Лекарственная форма
Лиофилизат и растворитель (вода для инъекций) для приготовления инъекционного/ инфузионного раствора, 20 мг
Состав
Один флакон содержит
активное вещество - базиликсимаб 21.500* мг,
вспомогательные вещества: маннитол/ D-маннитол, глицин, сахароза, калия дигидрофосфат, натрия хлорид, динатрия гидрофосфат безводный, азот.
Растворитель - вода для инъекций 5 мл.
* – включает 7.5 % избыток, что соответствует 20.0 мг при растворении и извлечении из флакона
Описание
Лиофилизированный порошок белого цвета. Допускается наличие отдельных фрагментов.
Растворитель - прозрачная бесцветная жидкость.
Фармакотерапевтическая группа
Иммунодепрессанты. Ингибиторы интерлейкина. Базиликсимаб
Код ATХ L04 AC02
Фармакологические свойства
Всасывание
Максимальная концентрация в сыворотке крови после 30-минутной внутривенной инфузии 20 мг составляет 7,1 ± 5,1 мг/л. Имеется пропорциональное увеличение показателей С max (максимальная концентрация в сыворотке крови) и AUC (средняя равновесная площадь под кривой «концентрация в плазме-время») относительно дозы вплоть до самой высокой однократной дозы 60 мг.
Распределение
Объем распределения в состоянии равновесия составляет 8,6 ± 4,1 л. Широта и степень распределения в различных областях организма полностью не изучены. Выявлено, что препарат Симулект® связывается только с лимфоцитами и макрофагами/моноцитами.
Выведение
Терминальный период полувыведения 7,2 ± 3,2 суток. Суммарный клиренс составляет 41 ± 19 мл/час.
Фармакокинетика у отдельных групп больных
У взрослых пациентов не выявлено клинически значимого влияния массы тела или пола на объем распределения или клиренс препарата. Период полувыведения не зависит от возраста (в диапазоне 20-69 лет), пола или расовой принадлежности.
У взрослых пациентов, перенесших пересадку печени, равновесный объем распределения составлял 7,5 ± 2,5 л, период полувыведения - 4,1 ± 2,1 суток и клиренс – 75 ± 24 мл/ч. На значение клиренса оказывали влияние потеря препарата с асцитической жидкостью при дренировании брюшной полости и послеоперационное кровотечение. У этой категории больных более высокие значения клиренса уравновешивались более низкой пороговой величиной концентрации препарата в сыворотке (0,1 мкг/мл), при которой имело место насыщение рецепторов. Поэтому длительность блокады IL-2Rα при данной дозировке препарата Симулект® была такой же, как и у взрослых пациентов после пересадки почки.
Фармакокинетика у детей
Фармакокинетика препарата Симулект® была изучена у 39 детей с впервые пересаженной почкой. У детей в возрасте от 1 года до 11 лет (n=25), имевших массу тела от 9 до 37 кг и площадь поверхности тела от 0,44 до 1,2 м2, равновесный объем распределения составил 4.8 ± 2.1 л, период полувыведения составил 9.5 ± 4.5 суток и общий клиренс составил 17 ± 6 мл/ч. Значения объема распределения и клиренса у детей примерно на 50% ниже, чем у взрослых пациентов. В данной возрастной группе не отмечено клинически значимого влияния возраста, массы тела и площади поверхности тела на фармакокинетические параметры. У подростков (возраст от 12 до 16 лет, n=14) параметры фармакокинетики были сходными с соответствующими показателями у взрослых пациентов и составили: равновесный объем распределения 7.8 ± 5.1 л, период полувыведения 9.1 ± 3.9 суток и клиренс 31 ± 19 мл/ч. Взаимосвязь между концентрацией препарата в сыворотке и степенью насыщения рецепторов оценивалась у 13 детей и была схожей с соответствующим показателем взаимосвязи у взрослых пациентов.
Фармакодинамика
Препарат Симулект® является мышиным/человеческим химерным моноклональным антителом (IgG1k), своим действием направленным против a-цепи рецептора интерлейкина-2 (антигена CD25), который экспрессируется на поверхности Т-лимфоцитов в ответ на антигенную провокацию. Препарат Симулект® специфично связывается с антигеном CD25 на активированных лимфоцитах, экспрессирующих высоко аффинный интерлейкин-2-рецептор, тем самым предотвращая связывание интерлейкина-2. Последний является сигналом для Т-клеточной пролиферации. Полное и стойкое блокирование рецептора интерлейкина-2 поддерживается, пока уровень базиликсимаба в сыворотке превышает 0,2 мкг/мл. Когда концентрации падают ниже этого уровня, проявление антигена CD25 возвращается к исходным значениям в течение 1-2 недель. Препарат Симулект® не вызывает миелосупрессию.
Эффективность базиликсимаба в профилактике отторжения трансплантата у de novo пациентов с трансплантацией почки была продемонстрирована в двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях. Результаты двух 12-месячных многоцентровых исследований (всего 722 пациента), сравнивающих базиликсимаб с плацебо, показали, что базиликсимаб при одновременном применении с циклоспорином в виде микроэмульсии и кортикостероидами значительно снижает частоту эпизодов острого отторжения в течение 6-ти (31% и 45%, p<0.001) и 12-ти (33% и 48%, p<0.001) месяцев после трансплантации. Частота эпизодов острого отторжения была значительно ниже у пациентов, получавших базиликсимаб на фоне трех-компонентной имуносупрессивной терапии.
Показания к применению
- профилактика острого отторжения трансплантанта у пациентов (взрослых и детей) с впервые пересаженной почкой.
Препарат должен использоваться при сопутствующем применении циклоспорина (микроэмульсия) и кортикостероидов для иммуносупрессии у пациентов с уровнем реактивных антител меньше 80% или в тройном поддерживающем иммуносупрессивном режиме, содержащем циклоспорин (микроэмульсия), кортикостероиды и азатиоприн или мофетил микофенолат.
Способ применения и дозы
Применение у взрослых
Рекомендованная доза
Стандартная суммарная доза препарата составляет 40 мг, назначаемая в два приема по 20 мг каждый. Первая доза 20 мг должна быть введена в течение 2 часов до операции трансплантации. Препарат Симулект® не должен применяться, если нет гарантии, что пациент получит трансплантат и одновременно иммуносупрессивную терапию! Вторая доза 20 мг должна вводиться спустя 4 дня после трансплантации. Эту вторую дозу следует отменить при возникновении послеоперациннных осложнений, таких как тяжелые реакции гиперчувствительности или гибель трансплантата.
Рекомендованная доза
В педиатрической практике для больных весом менее 35 кг рекомендованная суммарная доза составляет 20 мг, вводимая в двух отдельных дозах по 10 мг каждая. При весе больных 35 кг и более рекомендованная доза равна дозе для взрослых, т.е. суммарной дозе 40 мг, вводимой в двух отдельных дозах по 20 мг каждая. Первая доза должна быть введена в течение 2 часов до операции трансплантации. Препарат Симулект® можно применять только в том случае, если пациент гарантированно получит трансплантат и одновременно иммуносупрессивную терапию. Вторая доза 20 мг должна вводиться спустя 4 дня после трансплантации. Эту вторую дозу следует отменить при возникновении послеоперациннных осложнений, таких как тяжелые реакции гиперчувствительности или при полном отторжении.
Применение у пожилых лиц (старше 65 лет)
Имеются ограниченные данные о применении препарата Симулект® у пожилых лиц. Однако нет основания считать, что пожилые больные требуют иную дозировку, чем более молодые пациенты.
Способ применения
Восстановленный раствор препарата Симулект® может быть введен либо в виде внутривенной инфузии в течение 20-30 минут, либо как болюс-инъекция.
Указания по приготовлению раствора.
Для приготовления раствора для инъекции/инфузии необходимо добавить 5 мл воды для инъекций из прилагаемой ампулы во флакон, содержащий порошок. Осторожно потрясти флакон до растворения порошка.
Приготовленный раствор является изотоническим и может использоваться в качестве болюс-инъекции или разбавлен до объема 50 мл или больше нормальным физраствором или 5% раствором декстрозы для инфузии.
В виду отсутствия данных о совместимости препарата Симулект® с другими внутривенными растворами не следует его смешивать с другими растворами и раствор препарата Симулект® должен всегда вводиться через отдельную инфузионную систему.
Подтверждена совместимость препарата со следующими установками для инфузии:
Инфузионный мешок
· Минибаллон Baxter NaCl 0,9%
Установки для инфузии
· Luer Lock™, H.Noolens
· Стерильная установка Abbott для внутривенного введения с вентиляцией
· Установка для инфузии Codan
· Инфузомат™, Braun
· Установка Infusionsgerat R87 plus, Ohmeda
· Установка Lifecare 5000™ Plumset Microdrip, Abbott
· Базовая установка Baxter с вентиляцией
· Установка Flashball device, Baxter
· Установка первичного введения с вентиляцией Imed
Побочные действия
Не обнаружено, что препарат Симулект® вносит дополнительные побочные эффекты в общую картину значительных побочных эффектов, наблюдаемых у больных с органной трансплантацией как следствие их основного заболевания и сопутствующего применения иммунодепрессантов и других препаратов. Побочные действия у взрослых (>20%):
- запор
- инфекции мочевого тракта, инфекции верхних дыхательных путей
- боль
- тошнота
- периферические отеки
- артериальная гипертензия
- анемия
- головная боль
- гиперкалиемия, гиперхолестеринемия, гипофосфатемия
- послеоперационное осложнение со стороны раны
- увеличение массы тела
- увеличение уровня креатинина сыворотки крови
- диарея
- инфекции верхних дыхательных путей
Побочные действия у детей: наиболее часто отмечаемыми осложнениями (>20%) после двойной терапии в двух группах пациентов (<35 кг и ≥35 кг веса) были инфекция мочевыводящих путей, гипертрихоз, ринит, лихорадка, артериальная гипертензия, инфекция верхних дыхательных путей и вирусная инфекция, сепсис и запор.
Частота злокачественных новообразований
Общая частота злокачественных новообразований среди всех пациентов самостоятельных исследований была схожей с частотой в терапевтических группах препарата Симулект® и препарата сравнения. В целом, лимфома/лимфопролиферативное заболевание отмечалось у 0,1% (1/701) пациентов в группе препарата Симулект® в сравнении с 0,3% (2/595) группы плацебо и 0% пациентов, принимавших препарат поликлонального антитимоцитарного (антилимфоцитарного) иммуноглобулина (АТГ/АЛГ).
Другие злокачественные опухоли отмечались у 1,0% (7/701) пациентов группы препарата Симулект® в сравнении с 1,2% (7/595) группы плацебо и 4,6% (3/65) пациентов группы АТГ/АЛГ.
По данным объединенного анализа двух пятилетних исследований препарат Симулект® не повышал частоту развития злокачественных новообразований и лимфопролиферативных заболеваний по сравнению с плацебо (7% в группе препарата Симулект® и 7% в группе плацебо).
Частота инфекционных заболеваний
Общая частота и спектр инфекционных заболеваний у пациентов, получавших базовую иммуносупрессивную терапию (двух- или трехкомпонентную) были схожими в группах, получавших препарат Симулект® (75,9%) и группах, получавших плацебо (75,6%) или АТГ/АЛГ (75,6%). Тяжелые инфекционные заболевания встречались с приблизительно одинаковой частотой в группе больных, получавших препарат Симулект® и группе больных, получавших препарат сравнения (26,1% и 24,8%). Частота цитомегаловирусной инфекции была схожей в обеих группах (14,6% и 17,3%).
Частота летальных исходов и причины смерти после двухкомпонентной или трехкомпонентной терапии были схожими в группах препарата Симулект® (2,9%) и плацебо или АТГ/АЛГ (2,6%), при этом наиболее распространенной причиной смерти были инфекции (группа препарата Симулект® - 1,3%, группа плацебо или АТГ/АЛГ - 1,4%). Объединенный анализ двух пятилетних исследований показал, что частота летальных исходов и их причины были схожими в обеих группах (группа препарата Симулект® - 15%, группа плацебо - 11%). Основной причиной смерти были нарушения сердечной деятельности, например, сердечная недостаточность и инфаркт миокарда (группа препарата Симулект® - 5%, группа плацебо - 4%).
Побочные действия из постмаркетинговых спонтанных отчетов
Следующие побочные реакции были получены из постмаркетинговых спонтанных сообщений. Поскольку эти реакции сообщались на добровольной основе, не всегда возможно достоверно оценить их частоту.
Нарушения иммунной системы
Реакции гиперчувствительности / анафилактоидные реакции, такие как кожная сыпь, крапивница, зуд, чихание, хрипы, бронхоспазм, одышка, отек легких, сердечная недостаточность, артериальная гипотензия, тахикардия, нарушения дыхания, синдром проницаемости капилляров, cиндром высвобождения цитокинов.
Противопоказания
- известная гиперчувствительность к базиликсимабу или любому другому компоненту из состава препарата
- беременность и период лактации
Лекарственные взаимодействия
Поскольку препарат Симулект® является иммуноглобулином, не ожидается каких-либо метаболических взаимодействий с одновременно применяемыми другими лекарственными препаратами.
Применение некоторых, традиционно назначаемых при трансплантации препаратов (системные противовирусные, антибактериальные, противогрибковые средства, анальгетики, антигипертензивные средства, такие как бета-адреноблокаторы или блокаторы кальциевых каналов, диуретики), в дополнение к циклоспорину в форме микроэмульсии, глюкокортикостероидам, азатиоприну и микофенолату мофетилу, не приводило к увеличению частоты нежелательных явлений.
В первые 3 месяца после трансплантации имели место случаи острого отторжения трансплантата (у 14% больных в группе, получавшей Симулект®, и у 27% больных в группе, получавшей плацебо), для лечения которых были применены препараты антител (например, ОКТ 3 или АТГ/АЛГ). При этом в группе, получавшей Симулект®, при сравнении с группой, получавшей плацебо, не было выявлено увеличения частоты развития инфекционных заболеваний или других нежелательных явлений.
В ходе трех клинических исследований изучалось применение препарата Симулект® в комбинации с трехкомпонентной схемой терапии, которая включала либо азатиоприн, либо микофенолата мофетил. При добавлении азатиоприна к двухкомпонентной терапии, включающей циклоспорин в форме микроэмульсии и кортикостероиды, отмечалось снижение общего клиренса препарата Симулект® в среднем, на 22%. При добавлении микофенолата мофетила к двухкомпонентной терапии, включающей циклоспорин в форме микроэмульсии и кортикостероиды, снижение общего клиренса препарата Симулект® составило в среднем 51%. При применении препарата Симулект® на фоне трехкомпонентной схемы терапии, включавшей азатиоприн или микофенолата мофетил, не было отмечено какого-либо увеличения частоты инфекционных заболеваний или других нежелательных явлений (при сравнении с группой плацебо).
Иммунологический ответ на человеческие противомышиные антитела (реакция HAMA) у больных, принимавших Симулект®, наблюдался в редких случаях (3,5%). Использование препарата Симулект® не мешает последующему лечению препаратами мышиных антилимфоцитарных антител.
Человеческие антимышиные антитела (HAMA)
Реакции на человеческие антимышиные антитела были зарегистрированы в рамках клинического исследования у 172 пациентов, принимавших препарат Симулект®, без прогнозных значений по клинической переносимости. Частота случаев составила 2/138 у пациентов, не подвергавшихся воздействию муромонаба-CD3 (ОКТ3), и 4/34 у пациентов, получавших муромонаб-CD3 одновременно. Применение препарата Симулект® не препятствует последующей терапии препаратами мышиных антилимфоцитарных антител.
Особые указания
Препарат Симулект® должен назначаться только врачами, имеющими опыт использования иммуносупрессивной терапии после органной трансплантации, которые работают в учреждениях, оборудованных и обеспеченных адекватными лабораторными и поддерживающими ресурсами, включая лекарственные средства для лечения тяжелых реакций гиперчувствительности.
Иммуносупрессивная терапия с применением комбинации лекарственных препаратов усиливает восприимчивость к инфекциям, в том числе оппортунистическим, фатальным инфекциям и сепсису; риск увеличивается с увеличением общей иммуносупрессивной терапии.
Препарат Симулект® не должен применяться, если нет гарантии, что пациент получит трансплантат и одновременно иммуносупрессивную терапию.
Реакции гиперчувствительности
Тяжелые острые (менее 24 часов) реакции гиперчувствительности наблюдались как при первоначальном введении препарата Симулект®, так и при повторном введении препарата. Реакции гиперчувствительности включают такие реакции анафилактоидного типа, как сыпь, крапивница, зуд, чихание, хрип, гипотензия, тахикардия, диспноэ, бронхоспазм, легочной отек, сердечная недостаточность, легочная недостаточность и синдром проницаемости капилляров. Если возникает тяжелая гиперчувствительность, то терапию препаратом Симулект® нужно отменить и последующие дозы не вводить. Если пациенты получали препарат Симулект® в прошлом, нужно соблюдать осторожность при повторном назначении курсов терапии этим лекарственным препаратом.
Существует подгруппа пациентов с повышенным риском развития реакции гиперчувствительности. Это пациенты, у которых после первого применения препарата Симулект® сопутствующая иммуносупрессия была остановлена преждевременно из-за, например, отмены трансплантации или ранней гибели трансплантата. Острые реакции гиперчувствительности наблюдались после повторного применения препарата Симулект® для последующей трансплантации у некоторых из этих пациентов.
Новообразования и инфекции
Пациенты, которые получают иммуносупрессивную терапию после трансплантации, включая комбинации с или без препарата Симулект®, подвержены повышенному риску развития лимфопролиферативных расстройств (таких как лимфома) и оппортунистических инфекций (таких как цитомегаловирус). В клинических исследованиях частота оппортунистических инфекций была одинаковой у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию с или без препарата Симулект®. Не было обнаружено различий в частоте возникновения злокачественных новообразований и лимфопролиферативных нарушений у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию с или без препарата Симулект®.
Вакцинация
Нет данных о влиянии живых и неживых вакцин, а также передачи инфекции живыми вакцинами у пациентов, получающих препарат Симулект®. Тем не менее живые вакцины не рекомендуется для иммуносупрессивных пациентов. Неживые вакцины могут применяться иммуносупрессивным пациентам, однако ответ на вакцину может зависеть от степени иммуносупрессии.
Беременность и период лактации
Препарат Симулект® противопоказан при беременности и грудном вскармливании. Базиликсимаб имеет потенциально опасные иммуносупрессивные эффекты при беременности и кормлении грудью новорожденных при воздействии базиликсимаба через грудное молоко. Женщины детородного возраста должны использовать эффективный способ контрацепции во время и до 16 недель после лечения.
Данных об экскреции базиликсимаба в грудное молоко нет. Поскольку препарат Симулект® является антителом иммуноглобулина G (IgG1k), он может экскретироваться с материнским молоком. Поэтому кормление грудью следует избегать.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством и потенциально опасными механизмами
Исследований о влиянии препарата Симулект® на способность управлять транспортным средством и потенциально опасными механизхмами не проводилось.
Передозировка
В клинических исследованиях базиликсимаб вводили людям в разовых дозах до 60 мг и многократных дозах до 150 мг в течение 24 дней без каких-либо острых нежелательных эффектов.
Форма выпуска и упаковка
По 20 мг во флаконы бесцветного стекла гидролитического класса I вместимостью 6 мл, укупоренные серыми бутиловыми резиновыми пробками, покрытыми ламинатом из фтористой смолы, и обжатые алюминиевыми колпачками с пластиковыми крышками типа «flip-off» синего цвета.
По 5 мл растворителя помещают в ампулы бесцветного стекла типа I с одной точкой и линией разлома.
По 1 флакону с препаратом и 1 ампуле с растворителем вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.
Условия хранения
Хранить в оригинальной упаковке при температуре от 2 °С до 8 °С.
Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения
3 года
Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Производитель
Новартис Фарма Штейн АГ,
Шаффхаузерштрассе, Штейн, Швейцария