Лекарственная форма
Раствор для подкожного введения
Состав
Каждый предварительно-заполненный шприц содержит
активное вещество – денозумаб 60.0 мг в 1 мл раствора (60 мг/мл).
вспомогательные вещества: уксусная кислота ледяная*, натрия гидроксид, сорбитол (Е420), полисорбат 20, вода для инъекций.
*Ацетатный буфер образуется при смешивании соляной кислоты с натрия гидроксидом.
Описание
Прозрачный раствор от бесцветного до светло-желтого цвета, практически свободный от включений, может содержать следы частиц от полупрозрачного до белого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Препараты для лечения заболеваний костей. Другие препараты, влияющие на структуру и минерализацию костей. Денозумаб.
Код АТХ M05BX04
Фармакологические свойства
Фармакокинетические свойства
Всасывание
После подкожного введения денозумаба в дозе 1,0 мг/кг, что приблизительно соответствует утвержденной дозе 60 мг, экспозиция, определяемая по площади под кривой концентрации (AUC) составила 78% в сравнении с внутривенным введением в той же дозе. При подкожном введении дозы 60 мг максимальная концентрация денозумаба (Cmax) в сыворотке - 6 мкг/мл (диапазон 1-17 мкг/мл) наблюдалась через 10 дней (диапазон 2-28 дней).
Биотрансформация
Денозумаб состоит из аминокислот и углеводов, как обычный иммуноглобулин. Маловероятно, что денозумаб выделяется посредством печеночного метаболизма. Метаболизм и выведение денозумаба происходит по пути клиренса иммуноглобулинов, результатом которого является распад на небольшие пептидные цепи и отдельные аминокислоты.
Выведение
После достижения Cmax содержание препарата в сыворотке крови снижается с периодом полувыведения 26 дней (диапазон 6-52 дня) и далее в течение 3 месяцев (диапазон 1,5-4,5 месяцев). У пятидесяти трех процентов (53 %) пациентов денозумаб не обнаруживался в сыворотке крови после 6 месяцев от момента последнего приёма препарата.
Не наблюдается изменений фармакокинетических параметров денозумаба, а также кумуляции за всё время приема многократных доз препарата по 60 мг каждые 6 месяцев. На фармакокинетику препарата не оказывало влияния образование связывающих антител к денозумабу. Фармакокинетика денозумаба имеет сходные показатели у мужчин и женщин. Возраст (28-87 лет), расовая принадлежность и стадия заболевания (остеопения или остеопороз; рак предстательной железы или молочной железы) не оказывают существенного влияния на фармакокинетику денозумаба.
Была выявлена корреляция между избыточной массой тела и концентрацией лекарственного средства на основе показателей AUC и Cmax. Однако, данная корреляция не считается клинически важной, поскольку фармакодинамические эффекты, прослеживаемые по маркерам ремоделирования кости и увеличению минеральной плотности кости, были неизменными в широком диапазоне массы тела.
Линейность/нелинейность
В ходе исследований по изучению дозозависимости была продемонстрирована нелинейная дозозависимая фармакокинетика денозумаба с уменьшением клиренса препарата при увеличении дозы или концентрации, но приблизительно пропорциональное дозозависимое увеличение экспозиции препарата наблюдается при применении доз 60 мг и выше.
Пациенты с почечной недостаточностью
В исследовании у 55 пациентов с различной степенью почечной дисфункции, включая пациентов, находящихся на диализе, степень почечной недостаточности не оказывала влияния на фармакокинетику денозумаба.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Исследований влияния печеночной недостаточности на фармакокинетику денозумаба не проводилось. Как правило, моноклональные антитела не выводятся посредством механизмов печеночного метаболизма. Поэтому ожидается, что печеночная недостаточность не оказывает влияния на фармакокинетику денозумаба.
Дети и подростки (до 18 лет)
Фармакокинетический профиль в педиатрической популяции не изучался.
Фармакодинамические свойства
Механизм действия
Денозумаб представляет собой человеческое моноклональное антитело (IgG2), обладающее высокой аффинностью и специфичностью к лиганду рецептора активатора ядерного фактора κаппа B (RANKL) и тем самым препятствует активации рецептора RANK, расположенного на поверхности остеокластов и их предшественников. Предотвращение взаимодействия RANKL/RANK ингибирует образование, активацию и выживаемость остеокластов, приводя к уменьшению костной резорбции в кортикальных и трабекулярных слоях кости.
Фармакодинамические эффекты
Лечение препаратом Пролиа® приводило к быстрому снижению скорости ремоделирования кости, достигая минимальных (снижение на 85%) сывороточных концентраций маркера костной резорбции - 1С-телопептида (СТХ) в течение 3 дней. Уменьшение концентрации СТХ оставалось стабильным в интервале между введениями препарата. В конце каждого интервала дозирования выраженность снижения концентрации CTX в сыворотке крови частично уменьшалась от максимального снижения ≥ 87% до приблизительно ≥ 45% (диапазон 45-80%), что отражает обратимость влияния Пролиа® на ремоделирование кости при снижении концентрации денозумаба в сыворотке крови. Данные эффекты наблюдались на протяжении всего курса лечения. Маркеры ремоделирования кости, как правило, достигали концентраций периода до начала лечения не позднее, чем через 9 месяцев после введения последней дозы препарата. После возобновления лечения денозумабом степень снижения концентраций СТХ была сходна со степенью снижения концентрации СТХ в начале курса лечения денозумабом.
Иммуногенность
По данным клинических исследований во время применения препарата Пролиа® не наблюдалось образования нейтрализующих антител. С помощью метода чувствительного иммуноанализа было показано, что менее чем у 1% пациентов, получавших денозумаб в течение периода времени до 5 лет, определялись ненейтрализующие связывающие антитела без признаков влияния на фармакокинетический профиль, токсичность или клинический ответ.
Лечение остеопороза в постменопаузе
Эффективность и безопасность Пролиа®, вводимого каждые 6 месяцев в течение трех лет, исследовались на женщинах с постменопаузальным остеопорозом (7 808 женщин в возрасте 60-91 год, из которых у 23,6% отмечались часто встречающиеся переломы позвонков) с исходной минеральной плотностью костей (Т-критерий) в поясничном отделе позвоночника или бедре между -2,5 и -4,0 и средней абсолютной 10-летней вероятностью возникновения переломов 18,60% (децили: 7,9 – 32,4%) для крупных остеопоротических переломов и 7,22% (децили: 1,4 – 14,9%) для переломов бедра. Женщины с другими заболеваниями или находящиеся на терапии, которая может оказывать влияние на кости, были исключены из исследования. Дополнительно женщины ежедневно получали кальций (не менее 1 000 мг) и витамин D (не менее 400 ME).
Влияние на вертебральные переломы
Пролиа® значительно снижает риск появления новых вертебральных переломов через 1, 2 и 3 года после начала терапии (p < 0,0001) (см. таблицу 1).
Таблица 1. Влияние Пролиа® на риск новых вертебральных переломов
|
Процент соотношения женщин с переломами (%)* |
Абсолютный показатель снижения риска переломов (%) (95% ДИ) |
Относительный показатель снижения риска переломов (%) (95 % ДИ) |
||
|
Плацебо n = 3906 |
Пролиа® n = 3902 |
|||
|
0-1 год |
2,2 |
0,9 |
1,4 (0,8; 1,9) |
61 (42, 74)** |
|
0-2 годы |
5,0 |
1,4 |
3,5 (2,7; 4,3) |
71 (61,79)** |
|
0-3 годы |
7,2 |
2,3 |
4,8 (3,9; 5,8) |
68 (59, 74)* |
* < 0,0001,** p < 0,0001 – поисковый анализ
Влияние на перелом бедра
Пролиа® показала 40% относительное снижение (0,5% снижение абсолютного риска) риска перелома бедра в течение трех лет (p < 0,05). Частота перелома бедра составила 1,2% в группе плацебо по сравнению с 0,7% в группе приема Пролиа® через 3 года после начала лечения.
Post hoc анализ показал 62% снижение относительного риска перелома бедра (1,4% снижение абсолютного риска, p < 0,01) у женщин > 75 лет, получавших лекарственное средство Пролиа®.
Влияние на все клинические переломы
Лечение препаратом Пролиа® значительно снижало частоту переломов всех типов/групп (см. таблицу 2).
Таблица 2. Влияние Пролиа® на риск клинических переломов после трех лет лечения
|
Количественное соотношение женщин с переломами (%)+ |
Снижение абсолютного риска (%) (95% ДИ) |
Снижение относительного риска (%) (95% ДИ) |
||
|
Плацебо n = 3 906 |
Пролиа® n = 3 902 |
|||
|
Любой клинический перелом1 |
10,2 |
7,2 |
2,9 (1,6, 4,2) |
30 (19, 41)*** |
|
Клинический вертебральный перелом |
2,6 |
0,8 |
1,8 (1,2, 2,4) |
69 (53, 80)*** |
|
Невертебральный перелом2 |
8,0 |
6,5 |
1,5 (0,3, 2,7) |
20 (5, 33)** |
|
Большой невертебральный перелом3 |
6,4 |
5,2 |
1,2 (0,1, 2,2) |
20 (3, 34)* |
|
Большой остеопоротический перелом4 |
8,0 |
5,3 |
2,7 (1,6, 3,9) |
35 (22, 45)*** |
*p ≤ 0,05; **p = 0,0106 (вторичная конечная точка, включенная в корректировку множества), *** p ≤ 0,0001
+ Частота возникновения побочной реакции на основе оценки Каплана-Мейера через 3 года.
(1) Включая клинические вертебральные и невертебральные переломы.
(2) За исключением переломов позвонков, черепа, нижней челюсти, пясти, фаланг пальцев руг и ног, лицевых переломов.
(3) Включая переломы таза, дистального отдела бедра, проксимального отдела большеберцовой кости, ребер, проксимального отдела плечевой кости, костей предплечья и бедра.
(4) Включая клинические вертебральные переломы, переломы бедра, костей предплечья, плечевой кости, в соответствии с определением ВОЗ.
У женщин с исходной минеральной плотностью кости шейки бедра ≤ -2,5, Пролиа® снижала риск невертебральных переломов (35% снижение относительного риска, 4,1% снижение абсолютного риска, p < 0,001, исследовательский анализ).
Снижение в частоте новых вертебральных переломов, переломов бедра и невертебральных переломов через 3 года приема препарата Пролиа® наблюдалось независимо от 10-летней вероятности возникновения переломов до начала лечения.
Влияние на минеральную плотность костей
Препарат Пролиа® значительно увеличивал минеральную плотность костей во всех анатомических областях, по сравнению с плацебо, через 1, 2 и 3 года лечения. Увеличение минеральной плотности кости наблюдалось на 9,2% в поясничном отделе позвоночника, на 6,0% в бедре, на 4,8% в шейке бедра, на 7,9% в вертеле бедренной кости, на 3,5% в дистальном отделе лучевой кости и на 4,1% в среднем во всех костях через 3 года после начала лечения (p < 0,0001 для всех значений).
В клинических исследованиях, оценивающих влияние отмены Пролиа®, минеральная плотность костей практически возвращалась к уровню до начала лечения и оставалась выше уровня плацебо в течение 18 месяцев после введения последней дозы. Полученные данные указывают на то, что для поддержания клинического эффекта требуется продолжительное лечение препаратом Пролиа®. Возобновление терапии препаратом Пролиа® приводило к увеличению минеральной плотности костей, схожим с тем, которое наблюдалось при первом введении препарата.
Открытое расширенное клиническое исследование лечения постменопаузального остеопороза
4 550 пациентов (2 343 получали Пролиа® и 2 207 плацебо), которые пропустили не более одной дозы исследуемого препарата в базовом исследовании, описанном выше, и пришедшие на визит к врачу через 36 месяцев после начала исследования, согласились принять участие в семилетнем мультинациональном, мультицентровом, открытом, расширенном несравнительном исследовании долгосрочной безопасности и эффективности препарата Пролиа®. Все женщины в расширенном исследовании получали Пролиа® 60 мг каждые 6 месяцев, а также ежедневно принимали кальций (не менее 1 г) и витамин D (не менее 400 МЕ). В общей сложности 2 626 пациентов (58% женщин, включенных в расширенное исследование, т.е. 34% женщин, включенных в базовое исследование) завершили расширенное исследование.
У пациентов, получавших Пролиа® на протяжение 10 лет исходная минеральная плотность костей увеличилась по сравнению с исходным уровнем в расширенном исследовании на 21,7% в поясничном отделе позвоночника, на 9,2% в бедре, на 9,0% в шейке бедра, на 13,0% в вертеле бедра и на 2,8% в дистальном отделе лучевой кости.
В качестве конечной точки безопасности оценивалась частота переломов. В годы 4-10 не наблюдалось увеличения частоты возникновения вертебральных и невертебральных переломов, годовая частота переломов составила 1,0% и 1,3% соответственно.
В ходе расширенного исследования было зафиксировано 13 подтвержденных случаев остеонекроза челюсти (ОНЧ) и 2 случая атипичных переломов шейки бедра.
Лечение остеопороза у мужчин
Эффективность и безопасность применения лекарственного средства Пролиа®, вводимого однократно каждые 6 месяцев, оценивалась в исследовании продолжительностью 1 год, включавшем 242 мужчин в возрасте от 31 до 84 лет. Из исследования были исключены лица с рСКФ (расчетная скорость клубочковой фильтрации) < 30 мл/мин/1,73 м2. Все мужчины дополнительно получали кальций (не менее 1 000 мг) и витамин D (не менее 800 МЕ) ежедневно.
Первичной переменной эффективности являлось процентное изменение минеральной плотности кости в поясничном отделе позвоночника, эффективность в предотвращении переломов не оценивалась. Лекарственное средство Пролиа® значительно увеличило минеральную плотность кости во всех анатомических областях по сравнению с плацебо через 12 месяцев после начала лечения: на 4,8% в поясничном отделе, на 2,0% в бедре, на 2,2% в шейке бедра, на 2,3% в вертеле бедренной кости, на 0,9% в дистальном отделе лучевой кости (p < 0,05 для всех значений). Препарат Пролиа® увеличил минеральную плотность кости в поясничном отделе позвоночника по сравнению с исходным значением у 94,7% мужчин через год лечения. Значительное увеличение минеральной плотности кости в поясничном отделе, бедре, шейке бедра и вертеле бедренной кости наблюдалось через 6 месяцев после начала лечения (p < 0,0001).
Гистология костей
Гистология костей оценивалась у 62 женщин с постменопаузальным остеопорозом или с низкой костной массой, которые ранее не проходили лечения по поводу остеопороза либо были переведены с терапии алендронатом с последующим применением препарата Пролиа® в течение 1-3 года. 59 женщин участвовали в исследовании с биопсией костей через 24 месяца (n=41) и/или 84 месяца (n=22) лечения в рамках расширенного клинического исследования у женщин с остеопорозом в постменопаузе. Гистология костей также оценивалась у 17 мужчин с остеопорозом через год лечения Пролиа®. Результаты биопсии костей показали нормальную архитектонику и качество кости без признаков нарушения минерализации, образования волокнистой кости или фиброза костного мозга. Результаты гистоморфометрии в расширенном исследовании у женщин в постменопаузе с остеопорозом показали, что антирезорбтивный эффект Пролиа®, который определялся по частоте активации и уровню формирования костной ткани, сохранялся в течение долгого времени.
Лечение потери костной массы, вызванной депривацией андрогенов
Эффективность и безопасность денозумаба, вводимого каждые 6 месяцев в течение трех лет, исследовались на мужчинах с гистологически подтвержденным неметастатическим раком предстательной железы, получающих андроген-депривационную терапию (1 468 пациентов в возрасте 48-97 лет), которые были подвержены повышенному риску переломов (пациенты в возрасте > 70 лет, или пациенты в возрасте < 70 лет с минеральной плотностью костей в поясничном отделе, в бедре или шейке бедра Т‑критерий< -1,0 или с наличием остеопоротических переломов в анамнезе). Все пациенты ежедневно получали кальций (не менее 1 000 мг) и витамин D (не менее 400 МЕ).
Препарат Пролиа® значительно увеличивал минеральную плотность костей во всех анатомических областях, по сравнению с плацебо, через 3 года лечения. Увеличение МПК наблюдалось на 7,9% в поясничном отделе позвоночника, на 5,7% в бедре, на 4,9% в шейке бедра, на 6,9% в вертеле бедренной кости, на 6,9% в дистальном отделе лучевой кости и на 4,7% во всем теле (p < 0,0001 для всех значений). В проспективно запланированном исследовательском анализе значительное увеличение минеральной плотности костей в поясничном отделе позвоночника, бедре, шейке бедра и вертеле бедренной кости наблюдалось через 1 месяц после введения начальной дозы.
Пролиа® продемонстрировала значительное снижение относительного риска новых вертебральных переломов: 85% (1,6% снижение абсолютного риска) через год, 69% (2,2% снижение абсолютного риска) через 2 года и 62% (2,4% снижение абсолютного риска) через 3 года ( p < 0,01 для всех значений).
Лечение потери костной массы, у женщин, получающих адъювантную терапию ингибиторами ароматазы по поводу рака молочной железы
Эффективность и безопасность денозумаба, вводимого каждые 6 месяцев в течение двух лет, оценивалась у женщин с неметастатическим раком молочной железы (252 пациентки в возрасте 35-84 лет) и исходными значениями минеральной плотности костей Т-критерий между -1,0 и -2,5 для поясничного отдела позвоночника, бедра или шейки бедра. Все женщины ежедневно дополнительно получали не менее 1 000 мг кальция и не менее 400 МЕ витамина D.
Первичной переменной эффективности являлось процентное изменение минеральной плотности костей в поясничном отделе позвоночника. Эффективность в отношении переломов не оценивалась. Препарат Пролиа® значительно увеличивал минеральную плотность костей во всех анатомических областях, по сравнению с плацебо, через 2 года лечения. Увеличение МПК наблюдалось на 7,6% в поясничном отделе позвоночника, на 4,7% в бедре, на 3,6% в шейке бедра, на 5,9% в вертеле бедренной кости, на 6,1% в дистальном отделе лучевой кости и на 4,2% в среднем в костях (p < 0,0001 для всех значений).
Показания к применению
· Лечение остеопороза у женщин в постменопаузальном периоде и у мужчин с повышенным риском переломов. У женщин в постменопаузальном периоде Пролиа® значительно снижает риск вертебральных, невертебральных переломов и переломов бедра.
· Лечение потери костной массы, вызванной гормон-депривационной терапией при раке предстательной железы у мужчин с повышенным риском переломов. У данной категории пациентов Пролиа® значительно снижает риск вертебральных переломов.
Способ применения и дозы
Доза
Рекомендуемая доза препарата Пролиа® – одна подкожная инъекция 60 мг в бедро, живот или плечо каждые 6 месяцев.
В течение курса лечения требуется дополнительно принимать адекватные дозы препаратов кальция и витамина D (см. раздел «Меры предосторожности»).
Пациенты с почечной недостаточностью
Не требуется коррекции режима дозирования препарата у пациентов с почечной недостаточностью (см. рекомендации по мониторингу уровня кальция в разделе «Меры предосторожности»).
Пациенты с печеночной недостаточностью
Эффективность и безопасность денозумаба у пациентов с нарушением функции печени не изучались (см. раздел «Фармакокинетика»).
Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет)
Не требуется коррекции режима дозирования препарата у пожилых пациентов.
Детская популяция
Препарат Пролиа® не рекомендован к применению в педиатрии (< 18 лет), так как эффективность и безопасность Пролиа® не изучались в этой возрастной группе. В исследованиях на животных ингибирование RANK/RANK лиганда (RANKL) связывали с ингибированием роста костей и нарушением прорезывания зубов.
Способ введения
Для подкожного введения.
Инъекция должна выполнятся лицом, предварительно обученным технике выполнения инъекции.
Инструкция по использованию, по введению и утилизации препарата приведена в разделе 6 «Особые меры предосторожности при обращении с препаратом и его утилизации».
Побочное действие
Резюме профиля безопасности
В целом, в ходе пяти плацебо-контролируемых клинических исследований III фазы профиль безопасности препарата Пролиа® был схожим у пациентов с остеопорозом и у пациентов с раком молочной или предстательной железы, находящихся на гормон-депривационной терапии.
Наиболее частыми побочными реакциями при лечении препаратом Пролиа® (наблюдаются у более одного из 10 пациентов) являются мышечноскелетная боль и боль в конечности. Были получены сообщения о нечастых случаях целлюлита и редких случаях гипокальциемии, гиперчувствительности, остеонекроза челюсти и атипичных переломов бедра (см. раздел «Меры предосторожности» и раздел «Побочное действие - Описание отдельных нежелательных реакций») у пациентов, получавших препарат Пролиа®.
Выявленные побочные реакции
Ниже в таблице 3 представлены побочные реакции, о которых сообщалось в фазах II и III клинических исследований у пациентов с остеопорозом, с раком молочной или предстательной железы, находящихся на гормон-депривационной терапии, и/или в спонтанных отчетах.
Частота возникновения побочных реакций определена следующим образом (см. таблицу 3): очень часто (≥ 1 из 10), часто ( ≥ 1 из 100 и < 1 из 10), нечасто ( ≥ 1 из 1 000 и < 1 из 100), редко (≥ 1 из 10 000 и < 1 из 1 000), очень редко (< 1 из 10 000). В каждой группе систем органов и частоты сообщений нежелательные реакции приводятся в порядке убывания степени серьезности.
Таблица 3 Побочные реакции у пациентов с остеопорозом и раком молочной или предстательной железы, находящихся на гормон-депривационной терапии
|
Класс системы органов по MedDRA |
Частота |
Нежелательная реакция |
|
Инфекционные и паразитарные заболевания |
Часто Часто Нечасто Нечасто Нечасто |
Инфекции мочевыводящих путей Инфекции верхних дыхательных путей Дивертикулит1 Целлюлит1 Инфекции уха |
|
Со стороны иммунной системы |
Редко Редко |
Гиперчувствительность к лекарственному средству1 Анафилактическая реакция1 |
|
Нарушения со стороны обмена веществ и питания |
Редко |
Гипокальциемия1 |
|
Со стороны нервной системы |
Часто |
Ишиас |
|
Со стороны органов зрения |
Часто |
Катаракта1 |
|
Со стороны желудочно-кишечного тракта |
Часто Часто |
Запор Желудочно-кишечный дискомфорт |
|
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки |
Часто Часто |
Сыпь Экзема |
|
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани |
Очень часто Очень часто Редко Редко |
Боль в конечностях Мышечноскелетная боль1 Остеонекроз челюсти1 Атипичные переломы бедра1 |
1 см. «Побочное действие - Описание отдельных нежелательных реакций».
В объединенном анализе данных, полученных в ходе фаз II и III плацебо‑контролируемых исследований, о гриппоподобных реакциях сообщалось с частотой 1,2% для денозумаба и 0,7% для плацебо. Несмотря на то, что данная диспропорция была выявлена в объединенном анализе, она не была выявлена в ходе стратифицированного анализа.
Описание отдельных нежелательных реакций
Гипокальциемия
В двух плацебо-контролируемых клинических исследованиях фазы III у женщин с постменопаузальным остеопорозом примерно у 0,05% (2 из 4 050) пациенток после введения Пролиа® наблюдалось снижение уровня кальция в сыворотке (менее 1,88 ммоль/л). О снижении уровня кальция в сыворотке (менее 1,88 ммоль/л) не сообщалось ни в двух плацебо-контролируемых клинических исследованиях фазы III у пациентов, находящихся на гормон-депривационной терапии, ни в плацебо-контролируемом клиническом исследовании фазы III у мужчин с остеопорозом.
При применении в клинической практике сообщалось о редких случаях тяжелой симптоматической гипокальциемии, преимущественно у пациентов с повышенным риском гипокальциемии, получающих препарат Пролиа®, большинство случаев наблюдались в первые недели начала терапии. Клинические проявления тяжелых симптомов гипокальциемии включали удлинение интервала QT, тетанию, судороги и изменение психического состояния (см. раздел «Меры предосторожности»). Симптомы гипокальциемии в клинических исследованиях денозумаба включали парестезию или ригидность мышц, судорожные сокращения, спазмы и мышечные судороги.
Кожные инфекции
В плацебо-контролируемых клинических исследованиях фазы III общая частота возникновения кожных инфекций была сравнима в группе плацебо и в группе Пролиа® у женщин с постменопаузальным остеопорозом (плацебо [1,2%, 50 из 4 041], Пролиа® [1,5%, 59 из 4 050]), у мужчин с остеопорозом (плацебо [0,8%, 1 из 120], Пролиа® [0%, 0 из 120]), у пациентов с раком молочной или предстательной железы, находящихся на гормон-депривационной терапии (плацебо [1,7%, 14 из 845], Пролиа® [1,4%, 12 из 860]). О кожных реакциях, потребовавших госпитализации, сообщалось у 0,1% (3 из 4 041) женщин с постменопаузальным остеопорозом, получавших плацебо по сравнению с 0,4% (16 из 4 050) женщин, получавших Пролиа®. В большинстве случаев, сообщения касались целлюлита. Частота кожных реакций, относящихся к серьезным, была сравнима в группе плацебо (0,6%, 5 из 845) и группе Пролиа® (0,6%, 5 из 860) в исследованиях пациентов с раком молочной и предстательной железы.
Остеонекроз челюсти
В клинических исследованиях у пациентов с остеопорозом, а также у пациентов с раком молочной или предстательной железы, получающих гормон-депривационную терапию (общее количество пациентов 23 148), поступали редкие сообщения об остеонекрозе челюсти (у 16 пациентов) в ходе лечения препаратом Пролиа® (см. раздел «Меры предосторожности»). 13 из этих случаев остеонекроза челюсти развились у женщин с остеопорозом в постменопаузальном периоде во время III фазы расширенного клинического исследования после применения Пролиа® на протяжении 10 лет (0,3%; <0,1 случая на 100 пациентов-год).
Атипичные переломы бедра
В программе клинических исследований по остеопорозу сообщалось о редких случаях атипичных переломов бедра у пациентов, получавших Пролиа® (см. раздел «Меры предосторожности»).
Катаракта
В одном плацебо-контролируемом исследовании фазы III у пациентов с раком простаты, находящихся на андроген-депривационной терапии, была обнаружена диспропорция в развитии катаракты (4,7% для денозумаба, 1,2 для % плацебо). Данной диспропорции не было обнаружено в исследованиях у мужчин или женщин в постменопаузальном периоде с остеопорозом или у женщин, находящихся на терапии ингибиторами ароматазы по поводу лечения неметастатического рака молочной железы.
Дивертикулит
В одном плацебо-контролируемом исследовании фазы III у пациентов с раком простаты, находящихся на андроген-депривационной терапии, была обнаружена диспропорция в проявлении дивертикулита (1,2% для денозумаба, 0% для плацебо). Частота дивертикулита была сравнима между группами лечения в исследовании у женщин в постменопаузальном периоде или мужчин с остеопорозом и у женщин, находящихся на терапии ингибиторами ароматазы по поводу лечения неметастатического рака молочной железы.
Реакции гиперчувствительности к препарату
В ходе пост-маркетинговых исследований применения препарата Пролиа® сообщалось о редких случаях проявления гиперчувствительности, включая сыпь, крапивницу, отек лица, эритему и анафилактические реакции.
Мышечноскелетная боль
В ходе пост-маркетингового наблюдения были получены сообщения о появлении мышечноскелетной боли, включая тяжелые случаи, у пациентов, получающих препарат Пролиа®. В клинических исследованиях мышечноскелетная боль фиксировалась как очень частая побочная реакция в группах плацебо и денозумаба. Прекращение лечения в связи с появлением мышечноскелетной боли было нечастым.
Другие особые группы пациентов
В клинических исследованиях было показано, что у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) или находящихся на диализе существует повышенный риск развития гипокальциемии в отсутствии восполнения кальция. Таким пациентам важно дополнительно принимать препараты кальция и витамин D (см. раздел «Меры предосторожности»).
Информирование о подозреваемых побочных реакциях
Предоставление информации о подозреваемых побочных реакциях, выявленных после регистрации, имеет большое значение, так как позволяет проводить постоянный мониторинг баланса пользы и риска лекарственного средства. Сообщить о любых подозреваемых побочных реакциях специалисты области здравоохранения могут в РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники» МЗСР РК.
Противопоказания
- Гипокальциемия (см. раздел «Меры предосторожности»).
- Повышенная чувствительность к активной субстанции или любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе «Состав – вспомогательные вещества».
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и прочие виды взаимодействий
По данным исследования лекарственного взаимодействия препарат Пролиа® не влияет на фармакокинетику мидазолама, который метаболизируется с помощью цитохрома Р450 3А4 (CYP3A4). Это свидетельствует об отсутствии влияния Пролиа® на фармакокинетику лекарственных средств, которые метаболизируются с помощью CYP3A4.
Клинических данных о совместном применении денозумаба и гормон-замещающей терапии (с эстрогенами) нет, однако потенциал фармакодинамического взаимодействия считается низким.
Данные исследования переключения с алендроната на денозумаб позволяют сделать вывод о том, что фармакокинетика и фармакодинамика денозумаба у женщин с постменопаузальным остеопорозом не зависит от предшествующей терапии алендронатом.
Меры предосторожности
Прием кальция и витамина D
Всем пациентам важно принимать адекватные дозы кальция и витамина D.
Меры предосторожности при использовании
Гипокальциемия
Важно выявить пациентов с риском гипокальциемии. Гипокальциемия должна быть скорректирована адекватным приемом препаратов кальция и витамина D перед началом терапии денозумабом. Рекомендуется мониторинг концентрации кальция у пациентов перед каждым дозированием, а у пациентов, предрасположенных к гипокальциемии, в течение двух недель после первой дозы. При появлении у любого пациента симптомов гипокальциемии в ходе лечения препаратом Пролиа® (см. раздел «Побочное действие») необходимо измерить уровень кальция. Пациентам следует сообщить о необходимости информировать врача о симптомах, указывающих на гипокальциемию.
В пост-маркетинговых исследованиях применения препарата сообщалось о случаях развития тяжелой симптоматической гипокальциемии (см. раздел «Побочное действие»), которые чаще всего наблюдались в течение первых недель после начала терапии, однако могут возникать и позже.
Кожные инфекции
У пациентов, получающих Пролиа®, могут развиться инфекции кожи (преимущественно целлюлит), требующие госпитализации (см. раздел «Побочное действие»). Пациентов следует проинструктировать о незамедлительном обращении за медицинской помощью в случае развития симптомов и признаков целлюлита.
Остеонекроз челюсти (ОНЧ)
Имеются редкие сообщения о развитии остеонекроза челюсти у пациентов, получавших лекарственное средство Пролиа® для лечения остеопороза (см. раздел «Побочное действие»).
Начало лечения/ новый курс лечения следует отложить у пациентов с имеющимися открытыми повреждениями мягких тканей в ротовой полости. Пациентам, относящимся к группе риска в связи с наличием сопутствующих факторов, следует пройти стоматологическое обследование и сделать все необходимые профилактические стоматологические процедуры перед началом лечения. Таким пациентам требуется индивидуальная оценка пользы-риска начала лечения препаратом Пролиа®.
Необходимо принимать во внимание следующие факторы при оценке риска развития у пациента остеонекроза челюсти:
· активность лекарственного средства, ингибирующего костную резорбцию (повышение риска для высокоактивных соединений), способ введения (повышение риска при парентеральном введении) и суммарная доза терапии костной резорбции.
· oнкологические заболевания, сопутствующие заболевания (например, анемия, коагулопатии, инфекции), курение.
· сопутствующая терапия: кортикостероиды, химиотерапия антиангиогенные ингибиторы, лучевая терапию области головы и шеи.
· плохая гигиена рта, пародонтоз, плохо подобранные зубные протезы, стоматологические заболевания в анамнезе, инвазивные стоматологические процедуры (например, удаление зубов).
В ходе лечения всем пациентам следует соблюдать меры надлежащей гигиены полости рта, проходить регулярное обследование у стоматолога и немедленно сообщать о появлении симптомов в ротовой полости, таких как подвижность зубов, боль, припухлость, незаживающие поражения слизистой или наличие выделений, развившихся в ходе лечения препаратом Пролиа®. Во время лечения инвазивные стоматологические процедуры следует проводить только после тщательной оценки, при этом их следует избегать в периоды, находящиеся во временной близости с введением препарата Пролиа®.
В случае появления остеонекроза челюсти в ходе терапии препаратом Пролиа® план лечения пациентов должен быть подготовлен совместно лечащим врачом и стоматологом или стоматологом-хирургом, имеющим опыт лечения остеонекроза челюсти. Необходимо рассмотреть возможность временного прекращения лечения до разрешения заболевания и устранения факторов риска в случаях, когда это возможно.
Атипичные переломы бедра
У пациентов, получавших денозумаб, сообщалось о случаях атипичных переломов бедра (см. раздел «Побочное действие»). Атипичные переломы бедра могут возникать при небольших травмах или при их отсутствии в подвертельной или диафизальной области бедра. Эти переломы характеризуются специфическими рентгенологическими признаками. Об атипичных переломах бедра также сообщалось у пациентов с определенными сопутствующими состояниями (например, дефицитом витамина D, ревматоидным артритом, гипофосфатазией) и при применении определенных лекарств (например, бисфосфонатов, глюкокортикоидов, ингибиторов протонной помпы). Такие явления также возникали без антирезорбтивной терапии. Подобные переломы, связанные с приемом бисфосфонатов, часто являются двусторонними; поэтому у пациентов, получающих терапию Пролиа®, при выявлении перелома бедренной кости необходимо обследовать бедро с противоположной стороны. Следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения Пролиа® у пациентов с подозрением на атипичный перелом бедра с учетом индивидуальной оценки пользы и риска. Во время лечения денозумабом пациентов следует предупредить о необходимости уведомления о новых или необычных случаях боли в бедренной кости, бедре или паховой области. Пациентов с такими симптомами необходимо обследовать на наличие неполных переломов бедра.
Параллельное лечение другими денозумаб-содержащими препаратами
Пациенты, находящиеся на лечении препаратом Пролиа®, не должны получать других денозумаб-содержащих лекарственных средств (для предотвращения костных осложнений у взрослых с метастазами солидных опухолей в кости).
Нарушение функции почек
У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) или находящихся на диализе существует повышенный риск развития гипокальциемии. Риск развития гипокальциемии и сопутствующего увеличения уровня паратиреоидного гормона возрастает с увеличением степени нарушения функции почек. Таким пациентам особенно важно принимать адекватные дозы кальция и витамин D, а также проводить регулярный мониторинг уровня кальция.
Сухой натуральный каучук
Колпачок иглы предварительно заполненного шприца содержит сухой натуральный каучук (производное латекса), который может вызвать аллергические реакции.
Меры предосторожности в отношении вспомогательных веществ
Препарат Пролиа® содержит сорбитол и не должен использоваться у пациентов с редким наследственным заболеванием непереносимости фруктозы.
Данное лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на 60 мг, т.е. практически не содержит натрия.
Фертильность, беременность и период лактации
Беременность
Нет адекватных данных по применению Пролиа® во время беременности. Репродуктивная токсичность была продемонстрирована в исследованиях на макаках, которым во время беременности вводили дозы препарата с AUC, в 119 раз превышающей рекомендуемые для клинического применения у человека.
Пролиа® не рекомендуется для применения у беременных женщин.
Лактация
Не известно, выводится ли денозумаб через грудное молоко. Эксперименты на мышах с выключенным геном RANKL («нокаутные мыши») показали, что отсутствие RANKL (являющегося мишенью денозумаба, см. «Фармакодинамика») может вызвать нарушение созревания молочной железы, что может приводить к ослаблению послеродовой лактации. Решение о прекращении грудного вскармливания или отмене терапии препаратом Пролиа® должно приниматься с учетом пользы грудного вскармливания для новорожденного и пользы лечения для матери.
Фертильность
Данных о воздействии денозумаба на фертильность человека не получено. Исследования на животных указывают на отсутствие прямого или косвенного негативного воздействия на фертильность.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Негативного влияния на способность к управлению автомобилем и механизмами не обнаружено.
Передозировка
В клинических исследованиях не отмечено случаев передозировки препарата. В клинических исследованиях вводили дозы денозумаба до 180 мг каждые 4 недели (кумулятивная доза до 1080 мг в 6 месяцев). Каких-либо дополнительных побочных реакций зафиксировано не было.
Форма выпуска и упаковка
По 1 мл препарата в одноразовом предварительно заполненном шприце (ПЗШ) объемом 1 мл из стекла типа I c иглой 27G из нержавеющей стали, эластомерным колпачком и эластомерным плунжером, ламинированным фторполимером (с защитным устройством для иглы или без него). Маркированный шприц помещают в картонную пачку вместе с инструкцией по применению на государственном и русском языках.
ПЗШ может быть дополнительно помещен в контурную ячейковую упаковку с термоэтикеткой. Каждую ячейковую упаковку помещают в картонную пачку вместе с инструкцией по применению на государственном и русском языках.
Условия хранения
Хранить при температуре от 2 °C до 8 °C. Не замораживать.
Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света. Не встряхивать.После изъятия из холодильника препарат может храниться при комнатной температуре не выше 25 °C в оригинальной упаковке не более 30 дней. После изъятия из холодильника лекарственное средство Пролиа® следует использовать в течение 30 дней.
Не использовать после истечения срока годности.
Хранить в недоступном для детей месте!
Несовместимость
Так как данные по исследованиям совместимости отсутствуют, не следует смешивать препарат с другими лекарственными средствами.
Срок хранения
3 года.
Особые меры предосторожности при обращении с препаратом и его утилизации
Следует оценить раствор перед введением на предмет наличия включений или изменения цвета. Раствор нельзя использовать при помутнении или изменении цвета. Не встряхивать. Чтобы избежать дискомфорта в месте введения, следует дождаться нагревания шприца до комнатной температуры (до 25°C) перед инъекцией, а затем медленно ввести все содержимое предварительно заполненного шприца. Шприц с остатками препарата выбросить.
Любые количества неиспользованного препарата или неиспользованные материалы должны быть уничтожены в соответствии с местными требованиями.
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Производитель
Амджен Мэньюфэкчуринг Лимитед,
Стэйт Роуд 31, Километр 24.6, Янкос 00777- 4060, Пуэрто-Рико
Упаковщик
Амджен Европа Б.В.,
Минервум 7061, Бреда, 4817 ZK, Нидерланды
Владелец регистрационного удостоверения
Амджен Европа Б.В.,
Минервум 7061, Бреда, 4817 ZK, Нидерланды