Онкодоцел концентрат для приготовления раствора для инфузий (флаконы) для приготовления раствора для инфузий (флаконы) 40 мг x1

Лекарственная форма

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 20 мг/0.5 мл и
80 мг/2 мл в комплекте с растворителем

Состав

Один флакон содержит

активное вещество – доцетаксел безводный 20 мг, 80 мг

вспомогательные вещества: лимонная кислота безводная, полисорбат-80.

Один флакон с растворителем содержит: этанол, вода для инъекций.

Описание

Прозрачный вязкий раствор от жёлтого до коричневато-жёлтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые препараты. Таксаны. Доцетаксел.

Код АТХ L01CD02

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Фармакокинетический профиль доцетаксела описывается трёхфазной моделью с периодом полувыведения (T_1/2) 4 мин, 36 мин и 11.4 ч соответственно для фаз альфа бета и гамма. Начальное быстрое снижение концентрации в крови отражает распределение доцетаксела из крови в ткани, а терминальная фаза обусловлена сравнительно медленным высвобождением из периферических тканей. Средние величины системного клиренса и объёма распределения в равновесном состоянии – 21 л/ч/м2 и 113 л соответственно. В исследованиях in vitro показано, что связывание доцетаксела с белками составляет 94% (преимущественно с альфа₁-кислым гликопротеином, альбумином, липопротеинами). У трёх больных раком связывание с белками плазмы in vitro было около 97%. Дексаметазон не влияет на связывание доцетаксела с белками. Биотрансформация происходит в печени при участии системы изоферментов цитохрома Р450.

Метаболизм и выведение. В течение 7 дней доцетаксел выводится почками и через кишечник после окисления терт-бутиловой эфирной группы с участием системы изоферментов цитохрома Р450. Выведение почками составляет 6% радиоактивной дозы, через кишечник – 75%. Примерно 80% радиоактивного препарата, выводимого через кишечник, обнаружено в течение 48 ч в виде основного неактивного метаболита и трёх менее значимых неактивных метаболитов и, в очень незначительном количестве, в неизменённом виде.

Фармакокинетика в особых клинических случаях. Фармакокинетика доцетаксела не зависит от возраста и пола пациента. При слабо выраженных нарушениях функции печени (активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) не более 1,5 их верхних границ нормы (ВГН) в сочетании с повышением активности щелочной фосфатазы (ЩФ) не более 2,5 ВГН) общий клиренс доцетаксела снижается на 27% по сравнению со средним показателем. Клиренс доцетаксела не менялся у больных с лёгкой или умеренной задержкой жидкости. Данных о клиренсе препарата у пациентов с выраженной задержкой жидкости нет.

Фармакодинамика

Доцетаксел - противоопухолевый препарат растительного происхождения (из группы таксоидов). Накапливает тубулин в микротрубочках, препятствует их распаду, что нарушает фазу митоза и межфазные процессы в опухолевых клетках. Доцетаксел долгое время сохраняется в клетках, где концентрация его достигает высоких значений. Активен в отношении некоторых, хотя и не всех, клеток, продуцирующих в избыточном количестве р-гликопротеин, который кодируется геном множественной устойчивости.

Показания к применению

Рак молочной железы

- в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом предназначен для адъювантного лечения больных с операбельным раком молочной железы с поражением и без поражения лимфатических узлов.

У больных с операбельным раком молочной железы без поражения лимфоузлов адъювантное лечение следует проводить только больным, которые могут получать химиотерапию согласно международным критериям первичной терапии раннего рака молочной железы.

- в комбинации с доксорубицином предназначен для лечения больных с местно распространённым или метастатическим раком молочной железы, ранее не получавших цитотоксической терапии по поводу этого состояния.

В качестве монотерапии предназначен для лечения больных с местно распространённым или метастатическим раком молочной железы после неэффективной цитотоксической терапии. Предшествующая химиотерапия должна включать антрациклин или алкилирующий препарат.

- в комбинации с капецитабином предназначен для лечения больных с местно распространённым или метастатическим раком молочной железы после неэффективной цитотоксической терапии. Предшествующая химиотерапия должна включать антрациклин.

Немелкоклеточный рак лёгкого

- предназначен для лечения больных с местно распространённым или метастатическим немелкоклеточным раком лёгкого после неэффективной предшествующей химиотерапии

- в комбинации с цисплатином предназначен для лечения больных с нерезектабельным, местно распространённым или метастатическим немелкоклеточным раком лёгкого у больных, которым ранее не проводилась химиотерапия по поводу этого состояния

Рак предстательной железы

- в комбинации с преднизоном или преднизолоном предназначен для лечения больных с метастатическим раком предстательной железы, рефрактерным к гормональной терапии.

Аденокарцинома желудка

- в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом предназначен для лечения больных с метастатической аденокарциномой желудка, в том числе аденокарциномой гастро-эзофагеального отдела, предварительно не получавших химиотерапии по поводу метастазов.

Рак головы и шеи

- в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом предназначен для индукционной терапии больных с местно распространённой сквамозноклеточной карциномой головы и шеи.

Способ применения и дозы

Для предупреждения реакций повышенной чувствительности, а также с целью уменьшения задержки жидкости, всем больным (исключая больных раком предстательной железы) до введения препарата Онкодоцел^® проводится премедикация глюкокортикостероидами, например, дексаметазон внутрь в дозе 16 мг/сут. (по 8 мг два раза в день), в течение 3-х дней, начиная за 1 день до введения препарата Онкодоцел^®.

У больных раком предстательной железы, получающих сопутствующее лечение преднизоном или преднизолоном, проводится премедикация дексаметазоном в дозе 8 мг за 12, 3 и 1 час до начала введения препарата Онкодоцел^®.

Для снижения риска развития гематологических осложнений рекомендуется профилактическое введение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ).

Онкодоцел^® вводится в виде 1-часовой внутривенной инфузии каждые 3 недели.

Рак молочной железы

При адъювантной терапии больных с операбельной формой рака молочной железы рекомендуемая доза препарата Онкодоцел^® составляет 75 мг/м² через 1 час после введения доксорубицина (50 мг/м²) и циклофосфамида (500 мг/м²) каждые три недели. Всего 6 циклов.

При монотерапии Онкодоцел^® вводится в дозе 100 мг/м² каждые 3 недели. При комбинации с доксорубицином (50 мг/м²) или капецитабином (1250 мг/м² внутрь 2 раза в сутки в течение 2-х недель с последующим недельным перерывом) Онкодоцел^® вводится в дозе 75 мг/м² каждые три недели.

При комбинации с трастузумабом, рекомендованная доза препарата Онкодоцел^® составляет 100 мг/м² каждые три недели. В отношении дозы трастузумаба и способа введения препарата смотри инструкцию по применению трастузумаба.

Немелкоклеточный рак лёгкого

Онкодоцел^® вводится в дозе 75 мг/м² при монотерапии и 75 мг/м² в комбинации с препаратами платины каждые 3 недели. При неэффективности сочетанной терапии с препаратами платины рекомендуется монотерапия доцетакселом в дозе 75 мг/м² 1 раз в 3 недели.

Метастатический рак яичников

Онкодоцел^® вводится в дозе 100 мг/м² каждые 3 недели.

Местно-распространённый плоскоклеточный рак головы и шеи

Онкодоцел^® вводится в дозе 75 мг/м². После инфузии препарата Онкодоцел^® в тот же день проводится инфузия цисплатина в дозе 75 мг/м² в течение 1 часа, с последующей 24-часовой инфузией фторурацила в дозе 750 мг/м²/сутки в течение 5 дней. Этот режим назначается один раз в три недели и повторяется до 4-х циклов, после чего назначается лучевая терапия.

Метастатический гормонорезистентный рак предстательной железы

Онкодоцел^® вводится в дозе 75 мг/м² 1 раз в 3 недели. Преднизон или преднизолон назначается внутрь по 5 мг два раза в день длительно на весь период курсового лечения.

Метастатическая аденокарцинома желудка, включая кардиальный отдел

Онкодоцел^® вводится в дозе 75 мг/м² 1 раз в 3 недели. После инфузии препарата Онкодоцел^® в тот же день проводится инфузия цисплатина в дозе 75 мг/м² в течение 1-3 часов, с последующей 24-часовой инфузией фторурацила в дозе 750 мг/м²/сутки в течение 5 дней, начиная с момента окончания инфузии цисплатина.

Коррекция дозы

Онкодоцел^® вводится при количестве нейтрофилов >1500/мкл. При снижении количества нейтрофилов <500/мкл, которое наблюдалось более недели, или развитии фебрильной нейтропении, или развитии выраженных кожных реакций, или выраженной периферической нейропатии во время терапии препаратом Онкодоцел^®, дозу этого препарата для следующих введений следует снизить со 100 мг/м² до 75 мг/м² и/или с 75 мг/м² до 60 мг/м². Если подобные осложнения возникают и при применении препарата Онкодоцел^® в дозе 60 мг/м², лечение следует прекратить.

При комбинированной терапии рака молочной железы.

Пациенты, получающие адъювантную терапию, при развитии фебрильной нейтропении должны получать Г-КСФ на всех последующих циклах. При сохранении фебрильной нейтропении необходимо уменьшить дозу доцетаксела до 60 мг/м² и продолжить приём Г-КСФ. Если Г-КСФ не используется, то доза препарата Онкодоцел^® должна быть снижена с 75 мг/м² до 60 мг/м². У пациентов со стоматитом 3 или 4 степени необходимо снижение дозы до 60 мг/м².

При комбинации доцетаксела с капецитабином:

При первом появлении токсичности 2 степени, которая сохраняется до времени проведения следующего цикла лечения доцетакселом/капецитабином, следующий цикл лечения может быть отложен до снижения токсичности до 0-1 степени, при этом во время следующего цикла лечения вводится 100% первоначальной дозы доцетаксела.

У пациентов с повторным развитием токсичности 2 степени или первым развитием токсичности 3 степени в любое время цикла лечения, лечение откладывается до снижения токсичности до 0-1 степени, затем лечение препаратом Онкодоцел^® возобновляется в дозе 55 мг/м².

При любых последующих проявлениях токсичности или появлении любых видов токсичности 4 степени введение препарата Онкодоцел^® должно быть прекращено.

В отношении коррекции дозы капецитабина при его сочетании с доцетакселом смотри инструкцию по применению капецитабина.

При комбинированной терапии немелкоклеточного рака лёгких

Для пациентов, которые первоначально получают доцетаксел в дозе 75 мг/м² в комбинации с цисплатином или карбоплатином, у которых количество тромбоцитов в предыдущем цикле лечения снижалось до <25000/мкл (с цисплатином) и до <75000/мкл (с карбоплатином), или у пациентов, у которых развилась фебрильная нейтропения, или у пациентов с серьезными проявлениями негематологической токсичности доза препарата Онкодоцел^® в следующем цикле должна быть снижена до 65 мг/м². Для получения рекомендаций по коррекции дозы цисплатина смотри инструкцию по применению цисплатина.

При комбинации доцетаксела с цисплатином и фторурацилом (ФУ):

При развитии фебрильной нейтропении или присоединении инфекции, несмотря на приём Г-КСФ, дозу доцетаксела следует уменьшить до 60 мг/м² . При последующем развитии эпизодов осложненной нейтропении рекомендовано уменьшить дозу доцетаксела с 60 мг/м² до 45 мг/м². При развитии тромбоцитопении 4 степени дозу препарата Онкодоцел^® рекомендуется уменьшить с 75 мг/м² до 60 мг/м². Последующие циклы с использованием доцетаксела возможны при количестве нейтрофилов >1500/мкл и тромбоцитов >100 000/мкл. При сохранении токсичности лечение следует прекратить.

При развитии других видов токсичности коррекция дозы доцетаксела проводится в соответствии с рекомендациями, приведенными ниже.

Токсичность	Коррекция дозы
Диарея 3-й степени	Первый эпизод: снизить дозу ФУ на 20%. Второй эпизод: затем снизить дозу доцетаксела на 20%.
Диарея 4-й степени	Первый эпизод: снизить дозу доцетаксела и ФУ на 20%. Второй эпизод: прекратить лечение.
Стоматит/мукозит 3-й степени	Первый эпизод: снизить дозу ФУ на 20%. Второй эпизод: отменить только ФУ на все последующие циклы. Третий эпизод: снизить дозу доцетаксела на 20%.
Стоматит/мукозит 4-й степени	Первый эпизод: отменить только ФУ на все последующие циклы. Второй эпизод: снизить дозу доцетаксела на 20%.

Коррекцию дозы цисплатина проводят согласно инструкции по применению цисплатина.

Особые группы больных

Больные с нарушенной функцией печени

У больных с активностью трансаминаз в плазме крови (АЛТ и/или АСТ), превышающей более чем в 1,5 раза ВГН, или активностью ЩФ, превышающей более, чем в 2,5 раза ВГН, рекомендуемая доза препарат Онкодоцел^® составляет 75 мг/м². У больных с повышенной концентрацией билирубина и/или повышенной активностью АЛТ и АСТ (>3,5 ВГН) в сочетании с повышением активности ЩФ более чем в 6 раз превышающей ВГН, применять препарат Онкодоцел^® не рекомендуется.

В настоящий момент отсутствуют данные относительно применения доцетаксела в комбинации с другими препаратами у больных с нарушениями функции печени.

Применение в педиатрии

Безопасность и эффективность применения доцетаксела у детей изучены недостаточно. Не обосновано применение доцетаксела в педиатрической популяции при показаниях рака молочной железы, немелкоклеточный рак лёгких, рак простаты, карцинома желудка и рак головы и шеи, не включая II и III типы менее дифференцированной назофарингеальной карциномы.

Беременность и период лактации.

В период беременности и кормления грудью препарат противопоказан.

Женщинам детородного возраста, получающим доцетаксел, следует советовать избегать беременности, а в случае беременности незамедлительно поставить в известность лечащего врача. Во время лечения следует использовать эффективный способ контрацепции. В доклинических исследованиях доцетаксел оказывает генотоксические эффекты и может снизить фертильность у мужчин. Следовательно, мужчинам, находящимся на лечении доцетакселом, рекомендуется воздержаться от зачатия ребёнка во время лечения и в последующие 6 месяцев и обратиться за советом по консервации спермы до лечения.

Пожилые люди

С учетом анализа фармакокинетических данных какие-либо специальные инструкции по применению доцетаксела у пожилых людей отсутствуют.

При комбинации доцетаксела с капецитабином у пациентов старше 60 лет, рекомендуется снижение стартовой дозы капецитабина (см. инструкцию по применению капецитабина).

Приготовление раствора для инфузий

Необходимый объём предварительно смешанного раствора в соответствии с требуемой дозой вводится в мешок для инфузий или флакон, содержащий 250 мл 5% раствора декстрозы или 0.9% раствора натрия хлорида. Если требуемая доза доцетаксела превышает 200 мг, то следует использовать больший объём жидкости для инфузий, чтобы концентрация доцетаксела не была выше 0.74 мг/мл.

Необходимо перемешать содержимое мешка для инфузий или флакона. Предварительно смешанный раствор доцетаксела и раствор для инфузий необходимо осматривать перед введением; при наличии осадка раствор следует уничтожить.

Контакт неразведённого концентрата с оборудованием или устройствами, покрытыми поливинилхлоридом (ПВХ), не рекомендуется; это позволяет снизить контакт пациента с ДЭГФ (ди-2-этилгексилфталатом), который может выделяться в пакетах и устройствах для инфузии, покрытых ПВХ. Разведённый раствор доцетаксела может храниться в стеклянных флаконах, полипропиленовых или пластиковых пакетах (полипропилен, ролиолефин) и вводиться через устройства, покрытые полистиролом.

Побочные действия

Тяжесть побочных реакций доцетаксела может возрастать при назначении его в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами. Ниже описаны все побочные эффекты, наблюдавшиеся при монотерапии, а также при комбинации доцетаксела с доксорубицином, цисплатином, трастузумабом, капецитабином, преднизоном или преднизолоном (представлены важные нежелательные реакции, связанные с лечением), доксорубицином и циклофосфамидом (важные нежелательные реакции, связанные с лечением), 5-фторурацилом (важные нежелательные реакции, связанные с лечением).

Доцетаксел в дозе 100 мг/м² в качестве монотерапии

Очень часто

- нейтропения (обратимая и некумулятивная, наименьшее число клеток наблюдается, в среднем, на 7 день, средняя продолжительность тяжёлой нейтропении, т.е. < 500 клеток/м³, составляла 7 дней), анемия, алопеция, тошнота, рвота, стоматит, понос и астения.

- признаки нарушения нервной чувствительности лёгкой и средней степеней тяжести характеризующиеся парестезией, дизестезией и болями, в т.ч. жгучими. Нарушения нейромоторики выражаются, главным образом, в слабости. Симптомы разрешаются спонтанно в течение 3 месяцев. Данные об обратимости симптомов касаются 35,3% больных с нейротоксичностью после лечения 100 мг/м² доцетаксела в качестве монотерапии. При развитии тяжёлой периферической нейротоксичности требуется снизить дозу.

- реакции повышенной чувствительности: гиперемия, сыпь, с зудом или без него, ощущение стеснения в груди, боль в спине, одышка, высокая температура или озноб развиваются, как правило, через несколько минут после начала инфузии доцетаксела и бывают обычно, лёгкой или средней степеней тяжести. Тяжёлые реакции протекают с гипотензией и/или бронхоспазмом или генерализованной сыпью (эритемой).

- обратимые кожные реакции, считающиеся, как правило, лёгкими или умеренно выраженными. Реакции характеризуются сыпью, в т.ч. местными высыпаниями, главным образом, на ногах и руках (в т.ч. тяжёлая форма синдрома ладонно-подошвенной эритродизестезии), а также на предплечьях, лице и груди, часто сопровождавшиеся зудом. Обычно, высыпания появляются в течение 1 недели после инфузии доцетаксела.

- реакции на месте введения инфузии, обычно, носят лёгкую форму и заключаются в гиперпигментации, воспалении, покраснении или сухости кожи, флебите или кровоподтёке и отёке вены.

- задержка жидкости в виде периферических отёков и реже в виде плеврального выпота, перикардиального выпота, асцита и увеличения веса тела. Периферические отёки, обычно, начинаются на нижних конечностях, могут принимать генерализованную форму с увеличением веса тела на 3 и более кг. Частота и степень тяжести задержки жидкости носят кумулятивный характер. Средняя кумулятивная доза на момент прекращения лечения превышала 1000 мг/м², а среднее время обратимости задержки жидкости составляла 16.4 недели (от 0 до 42 недель). Задержка жидкости средней и тяжёлой степеней тяжести наступала позже (средняя кумулятивная доза: 818.9 мг/м²) у больных с премедикацией по сравнению с больными без премедикации (средняя кумулятивная доза: 489,7 мг/м²); однако, у некоторых больных она отмечалась на ранних курсах терапии.

- инфекции (в т.ч. сепсис и пневмония, летальный исход в 1.7 %)

- нейтропения, в том числе фебрильная, анемия

- повышенная чувствительность

- анорексия

- периферическая сенсорная и периферическая моторная невропатия, дисгевзия

- одышка

- стоматит, диарея, тошнота, рвота

- алопеция, кожные реакции, нарушение ногтей

- миалгия

- задержка жидкости, астения, боль

Часто

- инфекции связанные с нейтропенией

- тромбоцитопения

- аритмия

- гипотензия, гипертензия, геморрагия

- запор, боли в животе, желудочно-кишечное кровотечение (в том числе тяжелая форма)

- артралгия

- реакции на месте введения инфузии, несердечные боли в груди

- высокий билирубин в крови, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение АСТ и АЛТ

Иногда

- сердечная недостаточность

- эзофагит

Редко

- высыпания с последующей десквамацией, в редких случаях вынуждавшие прервать или отменить лечение доцетакселом

- тяжёлые изменения ногтей, характеризующиеся гипопигментацией или гиперпигментацией и иногда болями и онихолизисом.

- эпизоды кровотечения, сопровождающиеся тромбоцитопенией

Очень редко

- алопеция необратимая

73% кожных реакций разрешаются в течение 21 дня

Доцетаксел в дозе 75 мг/м² в качестве монотерапии

Очень часто

- инфекции

- нейтропения, анемия, тромбоцитопения

- анорексия

- периферическая сенсорная невропатия

- тошнота, стоматит, рвота, диарея

- алопеция, кожные реакции

- астения, задержка жидкости, боль

Часто

- фебрильная нейтропения

- повышенная чувствительность (нетяжёлая)

- периферическая моторная невропатия

- аритмия (нетяжёлая)

- гипотензия

- запор

- нарушение ногтей (тяжёлое: 0,8%)

- миалгия

- повышение билирубина в крови

Доцетаксел в дозе 75 мг/м² в комбинации с доксорубицином

Очень часто

- инфекции

- нейтропения, в том числе фебрильная, анемия, тромбоцитопения

- периферическая сенсорная невропатия

- тошнота, стоматит, диарея, рвота, запор

- алопеция

- астения, задержка жидкости, боль, нарушение ногтей, кожные реакции

Часто

- повышенная чувствительность

- анорексия

- периферическая моторная невропатия

- сердечная недостаточность, аритмия (нетяжелая)

- миалгия

- реакции на месте введения инфузии

- повышение билирубина, щелочной фосфатазы в крови

Иногда

- гипотензия

- повышение АСТ и АЛТ

Доцетаксел в дозе 75 мг/м² в комбинации с цисплатином

Очень часто

- инфекции

- нейтропения, анемия, тромбоцитопения

- повышенная чувствительность

- анорексия

- периферическая сенсорная и периферическая моторная невропатия

- тошнота, рвота, диарея, стоматит

- алопеция, нарушение ногтей, кожные реакции

- миалгия

- астения, задержка жидкости, лихорадка

Часто

- фебрильная нейтропения

- аритмия

- гипотензия

- запор

- реакции на месте введения, боль

- повышение билирубина в крови, повышение АЛТ

Иногда

- сердечная недостаточность

- повышение АСТ и щелочной фосфатазы в крови

Доцетаксел в дозе 100 мг/м² в комбинации с трастузумабом

Очень часто

- нейтропения, фебрильная нейтропения (в т.ч. нейтропения, протекающая с лихорадкой на фоне антибиотиков) или нейтропенический сепсис

- анорексия

- бессонница

- парестезия, головная боль, дисгевзия, гиперестезия

- усиление слёзоотделения; конъюнктивит

- лимфоотёк

- эпистаксис, фаринголарингеальная боль, назофарингит, одышка, кашель, ринорея

- тошнота, диарея, рвота, запор, стоматит, диспепсия, боли в животе

- алопеция, эритема, сыпь, нарушение ногтей

- миалгия, артралгия, боли в конечностях, боли в костях, боли в спине

- астения, периферический отёк, пирексия, усталость, воспаление слизистых оболочек, боль, гриппоподобное состояние, боли в грудной клетке, озноб

- увеличение массы тела

Часто

- сердечная недостаточность

- летаргия

Доцетаксел в дозе 75 мг/м² в комбинации с капецитабином

Очень часто

- нейтропения, анемия

- анорексия, снижение аппетита

- дисгевзия, парестезия

- усиление слёзоотделения

- фаринголарингеальная боль

- стоматит, диарея, тошнота, рвота, запор, боли в животе, диспепсия

- синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, алопеция, нарушение ногтей

- миалгия, артралгия

- астения, пирексия, усталость или слабость, периферические отёки

Часто

- кандидоз ротовой полости

- тромбоцитопения

- дегидратация

- головокружение, головная боль, периферическая невропатия

- одышка, кашель, эпистаксис

- боли в верхнем отделе живота, сухость во рту

- дерматит, эритематозная сыпь, обесцвечивание ногтей, онихолизис

- боли в конечностях, боли в спине

- летаргия, боль

- снижение массы тела, повышение билирубина в крови

Доцетаксел в дозе 75 мг/м² в комбинации с преднизоном или преднизолоном

Очень часто

- инфекции

- нейтропения

- анемия

- анорексия

- периферическая сенсорная невропатия, дисгевзия

- тошнота, диарея, стоматит/фарингит, рвота

- алопеция, нарушение ногтей (нетяжелое)

- усталость, задержка жидкости (тяжелая: 0,6%)

Часто

- тромбоцитопения, фебрильная нейтропения

- повышенная чувствительность

- периферическая моторная невропатия

- усиление слёзоотделения

- снижение функциональной способности левого желудочка

- эпистаксис, одышка, кашель

- эксфолиативная сыпь

- артралгия, миалгия

Адъювантная терапия 75 мг/м² доцетакселом в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом у больных с раком молочной железы с поражением и без поражения лимфоузлов

Очень часто

- инфекции, нейтропеническая инфекция

- анемия, нейтропения в том числе фебрильная, тромбоцитопения

- анорексия

- дисгевзия, периферическая сенсорная невропатия

- конъюнктивит

- приливы жара

- тошнота, стоматит, рвота, диарея, запор

- алопеция, кожные нарушения, нарушение ногтей

- миалгия, артралгия

- аменорея

- астения, пирексия, периферические отёки

Часто

- повышенная чувствительность

- периферическая моторная невропатия

- усиленное слёзоотделения

- аритмия

- гипотензия, флебит

- кашель

- боли в животе

- увеличение или снижение массы тела

Иногда

- синкопе, нейротоксичность, сонливость

- лимфоотёк

Редко

- застойная сердечная недостаточность

Доцетаксел в дозе 75 мг/м² в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом при аденокарциноме желудка

Очень часто

- инфекции, в том числе нейтропенические

- анемия, нейтропения, в том числе фебрильная, тромбоцитопения

- повышенная чувствительность

- анорексия

- периферическая сенсорная невропатия

- диарея, тошнота, стоматит, рвота

- алопеция

- летаргия, лихорадка, задержка жидкости (тяжелая/угрожающая жизни)

Часто

- головокружение, периферическая моторная невропатия

- усиление слёзоотделения

- снижение слуха

- аритмия

- запор, желудочно-кишечные боли, эзофагит/дисфагия/одинофагия

- зуд с сыпью, нарушение ногтей, шелушение кожи

Доцетаксел в дозе 75 мг/м² в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом при раке головы и шеи

Индукционная химиотерапия с последующей радиотерапией

Очень часто

- инфекции, в том числе нейтропенические

- нейтропения, анемия, тромбоцитопения

- анорексия

- дизгевзия/паросмия, периферическая сенсорная невропатия

- тошнота, стоматит, диарея, рвота

- алопеция

- летаргия, гипертермия, задержка жидкости, отёки

Часто

- раковые боли

- фебрильная нейтропения

- повышенная чувствительность (нетяжёлая)

- головокружение

- усиление слёзоотделения, конъюнктивит

- снижение слуха

- ишемия миокарда

- венозные изменения

- запор, эзофагит/дисфагия/одинофагия, боли в животе, диспепсия, желудочно-кишечное кровотечение

- зудящая сыпь, сухость кожи, шелушение кожи

- миалгия

- увеличение массы тела

Иногда

- аритмия

Индукционная химиотерапия с последующей химиорадиотерапией

Очень часто

- инфекции

- нейтропения, в том числе фебрильная, анемия, тромбоцитопения

- анорексия

- дизгезия/паросмия, периферическая сенсорная невропатия

- снижение слуха

- тошнота, стоматит, рвота, диарея, эзофагит/дисфагия/одинофагия, запор

- алопеция, зудящая сыпь

- летаргия, пирексия, задержка жидкости, отёки, снижение массы тела

Часто

- нейтропеническая инфекция

- раковые боли

- головокружение, периферическая моторная невропатия

- усиление слёзоотделения

- аритмия

- диспепсия, желудочно-кишечные боли, желудочно-кишечное кровотечение

- сухость кожи, шелушение кожи

- миалгия

Иногда

- повышенная чувствительность

- конъюнктивит

- ишемия миокарда

- венозные изменения

- увеличение массы тела

Опыт в постмаркетинговом периоде

- подавление костного мозга и другие нежелательные гематологические реакции

- диссеминированная внутрисосудистая коагуляция (ДВК), часто в связи с сепсисом или полиорганной недостаточностью

- анафилактический шок, иногда с летальным исходом

Редко

- острая миелоидная лейкемия и миелодиспластический синдром в связи с доцетакселом, когда его применяли в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами и/или лучевой терапией

- конвульсии или временная потеря сознания в связи с применением доцетаксела. Иногда эти реакции развивались во время инфузии лекарственного препарата

- ототоксичность, снижение слуха и/или потеря слуха

- инфаркт миокарда

- венозная тромбоэмболия

- синдром острого респираторного дистресса, интерстициальной пневмонии и фиброза лёгких

- радиационный пневмонит, у больных одновременно получавших лучевую терапию

- обезвоживание в результате гастроинтестинальных изменений, перфорации, ишемического колита, колита и нейтропенического энтероколита

- заворот кишок и кишечная непроходимость

- ретроспективная реакция на облучение

- задержка жидкости не сопровождающаяся эпизодами острой олигурии или гипотензии

- обезвоживание и отёк лёгких

Очень редко

- временное нарушение зрения (вспышки света, световые пятна, скотома), типично возникавшие во время инфузии лекарственного препарата и вместе с реакциями повышенной чувствительности. Они носили обратимый характер по прекращении инфузии.

- усиленное слёзоотделение, в том числе и с конъюнктивитом в результате обструкции слёзного канала, приводящего к избыточному слёзообразованию

- гепатит, иногда с летальным исходом, прежде всего у больных с предварительно существовавшим заболеванием печени

- кожная красная волчанка и буллёзные высыпания, такие как многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз. В некоторых случаях в развитии этих эффектов могли играть роль другие, сопутствующие факторы.

- склеродермоподобные изменения, в связи с применением доцетаксела, которым обычно предшествовал периферический лимфоотёк.

Противопоказания

-         повышенная чувствительность к активному веществу или к какому-либо из вспомогательных веществ препарата.

-         исходное число нейтрофилов <1500 клеток/мм³.

-         тяжёлое нарушение функции печени в связи с отсутствием данных.

-         следует учитывать противопоказания других лекарственных препаратов, в случае назначения комбинации с ними

-         беременность и период лактации.

Лекарственные взаимодействия

Исследования in vitro показали, что биотрансформация препарата может изменяться при одновременном применении веществ индуцирующих или ингибирующих систему цитохром Р450-3А, или метаболизирующихся системой цитохром Р450-3А, таких как циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, эритромицин и тролеандомицин. В связи с этим необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении подобных препаратов, учитывая возможность выраженного взаимодействия.

In vitro лекарственные средства, прочно связывающиеся с белками, такие как эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилат, сульфаметоксазол и натрия вальпроат, не влияют на связывание доцетаксела с белками. Дексаметазон не влияет на степень связывания доцетаксела с белками плазмы. Доцетаксел не влияет на связывание с белком дигитоксина.

При использовании доцетаксела в комбинации с доксорубицином клиренс доцетаксела увеличивается при сохранении его эффективности. При этом клиренс доксорубицина и уровень доксорубицинола (метаболита доксорубицина) в плазме не меняется.

Клиренс карбоплатина при комбинированной терапии с доцетакселом увеличивается на 50%, чем при монотерапии карбоплатином.

Влияния доцетаксела на фармакокинетику (Cmax и AUC) главного метаболита капецитабина (5DFUR) и влияния капецитабина на фармакокинетику (Cmax и AUC) доцетаксела не выявлено.

Особые указания

Лечение препаратом Онкодоцел^® должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой терапии.

При развитии выраженной нейтропении (<500/мкл в течение 7 дней и более) во время курса терапии доцетакселом рекомендуется снизить дозу препарата при последующих курсах или использовать адекватные симптоматические меры. Продолжать последующее лечение препаратом Онкодоцел^® возможно после восстановления числа нейтрофилов до 1500/мкл.

С целью выявления реакций повышенной чувствительности больных следует тщательно наблюдать, особенно во время первой и второй инфузий. Развитие реакций повышенной чувствительности возможно на первых минутах инфузии препарата Онкодоцел^®. Лёгкие проявления гиперчувствительности (покраснение лица, локализованные кожные реакции) не требуют прерывания терапии. Тяжёлые реакции повышенной чувствительности (артериальная гипотензия, бронхоспазм, генерализованная сыпь, эритема) требуют немедленной отмены введения препарата и проведения соответствующих лечебных мероприятий. Повторное назначение препарата Онкодоцел^® у таких пациентов не разрешается.

У больных, получающих монотерапию доцетакселом в дозе 100 мг/м² при повышении активности АЛТ и/или АСТ, более чем в 1.5 раза превышающих ВГН, в сочетании с повышенной активностью ЩФ более чем в 2.5 раза выше ВГН, крайне высок риск развития тяжёлых побочных эффектов: сепсис, желудочно-кишечные кровотечения, фебрильная нейтропения, инфекции, тромбоцитопения, стоматит, астения. В связи с этим у таких больных рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м². Функциональные пробы печени следует определять до начала проведения терапии и перед каждым последующим циклом терапии доцетакселом. У пациентов с повышенной концентрацией билирубина и/или повышенной активностью АЛТ и АСТ (>3.5 ВГН) в сочетании с повышением активности ЩФ (>6 ВГН) препарат Онкодоцел^® назначать не рекомендуют.

Пациенты с тяжёлой формой задержки жидкости (например, плевральный выпот, перикардиальный выпот и асцит) подлежат тщательному мониторингу. При появлении отёков показано ограничение приёма соли и питьевого режима и назначение диуретиков.

При комбинированной терапии доцетакселом, доксорубицином и циклофосфамидом риск развития острой лейкемии сравним с риском при режимах лечения, содержащих антрациклин/циклофосфамид.

Как и при применении других потенциально токсических веществ, необходимо соблюдать осторожность при применении препарата Онкодоцел^® и приготовлении растворов. Рекомендуется пользоваться перчатками. При попадании концентрата, предварительно смешанного раствора или раствора для инфузий на кожу следует сразу же промыть её водой с мылом. При попадании концентрата, предварительно смешанного раствора или раствора для инфузий на слизистые оболочки следует немедленно промыть их водой.

Контроль лабораторных показателей

Необходим систематический контроль картины периферической крови с целью своевременного выявления миелотоксичности.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Маловероятно, что доцетаксел влияет на способности, необходимые для управления автомобилем и механическим оборудованием.

Передозировка

Симптомы: подавление функции костного мозга, периферическая невропатия, воспаление слизистых оболочек.

Лечение: специфического антидота нет. Показана госпитализация в специализированное отделение и тщательный контроль функции жизненно важных органов. Назначают Г-КСФ как можно скорее. При необходимости проводят симптоматическую терапию.

Форма выпуска и упаковка

Для препарата с дозировкой 20 мг/0.5 мл, 80 мг/2.0 мл: по 0.5 мл, 2 мл препарата во флаконы бесцветного стекла типа I вместимостью 10 мл, 15 мл, укупоренных резиновой пробкой и обкатанных алюминиевым колпачком с синей/красной пластмассовой крышкой и по 1.5 мл, 6 мл растворителя во флаконы бесцветного стекла типа I вместимостью 10 мл, 15 мл, укупоренных резиновой пробкой и обкатанных алюминиевым колпачком с синей/красной пластмассовой крышкой.

По 1 флакону с препаратом и 1 флакону с растворителем в пластиковом поддоне вместе с инструкцией по применению на государственном и русском языках помещают в картонную пачку.

Условия хранения

Хранить при температуре от 2 °С до 8 °С.

Приготовленный раствор хранят при температуре от 5 °С до 25 °С в течение 12 часов.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

18 месяцев

Не использовать по истечении срока годности!

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Наименование и страна организации-производителя

«Фармацевтика Парагвая С.А.», Парагвай

Вальдино Рамон Ловера Е/Дел Кармен и Дон Боско, Фернандо Де Ла Мора, Парагвай