую вену до введения полной дозы. Местно провести мероприятия по устранению последствий экстравазации. Целесообразно использовать пакеты со льдом.
При введении препарата в небольшую вену или при его повторном введении в одну и ту же вену возможно развитие флебосклероза. Точное соблюдение инструкции по применению позволяет свести к минимуму риск развития флебита/тромбофлебита в месте инъекции (см. раздел «Способ применения и дозы»).
При применении эпирубицина, как и других цитотоксических средств, иногда наблюдалось развитие тромбофлебита и тромбоэмболических явлений, включая тромбоэмболию легочной артерии (иногда со смертельным исходом).
Применение живых или живых аттенуированных вакцин у пациентов со сниженным вследствие применения химиотерапевтических препаратов иммунитетом, включая эпирубицин, может привести к развитию тяжелых и даже летальных инфекций.
При внутрипузырном введении эпирубицина возможно возникновение симптомов химического цистита (таких, как дизурия, полиурия, никтурия, болезненное мочеиспускание, гематурия, дискомфорт в области мочевого пузыря, некроз стенок мочевого пузыря), сморщивание мочевого пузыря. При внутрипузырном введении Веро-эпирубицина особое внимание следует уделять состояниям, создающим препятствия для катетеризации (например, обструкция уретры, обусловленная массивными опухолями мочевого пузыря).
При применении Веро-эпирубицина вследствие быстрого лизиса опухолевых клеток может наблюдаться гиперурикемия, в связи с чем, пациентам во время терапии рекомендуется определять уровень мочевой кислоты, калия, кальция и креатинина. Такие мероприятия как гидратация, ощелачивание и профилактика с помощью аллопуринола для предотвращения гиперурикемии позволяют свести к минимуму риск осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли.
При введении Веро-эпирубицина в мочевой пузырь особое внимание следует уделять состояниям, создающим препятствия для катетеризации (например, обструкция уретры, обусловленной массивными опухолями мочевого пузыря).
Мужчины и женщины, получающие терапию Веро-эпирубицином, должны использовать надежные методы контрацепции.
При работе с Веро-эпирубицином необходимо соблюдать правила обращения с цитотоксическими веществами. Загрязненную препаратом поверхность рекомендуется обработать разбавленным раствором гипохлорита натрия (содержащим 1% хлора). При попадании препарата на кожу - немедленно произвести обильное промывание кожи водой с мылом или раствором бикарбоната натрия; при попадании в глаза - оттянуть веки и производить промывание глаза (глаз) большим количеством воды в течение не менее 15 минут.
Применение в период беременности и грудного вскармливания
Препарат противопоказан в период беременности и грудного вскармливания.
Во время и в течение, по крайней мере, трех месяцев после прекращения терапии пациентам необходимо использовать надежные методы контрацепции.
Применение в педиатрии
Безопасность и эффективность у детей изучена недостаточно. Кардиотоксичность у пациентов детского возраста может быть повышена.
Особенности влияния на способность управлять транспортным средством и потенциально опасными механизмами
Исследований влияния эпирубицина на способности, необходимые для управления автотранспортом и механическим оборудованием, не проводилось.
Передозировка
Симптомы: тяжелая миелосупрессия (преимущественно лейкопения и тромбоцитопения), токсические эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта (в основном мукозит), острые осложнения со стороны сердца. Антидот к эпирубицину не известен.
Лечение: рекомендуется симптоматическая терапия.
Форма выпуска и упаковка
Лиофилизат для приготовления раствора для внутрисосудистого и внутрипузырного введения, 10 мг и 50 мг
По 10 или 50 мг активного вещества помещают во флаконы нейтрального бесцветного стекла, герметично укупоренные резиновыми пробками с обкаткой алюминиевыми или алюмо-пластиковыми колпачками.
На флакон наклеивают этикетку из бумаги этикеточной или писчей или самоклеящуюся этикетку.
Каждый флакон с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона для потребительской тары.
Условия хранения
Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С
Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения
2 года
Не применять по истечении срока годности
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Наименование и страна организации-производителя
ООО «ЛЭНС-Фарм», Российская Федерация.
Юридический адрес: 143033, Московская обл., Одинцовский р-он, пос. Горки-Х, д.30 а