Состав
Одна таблетка содержит
| активные вещества: |
| таблетки 5 мг/1.25 мг/5 мг: периндоприла аргинин, 5.0мг (эквивалентно 3.395 мг периндоприла), индапамид, 1.25 мг, амлодипина бесилат, 6.935 мг (эквивалентно 5.0 мг амлодипина) |
| таблетки 5 мг/1.25 мг/10 мг: периндоприла аргинин 5.0 мг (эквивалентно 3.395 мг периндоприла), индапамид, 1.25 мг, амлодипина бесилат, 13.87 мг (эквивалентно 10.0 мг амлодипина) |
| таблетки 10 мг/2.5 мг/5 мг: периндоприла аргинин 10.0 мг (эквивалентно 6.79 мг периндоприла), индапамид, 2.5 мг, амлодипина бесилат, 6.935 мг (эквивалентно 5.0 мг амлодипина) |
| таблетки 10 мг/2.5 мг/10 мг: периндоприла аргинин 10.0 мг (эквивалентно 6.79 мг периндоприла, индапамид, 2.5 мг, амлодипина бесилат, 13.87 мг (эквивалентно 10.0 мг амлодипина) |
вспомогательные вещества: кальция карбонат (смесь 90 % кальция карбоната и 10 % крахмала кукурузного прежелатинизированного), целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный, крахмал прежелатинизированный
оболочка: глицерин, гипромеллоза, макрогол 6000, магния стеарат, титана диоксид (Е 171)
Описание
Таблетки овальной формы, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с выдавленным символом 
на одной стороне таблетки и 
на другой стороне (для дозировки 5 мг/1.25 мг/5 мг);
Таблетки овальной формы, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с выдавленным символом на одной стороне таблетки и 
на другой стороне (для дозировки 5 мг/1.25 мг/10 мг);
Таблетки овальной формы, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с выдавленным символом на одной стороне таблетки и 
на другой стороне (для дозировки 10 мг/2.5 мг/5 мг);
Таблетки овальной формы, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с выдавленным символом на одной стороне таблетки и 
на другой стороне (для дозировки 10 мг/2.5 мг/10 мг)
Фармакотерапевтическая группа
Сердечно-сосудистая система. Препараты, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему. Ангиотензин-конвертирующего фермента (АКФ) ингибиторы в комбинации с другими препаратами. АКФ ингибиторы, другие комбинации. Периндоприл, амлодипин и индапамид.
Код АТХ C09BX01
Показания к применению
Трипликсам® назначается в качестве препарата замены для лечения эссенциальной гипертензии пациентам, достигшим адекватного контроля заболевания при приеме комбинации периндоприла/индапамида с фиксированной дозой и амлодипина в тех же дозах, что и в комбинированном препарате.
Противопоказания
- гиперчувствительность к активным веществам, другим сульфонамидам, производным дигидропиридина, другим ингибиторам АКФ или вспомогательным веществам препарата
- в анамнезе ангионевротический отек (отек Квинке), связанный с приемом ингибитора АКФ в прошлом
- наследственный/идиопатический ангионевротический отек
- обструкция выходного отдела левого желудочка (напр., аортальный
стеноз тяжелой степени)
- пациенты с нелеченой декомпенсированной сердечной недостаточностью
- гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда
- тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин)
- нарушение функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина ниже 60 мл/мин) при дозах Трипликсама®, содержащих 10мг/2.5мг комбинации периндоприла/индапамида (т.е. Трипликсам® 10мг/2,5мг/5мг и 10мг/2,5мг/10мг)
- выраженный двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной функционирующей почки
- одновременное использование вместе с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом или нарушением функции почек (СКФ < 60мл/мин/1,73м2)
- пациенты, находящиеся на диализе
- печеночная энцефалопатия
- тяжелое нарушение функции печени
- гипокалиемия
- тяжелая гипотензия
- шок, включая кардиогенный шок
- одновременное применение с сакубитрилом и валсартаном
- экстракорпоральные процедуры, при которых кровь контактирует с отрицательно заряженными поверхностями
- беременность
- период лактации
Необходимые меры предосторожности при применении
Функция почек
- При тяжелом нарушении функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) лечение противопоказано.
- Пациентам с нарушением функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина < 60 мл/мин) противопоказано лечение Трипликсамом® в дозировке 10 мг/2,5 мг комбинации периндоприла/индапамида (т.е. Трипликсам® 10 мг/2,5 мг/5 мг и 10 мг/2,5 мг/10 мг).
- У некоторых пациентов с гипертензией без предшествующего явного нарушения функции почек на фоне терапии могут появиться лабораторные признаки функциональной почечной недостаточности. В этом случае лечение препаратом следует прекратить. В дальнейшем можно возобновить лечение либо в меньшей дозе, либо одним из компонентов препарата.
Этим пациентам требуется частый контроль уровня калия и креатинина через две недели после начала лечения и затем раз в два месяца в течение периода терапевтической стабильности. Почечная недостаточность в основном отмечалась у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью или уже имеющейся почечной недостаточностью, в том числе при стенозе почечной артерии.
Обычно препарат не рекомендуется в случае двустороннего стеноза почечных артерий или наличия одной функционирующей почки.
- Риск артериальной гипотензии и/или почечной недостаточности (в случае сердечной недостаточности, водно-электролитных нарушений и т. д. …): при использовании периндоприла отмечалась значительная стимуляция ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, особенно при значительных водно-электролитных нарушениях (строгая диета с ограничением натрия или продолжительный прием диуретиков) у пациентов с изначально пониженным артериальным давлением, в случаях стеноза почечной артерии, застойной сердечной недостаточности или цирроза с отеками и асцитом.
Блокада этой системы ингибитором ангиотензин-конвертирующего фермента может привести, особенно при первом назначении и в течение первых двух недель лечения, к внезапному снижению артериального давления и/или увеличению уровня креатинина в плазме, что указывает на функциональную почечную недостаточность. Начало может быть острым, хоть и редко, и время до появления признаков варьируется.
В таких случаях лечение следует начать с низких доз с постепенным увеличением. У пациентов с ишемической болезнью сердца или нарушениями мозгового кровообращения чрезмерная гипотензия может привести к инфаркту миокарда или инсульту.
- Тиазидные и тиазидоподобные диуретики в полной мере эффективны, только когда почечная функция в норме или лишь слегка нарушена (уровни креатинина у взрослого ниже примерно 25 мг/л, т. е. 220 мкмоль/л).
У пожилых людей показатели уровня креатинина в плазме следует рассчитывать с поправкой на возраст, вес и пол.
Гиповолемия, развившаяся вследствие потери воды и натрия в начале лечения диуретиками, приводит к снижению клубочковой фильтрации. Это может вызвать повышение уровня мочевины и креатинина в крови. Эта преходящая функциональная почечная недостаточность не имеет нежелательных последствий у пациентов с нормальной почечной функцией, но при уже имеющейся почечной недостаточности состояние пациента может ухудшиться.
- У пациентов с почечной недостаточностью амлодипин можно использовать в обычных дозах. Изменения концентрации амлодипина в плазме не коррелируют со степенью нарушения функции почек.
- Влияние комбинированного препарата Трипликсам® при нарушении функции почек не изучалось. При нарушении функции почек дозы Трипликсама® должны соответствовать дозам его индивидуальных компонентов при приеме по отдельности.
Гипотензия и нарушение водно-электролитного баланса
- Имеется риск внезапной гипотензии в условиях ранее имеющегося снижения содержания натрия (в особенности у пациентов со стенозом почечной артерии). Таким образом, следует систематически проверять наличие клинических признаков обезвоживания и снижения содержания электролитов, которое может произойти на фоне диареи или рвоты. У таких пациентов следует регулярно контролировать уровень электролитов в плазме.
При значительной гипотензии может потребоваться внутривенная инфузия изотонического физиологического раствора.
Преходящая гипотензия не является противопоказанием для продолжения терапии. После восстановления удовлетворительного объема циркулирующей крови и артериального давления лечение можно возобновить в более низкой дозе или лишь одним компонентом.
- Снижение уровня натрия вначале может протекать бессимптомно, в связи с этим важен регулярный контроль. Пожилым людям и пациентам с циррозом показан более частый контроль.
Все диуретики могут приводить к гипонатриемии, иногда с очень серьезными последствиями.
Гипонатриемия с гиповолемией могут привести к обезвоживанию и развитию ортостатической гипотензии. Сопутствующие потери ионов хлора могут вызвать вторичный компенсаторный метаболический алкалоз: частота возникновения и выраженность этого эффекта незначительны.
Уровень калия
- Комбинация индапамида с периндоприлом и амлодипином не предотвращает развитие гипокалиемии, особенно у пациентов с диабетом или почечной недостаточностью. Как и в случае использования любого антигипертензивного препарата в сочетании с диуретиком, следует регулярно контролировать уровень калия в плазме.
- У некоторых пациентов, принимавших ингибиторы АКФ, включая периндоприл, отмечалось повышение уровня калия в сыворотке. К факторам риска гиперкалиемии относятся почечная недостаточность, ухудшение функции почек, возраст (> 70 лет), сахарный диабет, сопутствующие явления, в частности обезвоживание, острая декомпенсация сердечной деятельности, метаболический ацидоз и сочетанное применение калийсберегающих диуретиков (напр., спиронолактон, эплеренон, триамтерен или амилорид), препаратов калия или содержащих калий заменителей пищевой соли; или прием этими пациентами других препаратов, повышающих уровень калия в сыворотке (напр., гепарин, ко-тримоксазол, также известный как триметоприм/сульфаметоксазол). Использование препаратов калия, калийсберегающих диуретиков или содержащих калий заменителей пищевой соли, особенно у пациентов с нарушенной функцией почек, может привести к значительному увеличению уровня калия в сыворотке. Гиперкалиемия может вызвать серьезные, а иногда и фатальные аритмии. При необходимости одновременного применения препарата с вышеупомянутыми средствами их следует принимать с осторожностью при частом контроле уровня калия в сыворотке (см. раздел 4.5).
- Снижение содержания калия с гипокалиемией является основным риском при использовании тиазидных и тиазидоподобных диуретиков. Следует избегать снижения уровня калия (< 3,4 ммоль/л) у пациентов из групп высокого риска, таких как пожилые и/или истощенные люди (вне зависимости от политерапии), пациенты с циррозом, сопровождающимся отеками и асцитом, пациенты с ишемической болезнью сердца и сердечной недостаточностью.
В таких случаях гипокалиемия повышает токсичность сердечных гликозидов и риск аритмий.
Пациенты с длинным интервалом QT также принадлежат к группе риска, независимо от того, является причина врожденной или ятрогенной. Гипокалиемия, как и брадикардия, способствует развитию тяжелых нарушений сердечного ритма, в частности полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт», которая может оказаться фатальной.
Во всех случаях необходимо чаще проводить анализ уровня калия. Первый анализ уровня калия в плазме следует провести в течение первой недели после начала лечения.
В случае обнаружения низких показателей калия необходимо провести коррекцию этого состояния.
Уровень кальция
Тиазидные и тиазидоподобные диуретики могут снизить выведение с мочой кальция и привести к легкому и временному увеличению уровня кальция в плазме. Значительно увеличенный уровень кальция может быть связан с недиагностированным гиперпаратиреозом. В таких случаях лечение следует прекратить до исследования функции паращитовидной железы.
Реноваскулярная гипертензия
Лечение реноваскулярной гипертензии состоит в реваскуляризации. Тем не менее, ингибиторы ангиотензин-конвертирующего фермента могут быть эффективны у пациентов с реноваскулярной гипертензией, ожидающих реконструктивную операцию, или в случае, когда такая операция невозможна.
Если Трипликсам® назначен пациентам с подтвержденным или подозреваемым стенозом почечной артерии, лечение следует начать стационарно с использованием низких доз и под контролем почечной функции и уровня калия, так как у некоторых пациентов отмечалась функциональная почечная недостаточность, которая прекратилась при отмене лечения.
Кашель
При использовании ингибиторов ангиотензин-конвертирующего фермента отмечался сухой кашель. Он имел устойчивый характер и исчезал при отмене лечения. В случае развития данного симптома следует учитывать возможность ятрогенного происхождения. Если назначение ингибитора ангиотензин-конвертирующего фермента необходимо, лечение можно продолжить.
Атеросклероз
У всех пациентов присутствует риск гипотензии, но особенное внимание следует уделять пациентам с ишемической болезнью сердца или недостаточностью мозгового кровообращения, у таких пациентов лечение следует начинать с низкой дозы.
Гипертензивный криз
Безопасность и эффективность амлодипина при гипертензивном кризе не установлены.
Сердечная недостаточность / тяжелая сердечная недостаточность
При сердечной недостаточности препарат следует применять с осторожностью.
В долгосрочном плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (класс NYHA III и IV) частота отека легких в группе, получавшей амлодипин, была выше, чем в группе плацебо. Следует с осторожностью применять блокаторы кальциевых каналов, включая амлодипин, у пациентов с застойной сердечной недостаточностью, так как они могут в будущем повысить риск сердечно-сосудистых осложнений и смертность.
У пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (степень IV) лечение следует начинать под медицинским наблюдением с низкой начальной дозы. Не следует прекращать лечение бета-блокаторами у пациентов с гипертензией и коронарной недостаточностью: ингибиторы АКФ добавляют к бета-блокаторам.
Стеноз аортального или митрального клапана / гипертрофическая кардиомиопатия
Ингибиторы АКФ следует использовать с осторожностью у пациентов с нарушением проходимости выходного отдела левого желудочка.
Пациенты с диабетом
У пациентов с инсулинозависимым сахарным диабетом (самопроизвольная тенденция к увеличению уровня калия) лечение следует начинать под медицинским наблюдением с низкой начальной дозы.
Следует тщательно контролировать уровень гликемии у пациентов с диабетом, ранее принимавших пероральные антидиабетические препараты или инсулин, особенно в течение первого месяца лечения ингибитором АКФ.
У пациентов с диабетом, особенно при низком уровне калия, необходимо контролировать уровень глюкозы в крови.
Этнические различия
Как и другие ингибиторы ангиотензин-конвертирующего фермента, периндоприл менее эффективен для снижения артериального давления у представителей негроидной расы, чем у представителей других рас, возможно вследствие того, что в негроидной популяции пациентов с высоким артериальным давлением чаще отмечается низкая активность ренина.
Хирургическое вмешательство/общая анестезия
Ингибиторы ангиотензин-конвертирующего фермента могут приводить к гипотензии при проведении общей анестезии, особенно если используемый анестетик обладает гипотензивным потенциалом.
Таким образом, рекомендуется по возможности прекратить применение ингибиторов ангиотензин-конвертирующего фермента длительного действия, в т. ч. периндоприла, за день до хирургической операции.
Нарушение функции печени
В редких случаях прием ингибиторов АКФ сопровождается синдромом, который начинается холестатической желтухой и прогрессирует до фульминантного некроза печени и (иногда) летального исхода. Механизм развития этого синдрома неизвестен. При развитии желтухи или значительного увеличения печеночных ферментов у пациентов, принимающих ингибиторы АКФ, следует прекратить прием ингибиторов АКФ и провести соответствующее медицинское обследование.
При нарушении функции печени увеличивается период полувыведения и показатели AUC амлодипина; рекомендации по дозам отсутствуют. В связи с этим прием амлодипина следует начинать с низкой дозы и соблюдать осторожность как в начале лечения, так и при увеличении дозы. При тяжелом нарушении функции печени требуется медленное титрование дозы и тщательный контроль.
Эффективность комбинированного препарата Трипликсам® при нарушении функции печени не изучена. Принимая во внимание воздействие каждого отдельного компонента данной комбинации, Трипликсам® противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции печени и должен применяться с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени от легкой до средней степени тяжести.
Мочевая кислота
У пациентов с высоким содержанием мочевой кислоты повышается вероятность приступов подагры.
Пожилые люди
До начала терапии следует исследовать почечную функцию и уровень калия. Начальную дозу корректируют в зависимости от степени снижения артериального давления, особенно при наличии водно-электролитных нарушений, чтобы избежать развития внезапной гипотензии.
У пожилых пациентов повышать дозу амлодипина следует с осторожностью.
Поговорите с врачом, прежде чем принимать Трипликсам®
Если вы испытываете снижение зрения или боль в глазах. Это могут быть симптомы скопления жидкости в сосудистой оболочке глаза (хориоидальный выпот) или повышения глазного давления, которые могут наблюдаться в течение нескольких часов до недели с момента начала приема Трипликсама®. При отсутствии лечения возможна необратимая потеря зрения. Если у вас раньше была аллергическая реакция на пенициллин или сульфонамид, вы можете быть подвержены более высокому риску развития хориоидального выпота.
Вспомогательные вещества
Одна таблетка Трипликсама® содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг), т. е. фактически не содержит.
Взаимодействия с другими лекарственными препаратами
Препараты, вызывающие гиперкалиемию:
Некоторые препараты или терапевтические классы могут увеличивать частоту возникновения гиперкалиемии: алискирен, соли калия, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АКФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, НПВС, гепарины, иммуннодепрессанты, как циклоспорин или такролимус, триметоприм. Комбинация этих препаратов увеличивает риск гиперкалиемии.
- Сочетанное применение противопоказано
Алискирен: у пациентов с диабетом или нарушением функции почек повышается риск гиперкалиемии, ухудшается почечная функция и увеличивается сердечно-сосудиствая заболеваемость и смертность.
Экстракорпоральная терапия:
экстракорпоральные процедуры, при которых кровь контактирует с отрицательно заряженными поверхностями: диализ или гемофильтрация с применением мембран с высокой ультрафильтрационной активностью (например, полиакрилонитриновых мембран) и аферез липопротеинов низкой плотности с применением декстрана сульфата – повышают риск тяжелых анафилактоидных реакций. При необходимости такой терапии следует использовать другой вид мембраны для диализа или другой класс антигипертензивного средства.
Сакубитрил и валсартан: применение периндоприла одновременно с сакубитрилом и валсартаном противопоказано, поскольку одновременное угнетение неприлизина и АКФ повышает риск ангионевротического отека Интервал между приемом последней дозы периндоприла и началом лечения сакубитрилом и валсартаном должен составлять не менее 36 часов. Между приемом последней дозы сакубитрила и валсартана и началом лечения периндоприлом необходимо выдержать интервал не менее 36 часов.
- Сочетанное применение не рекомендуется
Периндоприл/индапамид
Литий: при сочетанном приеме лития с ингибиторами АКФ отмечалось обратимое увеличение концентраций лития в сыворотке и токсичность. Прием периндоприла в комбинации с индапамидом одновременно с литием не рекомендуется, но если это необходимо, то следует тщательно контролировать уровень лития в сыворотке.
Периндоприл
Алискирен: у пациентов без диабета или нарушения функции
почек повышается риск гиперкалиемии, ухудшается почечная функция и увеличивается сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность.
Сочетанное применение с ингибитором АКФ и блокатором рецепторов ангиотензина:
В литературе упоминалось, что у пациентов с установленным атеросклерозом, сердечной недостаточностью или диабетом без поражения концевых органов сочетанная терапия с ингибитором АКФ и блокатором рецепторов ангиотензина приводит к более высокой частоте гипотензии, обмороков, гиперкалиемии и ухудшения почечной функции (включая острое нарушение функции почек) по сравнению с использованием монотерапии ренин-ангиотензин-альдостероновой системой. Двойная блокада (напр., комбинирование ингибитора АКФ с антагонистом рецепторов ангиотензина II) должна ограничиваться индивидуально определенными случаями при тщательном контроле почечной функции, уровней калия и артериального давления.
Эстрамустин: риск увеличения побочных эффектов, таких, как ангионевротический отек (отек Квинке).
Калийсберегающие препараты (напр., триамтерен, амилорид), калий (соли):
Гиперкалиемия (потенциально летальная), особенно совместно с нарушением функции почек (аддитивный гиперкалиемический эффект). Не рекомендуется принимать периндоприл совместно с вышеупомянутыми препаратами. Если сочетанное применение вышеупомянутых препаратов необходимо, их следует принимать с осторожностью и часто проводить контроль уровня калия в сыворотке. Информация об использовании спиронолактона при сердечной недостаточности представлена в разделе "Сочетанное применение препаратов требует особой осторожности".
Ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол):
Одновременное применение ко-тримоксазола (триметоприм/сульфаметоксазол) повышает риск гиперкалиемии
Амлодипин
Дантролен (инфузия): летальная желудочковая фибрилляция и сердечно-сосудистый коллапс отмечаются в связи с гиперкалиемией после приема верапамила и внутривенного введения дантролена. Исходя из риска гиперкалиемии рекомендуется избегать сочетанного применения блокаторов кальциевых каналов, таких, как амлодипин, у пациентов, восприимчивых к злокачественной гипертермии и при лечении злокачественной гипертермии.
Грейпфрут или грейпфрутовый сок:
Биодоступность может повыситься у некоторых пациентов и привести к усилению гипотензивных свойств.
- Сочетанное применение требует особой осторожности
Периндоприл/индапамид
Баклофен: повышается антигипертензивный эффект. Следует контролировать артериальное давление и менять дозу антигипертензивного средства соответственно.
Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (включая ацетилсалициловую кислоту в высоких дозах):
Когда ингибиторы АКФ назначаются одновременно с нестероидными противовоспалительными препаратами (т.е. ацетилсалициловая кислота в противовоспалительных дозах, ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПВС), может произойти снижение антигипертензивного эффекта. Сочетанное применение ингибиторов АКФ и НПВС может привести к увеличению риска ухудшения почечной функции, включая возможную острую почечную недостаточность, и увеличение уровня калия в сыворотке, особенно у пациентов с уже нарушенной функцией почек. Комбинацию следует применять с осторожностью, особенно у пожилых людей. Пациенты должны получать достаточное количество воды, а почечная функция должна контролироваться с начала сочетанной терапии, а также после время от времени.
Периндоприл
Антидиабетические препараты (инсулин, пероральные гипогликемические препараты):
Сочетанное применение ингибиторов АКФ и антидиабетических препаратов (инсулин, пероральные гипогликемические препараты) может привести к усилению снижающего уровень глюкозы в крови действию и риску гипогликемии. Это феномен имеет место в течение первых недель комбинированного лечения и у пациентов с нарушением функции почек.
Калийнесберегающие диуретики:
После начала терапии ингибитором АКФ у пациентов, принимающих диуретики, особенно тех, у которых отмечается истощение резервов жидкости и/или соли, может упасть артериальное давление. Возможно, гипотензивное воздействие можно снизить отменив диуретик, увеличив объем жидкости или прием солей до начала терапии с низкими и постепенно увеличивающимися дозами периндоприла.
При артериальной гипертензии, когда предыдущее лечение диуретиками могло вызвать истощение резервов солей/жидкости, следует прекратить прием диуретика до начала лечения ингибитором АКФ, после чего впоследствии можно будет добавить калийнесберегающий диуретик или начать прием ингибитора АКФ с низкой дозы, постепенно увеличивая.
При лечении застойной сердечной недостаточности диуретиками прием ингибитора АКФ следует начать с очень низкой дозы, возможно, после снижения дозы калийнесберегающего диуретика.
Во всех случаях почечную функцию (уровень креатинина) следует контролировать в течение первых недель терапии с использованием ингибиторов АКФ.
Калийсберегающие диуретики (эплеренон, спиронолактон):
Прием эплеренона или спиронолактона в дозировке 12,5-50 мг в сутки одновременно с низкими дозами ингибиторов АКФ во время лечения сердечной недостаточности II-IV класса по класификации (NYHA) с фракцией выброса <40% и с использованием ранее ингибиторов АКФ и петлевых диуретиков приводит к риску развития потенциально летальной гиперкалиемии, особенно при несоблюдении рекомендаций приема данной комбинации препаратов.
До начала приема данной комбинации исключите гиперкалиемию и нарушение функции почек.
В первый месяц лечения рекомендуется проводить тщательный контроль калиемии и креатинемии, сначала раз в неделю, а затем раз в месяц.
Рацекадотрил: известно, что ингибиторы АКФ (например, периндоприл) могут вызывать ангионевротический отек. Этот риск повышается при одновременном применении с рацекадотрилом (средство для лечения острой диареи).
Ингибиторы mTOR (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус):
Одновременное применение ингибиторов мишени рапамицина млекопитающих (mTOR) повышает риск ангионевротического отека.
Индапамид
Препараты, приводящие к развитию полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт»:
Вследствие риска развития гипокалиемии, индапамид следует принимать с осторожностью при сочетанном применении с препаратами, приводящими к развитию полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт», как, например:
- антиаритмические препараты класса IA (квинидин, гидроквинидин, дизопирамид);
- антиаритмические препараты класса III (амиодарон, дофетилид, ибутилид, бретилиум, соталол);
- некоторые нейролептики (хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифлюоперазин), бензамиды (амисульприд, сульпирид, сультоприд, тиаприд), бутирофеноны (дроперидол, галоперидол), другие нейролептики (пимозид);
- другие препараты, как бепридил, цизаприд, дифеманил, в/в эритромицин, галофантрин, мизоластин, моксифлоксацин, пентамидин, спарфлоксацин, в/в винкамицин, метадон, астемизол, терфенадин.
Профилактика низкого уровня калия и коррекция при необходимости: контроль QT интервала.
Амфотерицин В (в/в), глюкокортикоид и минералокортикои ды (системно), тетракозактид, стимулирующие слабительные:
Увеличение риска снижения уровня калия (аддитивный эффект). Контроль уровня калия и коррекция при необходимости; особое внимание должно быть уделено лечению с использованием сердечных гликозидов. Следует использовать нестимулирующие слабительные.
Сердечные гликозиды:
При низком уровне калия токсический эффект сердечных гликозидов возрастает. Следует контролировать уровень калия и ЭКГ и пересмотреть лечение при необходимости.
Аллопуринол:
Одновременное применение с индапамидом повышает частоту реакций повышенной чувствительности к аллопуринолу.
Амлодипин
Индукторы CYP3A4:
При назначении с известными индукторами CYP3A4 концентрация амлодипина в плазме может меняться. Поэтому необходимо контролировать артериальное давление и регулировать дозировку как во время, так и после сопутствующего лечения. Особенно если это были сильные индукторы CYP3A4 (напр., рифампицин, зверобой продырявленный).
Ингибиторы CYP3A4:
Сочетанное применение амлодипина с сильными или умеренными ингибиторами CYP3A4 (ингибиторы протеазы, азольные противогрибковые препараты, макролиды как эритромицин или кларитромицин, верапамил или дильтиазем) может привести к значительному увеличению экспозиции амлодипина. Клиническое проявление этих ФК вариаций может быть выражена сильнее у пожилых людей. Таким образом, может понадобиться клинический контроль и коррекция доз. У пациентов, принимающих одновременно кларитромицин и амлодипин, возрастает риск гипотензии. При совместном назначении амлодипина и кларитромицина рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами.
- Сочетанное применение требует внимание
Периндоприл/ индапамид/ амлодипин
Антидепрессанты группы имипрамина (трициклические), нейролептики:
Увеличение антигипертензивного действия и риск ортостатической гипотензии (аддитивный эффект)
Другие антигипертензивные препараты:
Применение других антигипертензивных препаратов может привести к дополнительному гипотензивному эффекту.
Кортикостероиды, тетракозактид:
Снижение антигипертензивного действия (вызванная кортикостероидами задержка воды и солей).
Периндоприл
Антигипертензивные препараты и сосудорасширяющие средства:
Сочетанное применение с нитроглицерином и другими нитратами или другими сосудорасширяющими средствами может привести к еще большему снижению артериального давления
Аллопуринол, цитостатики и иммунодепрессанты, системные Кортикостероиды или прокаинамид:
Сочетанное применение с ингибиторами АКФ может привести к повышению риска лейкопении.
Анестетики:
Ингибиторы АКФ могут увеличивать гипотензивный эффект некоторых анестетиков.
Диуретики (тиазидные и петлевые диуретики):
Применение диуретиков в высоких дозах может привести к гиповолемии и риску гипотензии при начале приема периндоприла.
Глиптины (линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин, вилдаглиптин):
Увеличение риска ангиоэдемы вследствие вызванного глиптином снижения активности дипептидил пептидазы IV (DPP-IV) у пациентов при сочетанном лечении ингибиторами АКФ.
Симпатомиметики:
Симпатомиметики могут снизить антигипертензивный эффект ингибиторов АКФ.
Золото:
Нитритоидные реакции (симптомы включают покраснение лица, тошноту, рвоту и гипотензию) отмечались редко у пациентов, получающих терапию инъекциями золота (ауротиомалат натрия), и при сочетанной терапии ингибиторами АКФ, включая периндоприл.
Индапамид
Метформин: лактоацидоз вследствие приема метформина, возможной функциональной почечной недостаточностью, связанной с диуретиками и, в частности, с петлевыми диуретиками. Не используйте метформин при уровнях креатинина выше 15 мг/л (135 микромоль/л) у мужчин и 12 мг/л (110 микромоль/л) у женщин.
Иодированное контрастное вещество:
В случаях обезвоживания при приеме диуретиков имеется повышенный риск острой почечной недостаточности, особенно при использовании высоких доз йодированного контрастного вещества. До приема йодированного компонента следует провести регидратацию.
Кальций (соли): риск повышения уровня кальция в результате снижения выведения кальция с мочой.
Циклоспорин:
Риск повышения уровня креатинина без изменения циркулирующего уровня циклоспорина даже при отсутствии истощения резервов соли и воды.
Амлодипин
Аторвастатин, дигоксин и варфарин:
При взаимодействии с другими препаратами амлодипин не оказывал влияния на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина и варфарина
Такролимус:
При совместном применении с амлодипином существует риск повышения концентрации такролимуса в крови. Во избежание токсического действия такролимуса при назначении амлодипина пациенту, получающему такролимус, требуется контролировать уровень такролимуса в крови и при необходимости скорректировать дозу такролимуса.
Ингибиторы механистической мишени Рапамицина (mTOR):
Ингибиторы mTOR, такие как сиролимус, темсиролимус и эверолимус являются субстратами CYP3A. Амлодипин является слабым ингибитором CYP3A. При одновременном назначении с ингибиторами mTOR амлодипин может увеличить их экспозицию.
Циклоспорин:
У пациентов, перенесших трансплантацию почки, у которых наблюдалось различное повышение концентрации циклоспорина на спаде терапевтической активности (в среднем на 0% – 40%). У пациентов, перенесших трансплантацию почки и получающих амлодипин, следует контролировать концентрацию циклоспорина и снижать его дозу при необходимости.
Симвастатин:
Сочетанное применение многократных доз 10 мг амлодипина с 80 мг симвастатина привело к 77% повышению экспозиции симвастатина по сравнению с монотерапией симвастатином. Следует ограничить дозу симвастатина до 20 мг в сутки у пациентов, принимающих амлодипин
Специальные предупреждения
Все указанные ниже предупреждения относительно каждого компонента касаются и комбинированного препарата Трипликсам® с фиксированной дозой.
Литий
Совместное применение лития и комбинации периндоприла/индапамида обычно не рекомендуется.
Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)
Доказано, что одновременное применение ингибиторов АКФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышает риск гипотензии, гиперкалиемии и вызывает снижение функции почек (включая развитие острой почечной недостаточности). Поэтому двойная блокада РААС путем комбинированного использования ингибиторов АКФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется.
Если двойная блокада является абсолютно необходимой, ее следует проводить только под надзором специалиста и при условии частого тщательного мониторинга функции почек, уровней электролитов и артериального давления.
Пациентам с диабетической нефропатией нельзя назначать ингибиторы АКФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II одновременно.
Калийсберегающие диуретики, препараты калия и калийсодержащие заменители пищевой соли
Обычно не рекомендуется сочетанное применение периндоприла и калийсберегающих диуретиков, препаратов калия и калийсодержащих заменителей пищевой соли.
Нейтропения/агранулоцитоз/тромбоцитопения/анемия
На фоне приема ингибиторов АКФ отмечались нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения и анемия. У пациентов с нормальной почечной функцией при отсутствии других осложняющих факторов нейтропения развивается редко. Периндоприл следует использовать с крайней осторожностью у пациентов с коллагенозами, при приеме иммунодепрессантов, аллопуринола или прокаинамида или при сочетании этих отягчающих факторов, особенно если в анамнезе имеется нарушение функции почек. У некоторых из этих пациентов развились тяжелые инфекции, которые в некоторых случаях не поддавались интенсивному лечению антибиотиками. Если такие пациенты принимают периндоприл, рекомендуется периодически проводить анализ лейкоцитарной формулы, а пациентам следует сообщать о любых признаках инфекции (напр., боль в горле, лихорадка).
Реноваскулярная гипертензия
У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки при применении ингибиторов АКФ повышен риск гипотензии и почечной недостаточности (см. раздел 4.3). Диуретики могут усугублять это состояние. Снижение функции почек может проявляться только незначительными изменениями сывороточной концентрации креатинина, даже у пациентов с односторонним стенозом почечной артерии.
Гиперчувствительность/ангионевротический отек
На фоне приема ингибиторов ангиотензин-конвертирующего фермента, включая периндоприл, в редких случаях отмечался ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани. Он может развиться в любое время в период лечения. В таких случаях следует сразу же прекратить прием периндоприла, госпитализировать пациента и начать соответствующий мониторинг, чтобы удостовериться, что все симптомы разрешились к моменту выписки пациента. Отек лица и губ обычно проходит без лечения, хотя для облегчения симптомов могут применяться антигистаминные средства.
Ангионевротический отек, сопровождающийся отеком гортани, может привести к летальному исходу. Вовлечение языка, гортани или голосовой щели может привести к нарушению проходимости дыхательных путей, в этом случае следует сразу же начать соответствующее лечение, сделать подкожную инъекцию раствора адреналина в разведении 1:1000 (0,3 мл - 0,5 мл) и/или принять меры для обеспечения проходимости дыхательных путей.
У пациентов негроидной расы, принимающих ингибиторы АКФ, ангионевротический отек отмечался чаще, чем у представителей других рас.
У пациентов с ангионевротическим отеком в анамнезе, не связанным с применением ингибиторов АКФ, повышен риск его развития при приеме ингибиторов АКФ.
В редких случаях у пациентов, принимавших ингибиторы АКФ, отмечался ангионевротический отек кишечника. Пациенты жаловались на боль в животе (с тошнотой или рвотой или без них); в некоторых случаях ангионевротический отек лица отсутствовал в анамнезе и уровни C-1 эстеразы были в норме. Диагноз ангионевротического отека ставился на основании КТ или УЗИ живота или во время хирургического вмешательства, а симптомы исчезали после прекращения приема ингибитора АКФ. Ангионевротический отек кишечника следует учитывать при проведении дифференциальной диагностики у пациентов, принимающих ингибиторы АКФ, с жалобами на боль в животе.
Сочетание периндоприла с сакубитрилом и валсартаном противопоказано из-за повышения риска ангионевротического отека (см. раздел 4.3). Интервал между приемом последней дозы периндоприла и началом лечения сакубитрилом и валсартаном должен составлять не менее 36 часов. При прекращении лечения сакубитрилом и валсартаном между приемом последней дозы сакубитрила и валсартана и началом лечения периндоприлом необходимо выдержать интервал не менее 36 часов. Одновременное применение других ингибиторов нейтральной эндопептидазы, NEP (например, рацекадотрила), и ингибиторов АКФ также может повысить риск ангионевротического отека. В этой связи необходимо тщательно взвесить соотношение пользы и риска перед назначением ингибиторов NEP (например, рацекадотрила) пациентам, принимающим периндоприл.
Одновременное применение ингибиторов mTOR (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус)
Одновременный прием с ингибиторами мишени рапамицина млекопитающих – mTOR (сиролимус, эверолимус, темсиролимус) повышает риск ангионевротического отека (отек дыхательных путей и языка при наличии или отсутствии нарушения дыхательной функции).
Анафилактические реакции во время десенситизации
Существуют отдельные сообщения о развитии стойких, угрожающих жизни анафилактоидных реакций при приеме ингибиторов АКФ во время десенсибилизирующей терапии ядом перепончатокрылых насекомых (пчелы, осы). Ингибиторы АКФ следует принимать с осторожностью склонным к аллергиям пациентам при проведении десенситизации и полностью избегать тем, кто проходит иммунотерапию ядом. Тем не менее, эти реакции можно предотвратить, временно отменив ингибиторы АКФ не менее чем за 24 часа до лечения у пациентов, которым необходимо провести десенситизацию и использовать ингибиторы АКФ.
Анафилактоидные реакции во время ЛПНП-афереза
В редких случаях у пациентов, принимавших ингибиторы АКФ, во время афереза липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) с применением декстрана сульфата развивались угрожающие жизни анафилактоидные реакции. Для предотвращения таких реакций следует временно прекращать прием ингибиторов АКФ перед каждой процедурой афереза.
Пациенты на гемодиализе
У пациентов, получающих ингибиторы АКФ, при проведении гемодиализа с применением высокопроточных мембран (напр., AN 69®) отмечались анафилактические реакции. У этих пациентов следует использовать другой вид мембраны для диализа или другой класс антигипертензивного средства.
Первичный гиперальдостеронизм
Антигипертензивные препараты, угнетающие ренин-ангиотензиновую систему, как правило, неэффективны у пациентов с первичным гиперальдостеронизмом. В связи с этим применение данного препарата не рекомендуется.
Печеночная энцефалопатия
При нарушении функции печени прием тиазидных и тиазидоподобных диуретиков может вызвать печеночную энцефалопатию. В этом случае следует немедленно прекратить прием препарата.
Фоточувствительность
При использовании тиазидных и тиазидоподобных диуретиков отмечались случаи фоточувствительности. Рекомендуется прекратить лечение, если во время лечения будет отмечаться реакция фоточувствительности. При необходимости возобновить лечение диуретиком рекомендуется защищать открытые участки тела от воздействия солнечных лучей и искусственного ультрафиолетового излучения типа А.
Пациенты с нарушением функции почек
Таким пациентам рекомендуется индивидуальный подбор доз отдельно каждого из компонентов.
В рамках запланированного последующего наблюдения необходимо будет часто контролировать уровни креатинина и калия.
Пациенты с нарушением функции печени
Пациентам с нарушением функции печени от легкой до средней степени тяжести Трипликсам® следует назначать с осторожностью, так как рекомендации по дозировкам амлодипина для таких пациентов не разработаны.
Пожилые люди
Выведение периндоприлата снижено у пожилых людей.
Пожилые люди могут получать лечение Трипликсамом® в зависимости от функции почек.
Дети и подростки
Безопасность и эффективность Трипликсама® у детей и подростков не установлена.
Беременность и лактация
Прием ингибиторов АКФ не следует начинать во время беременности. Если продолжение терапии ингибиторами АКФ необязательно, при планировании беременности пациенток следует перевести на альтернативные гипотензивные средства с установленным профилем безопасности для использования во время беременности. При наступлении беременности лечение ингибиторами АКФ следует немедленно прекратить и при необходимости начать альтернативное лечение.
Учитывая действие отдельных компонентов этого комбинированного продукта на беременность и кормление грудью, не рекомендуется принимать Трипликсам® в первом триместре беременности. Трипликсам®
противопоказан во время второго и третьего триместров беременности.
Трипликсам® противопоказан во время кормления грудью. Таким образом, следует принять решение относительно прекращения кормления грудью или приема Трипликсама® в зависимости от значения этой терапии для матери.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять автотранспортом и потенциально опасными механизмами
Влияние Трипликсама® на способность управлять автомобилем и использовать машины не изучалось.
Периндоприл и индапамид не влияют на способность управлять автомобилем и использовать машины, но у некоторых пациентов могут отмечаться индивидуальные реакции в ответ на снижение артериального давления.
Амлодипин может оказывать незначительное или умеренное воздействие на способность управлять автомобилем и использовать машины. При возникновении головокружения, головной боли, утомляемости, усталости и тошноты скорость реакции может быть снижена.
В результате способность управлять автомобилем и использовать машины может быть нарушена. Рекомендуется соблюдать осторожность, особенно в начале лечения.
Рекомендации по применению
Режим дозирования
Одну таблетку препарата рекомендуется принимать утром до еды, 1 раз в сутки.
Комбинация с фиксированной дозой не подходит для начальной терапии. Если необходимо изменить дозировку, следует провести титрование индивидуальных компонентов.
Передозировка
Информация о передозировке Трипликсама® у людей отсутствует.
Симптомы: в случае использования комбинации периндоприл/индапамид наиболее вероятной нежелательной реакцией в случаях передозировки является гипотензия иногда вместе с тошнотой, рвотой, спазмами, головокружением, сонливостью, спутанностью сознания, олигурией, которая может перерасти в анурию (вследствие гиповолемии). Могут отмечаться нарушения содержания воды и соли (низкий уровень натрия, низкий уровень калия).
Лечение: рекомендуется промывание желудка, прием активированного угля, а затем восстановление баланса жидкости и электролитов до нормы.
В случае сильной гипотензии пациента следует уложить на спину с головой ниже уровня тела. При необходимости можно провести внутривенную инфузию изотонического физиологического раствора или другим методом увеличить объем жидкости в организме.
Периндоприлат, активную форму периндоприла, можно вывести диализом.
В случае амлодипина имеется ограниченная информация о преднамеренной передозировке у людей.
Имеющиеся данные указывают на то, что грубая передозировка может привести к чрезмерному расширению сосудов и, возможно, рефлекторной тахикардии. Сообщалось о значительной и, возможно, долгосрочной системной гипотензии, включая шок с летальным исходом.
Клинически значимая гипотензия вследствие передозировки амлодипина требует активного сердечно-сосудистого вмешательства, включая частый контроль за сердечной и респираторной функцией, поднимание конечностей и мониторинг объема циркулирующей жидкости и выработки мочи.
Для восстановления сосудистого тонуса и артериального давления можно использовать сосудосужающее средство, если к этому не имеется противопоказаний. Кальция глюконат внутривенно может помочь нейтрализовать эффект блокады кальциевых каналов.
Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата
В случае необходимости можно обратиться за консультацией к медицинскому работнику.
Описание нежелательных реакций
При приеме периндоприла, индапамида и амлодипина по отдельности наиболее часто отмечались следующие нежелательные реакции: головокружение, головная боль, парестезия, сонливость, нарушение вкусового восприятия, нарушения зрения, дисплопия, звон в ушах, вертиго, ощущение сердцебиения, приливы крови к лицу, гипотензия (и связанные с гипотензией явления), кашель, одышка, желудочно-кишечные расстройства (боль в животе, запор, диарея, тошнота, диспепсия, рвота, изменение частоты стула), зуд, сыпь, макулопапулезная сыпь, мышечные спазмы, отек лодыжек, астения, отек и утомляемость.
Определение частоты нежелательных реакций проводится в соответствии со следующими критериями: очень часто (>1/10), часто (>1/100- <1/10), нечасто (>1/1000- <1/100), редко (>1/10000- <1/1000), очень редко (>1/10000), неизвестно (на основании имеющихся данных провести оценку частоты развития не представляется возможным).
Очень часто
- отек
Часто
- нарушение вкусового восприятия
- головокружение, головная боль, парестезия, сонливость
- нарушения зрения
- звон в ушах
- вертиго
- учащение сердцебиения*
- приливы крови к лицу
- гипотензия (и связанные с ней явления)
- кашель, одышка
- боль в животе, запор, диарея, диспепсия, тошнота, рвота
- изменение частоты стула
- зуд, сыпь, макулопапулезная сыпь
- мышечные спазмы, отек лодыжек, астения
Нечасто
- диплопия
- ринит
- эозинофилия*
- повышенная чувствительность
- гипогликемия*, гиперкалиемия, обратимая при отмене препарата*
- гипонатриемия*
- бессонница
- изменение настроения (включая тревожность)
- депрессия
- нарушения сна
- гипестезия
- тремор, обморок*
- тахикардия*, аритмии (включая брадикардию, вентрикулярную
тахикардию и мерцательную аритмию)
- васкулит
- бронхоспазм
- сухость во рту
- крапивница, ангионевротический отек
- алопеция, пурпура, изменение цвета кожи, экзантема
- гипергидроз
- реакции фоточувствительности
- пемфигоид
- артралгия*, миалгия*, боль в спине
- нарушение мочеиспускания, никтурия, поллакиурия
- почечная недостаточность
- эректильная дисфункция
- гинекомастия, боль в груди*, боль
- общая слабость
- периферический отек
- гипертермия*
- увеличение массы тела, снижение массы тела
- повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня креатинина в
крови
- падение*
Редко
- спутанность сознания
- обострение псориаза
- утомляемость
- повышение уровня билирубина в крови
- повышение уровня ферментов печени
Очень редко
- гипертонус мышц
- агранулоцитоз
- апластическая анемия
- панцитопения, лейкопения, нейтропения
- гемолитическая анемия
- тромбоцитопения
- гиперкальциемия, гипергликемия
- периферическая нейропатия
- инсульт, возможно вызванный чрезмерным снижением АД у пациентов
группы риска
- стенокардия
- инфаркт миокарда, возможно вызванный чрезмерным снижением АД у
пациентов группы риска
- эозинофильная пневмония
- гиперплазия десен
- панкреатит, гастрит, гепатит, желтуха, нарушение функции печени
- мультиформная эритема
- синдром Стивенса-Джонсона, эксфолиативный дерматит
- отек Квинке
- острая почечная недостаточность
- снижение уровня гемоглобина и гематокрита
- токсический эпидермальный некролиз
Неизвестно
- синдром Рейно
- снижение уровня калия, сопровождающееся гипокалиемией, особенно
серьезное у отдельных групп высокого риска
- экстрапирамидные нарушения (экстрапирамидный синдром)
- возможность развития печеночной энцефалопатии в случае печеночной
недостаточности
- миопия, нечеткость зрения
- желудочковая тахикардия типа «пируэт» (возможен летальный исход)
- возможно обострение существующей системной красной волчанки
- удлинение интервала QT на электрокардиограмме
- повышение уровня глюкозы в крови
- повышение уровня мочевой кислоты в крови
- снижение зрения или боль в глазах из-за высокого давления (возможные признаки скопления жидкости в сосудистой оболочке глаза (хориоидальный выпот) или острая закрытоугольная глаукома)
*Для нежелательных явлений, зарегистрированных в спонтанных сообщениях, частота рассчитана по данным клинических испытаний.
При применении других ингибиторов АКФ отмечались случаи СНС АДГ. СНС АДГ (Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона) считается очень редким, но возможным осложнением терапии ингибиторами АКФ, включая периндоприл.
Форма выпуска и упаковка
По 30 таблеток помещают в тубы полипропиленовые, с дозирующим отверстием для постепенной выдачи таблеток. Туба закрывается пробкой из полиэтилена низкой плотности, содержащей 2 г сиккативного геля.
По 1 тубе вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках вкладывают в пачку картонную
Срок хранения
3 года
Не применять по истечении срока годности.
Условия хранения
Хранить в плотно укупоренном контейнере при температуре не выше 30 ºС.
Хранить в недоступном для детей месте!
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Gorey Road Arklow, Co.Wicklow, Ireland
Тел: +00 35 3 4022 0800
[email protected]
Держатель регистрационного удостоверения
Les Laboratoires Servier
50, рю Карно
92284, Сюрен седекс, Франция
Тел: +33 (0)1 55 72 60 00
[email protected]
Республика Казахстан
050020, г.Алматы, пр-т Достык 310г, Бизнес центр, 3 этаж
Тел.: (727) 386 76 62/63/64/70/71
Факс: (727) 386 76 67
[email protected]