Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 100 мг, 200 мг
Состав
Одна таблетка содержит:
активное вещество - кветиапина фумарат 115.12 мг или 230.24 мг (эквивалентно кветиапину 100 мг или 200 мг),
вспомогательные вещества: повидон К30, целлюлоза микрокристаллическая, кальция гидрофосфата дигидрат, натрия крахмала гликолат (тип С), кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат,
состав оболочки: Опадри II желтый 33G32578: гипромеллоза 6 cP (2910) (E464), титана диоксид E171, лактозы моногидрат, макрогол 3350, триацетин, железа (III) оксид желтый E172 (для дозировки 100 мг),
Опадри II белый 33G28523: гипромеллоза 6 cP (2910) (E464), титана диоксид E171, лактозы моногидрат, макрогол 3350, триацетин (для дозировки 200 мг).
Описание
Таблетки круглой формы, с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета (для дозировки 100 мг)
Таблетки круглой формы, с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой белого цвета (для дозировки 200 мг)
Фармакотерапевтическая группа
Нейролептики (антипсихотики). Дибензодиазепины и их производные. Кветиапин.
Код ATХ N05AH04
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Всасывание
При пероральном введении кветиапин хорошо всасывается и активно метаболизируется. Прием пищи не оказывает существенного влияния на биодоступность кветиапина. Максимальные молярные концентрации активного метаболита норкветиапина в равновесном состоянии составляют 35% от наблюдаемых концентрация для кветиапина.
Фармакокинетика кветиапина и норкветиапина в одобренном диапазоне доз является линейной.
Распределение
Кветиапин примерно на 83% связывается с белками плазмы крови.
Биотрансформация
Кветиапин активно метаболизируется печенью; после введения, меченного радиоактивным изотопом, кветиапина на долю исходного препарата приходилось менее 5% от неизмененного связанного с препаратом материала в моче и кале. Исследования in vitro установили, что CYP3A4является первичным ферментом, который отвечает за метаболизм кветиапина, опосредованный цитохромом P450. Норкветиапин образуется в первую очередь и выводится посредством CYP3A4.
Примерно 73% радиоактивности выводилось с мочой и 21% - с калом. In vitro было обнаружено, что кветиапин и ряд его метаболитов (включая норкветиапин) являются слабыми ингибиторами активности цитохрома человека P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 и 3A4. Ингибирование CYP in vitro было отмечено лишь при концентрациях, которые в 5–50 раз превышали концентрации у человека при назначении препарата в дозовом диапазоне от 300 до 800 мг/день. Основываясь на результатах in vitro, не следует ожидать, что одновременное применение кветиапина с другими препаратами приведет к клинически выраженному ингибированию цитохром Р450-опосредованного метаболизма других лекарственных средств. В исследованиях, проведенных на животных, показано, что кветиапин может индуцировать ферменты цитохрома P450. Однако, по данным исследования специфического взаимодействия у пациентов с психозом после введения кветиапина не было отмечено увеличения активности цитохрома P450.
Выведение
Периоды полувыведения кветиапина и норкветиапина составляют около 7 и 12 часов, соответственно. Средняя молярная дозовая фракция свободного кветиапина и активного метаболита норкветиапина, которая экскретировалась с мочой, составила <5%.
У мужчин и женщин кинетика кветиапина не различается.
Пожилые лица
Средний клиренс кветиапина у пожилых пациентов примерно на 30-50% ниже по сравнению с взрослыми пациентами в возрасте от 18 до 65 лет.
Нарушение функции почек
У субъектов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин/1,73 м2) средний плазменный клиренс кветиапина был снижен примерно на 25%, однако отдельные показатели клиренса соответствовали диапазону для здоровых субъектов.
Нарушение функции печени
У лиц с доказанным нарушением функции печени (стабильный алкогольный цирроз печени) средний плазменный клиренс кветиапина снижался примерно на 25%. Поскольку кветиапин активно метаболизируется впечени, ожидается, что в популяции пациентов с нарушением функции печени будет отмечаться повышенный плазменный уровень препарата. У таких пациентов может потребоваться коррекция дозы.
Фармакодинамика
Механизм действия:
Кветиапин – это атипичный антипсихотический препарат. Кветиапин и активный метаболит в плазме человека, норкветиапин, взаимодействуют с широким спектром рецепторов нейротрансмиттеров. Кветиапин и норкветиапин проявляют сродство к серотониновым (5HT2) и дофаминовым D1- и D2- рецепторам головного мозга. Антипсихотические и редкие экстрапирамидные побочные эффекты (ЭПЭ) кветиапина, по сравнению с типичными антипсихотическими препаратами, предположительно связаны с комбинацией антагонистического действия на рецепторы с более выраженным сродством к 5HT2 –рецепторам, чем к D2- рецепторам. Кветиапин и норкветиапин не обладают сродством к бензодиазепиновым рецепторам, но обладают высоким сродством к гистаминовым и α1-адренорецепторам, умеренным сродством к α2-адренорецепторам и сродством от умеренной до выраженной степени к некоторым мускариновым рецепторам. Угнетение NET и частичное агонистическое действие норкветиапина на 5HT1A может сопровождаться терапевтической эффективностью кветиапина в качестве антидепрессанта.
Фармакодинамические эффекты:
Кветиапин проявляет активное действие в исследованиях на антипсихотическую активность, таких как условно-рефлекторное избегание. Он также блокирует действие дофаминовых агонистов, оцениваемое поведенчески или с помощью электрофизиологических методов, и повышает концентрации метаболитов дофамина, нейрохимический индекс блокады D2-рецептора.
По данным доклинических тестов по прогнозированию ЭПЭ, кветиапин отличается от типичных антипсихотических препаратов и обладает атипичным профилем. Кветиапин не вызывает суперчувствительность дофаминовых D2-рецепторов при длительном применении. Кветиапин в дозе, эффективно блокирующей дофаминовые D2-рецепторы, вызывает только слабую каталепсию. Кветиапин при длительном применении проявляет селективное действие в отношении лимбической системы за счет деполяризационной блокады мезолимбических дофаминовых нейронов, по сравнению с нигростриальными нейронами.
Показания к применению
Кетиап® показан для:
· лечения шизофрении.
· лечения биполярного расстройства:
- для лечения маниакальных эпизодов умеренной или тяжелой степени при биполярном расстройстве
- для лечения выраженных депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве
- для профилактики рецидива маниакальных или депрессивных эпизодов у пациентов c биполярным расстройством, которые ранее отвечали на лечение кветиапином.
Способ применения и дозы
В зависимости от показания к применению существуют различные схемы дозирования. Следовательно, необходимо удостовериться, что пациент получил ясную информацию о схеме дозирования, соответствующей его заболеванию.
Кетиап® можно назначать независимо от приема пищи.
Для лечения шизофрении
Для лечения шизофрении Кетиап® следует назначать два раза в день. Общая суточная доза для первых четырех дней терапии составляет 50 мг (в 1-й день), 100 мг (во 2-й день), 200 мг (в 3-й день) и 300 мг (на 4-й день). Начиная с 4-го дня и далее доза должна подбираться до эффективной, обычно в пределах от 300 до 450 мг/день. В зависимости от клинического эффекта и индивидуальной переносимости у отдельного пациента дозу можно корректировать в диапазоне от 150 до 750 мг/день.
Для лечения маниакальных эпизодов умеренной или тяжелой степени при биполярном расстройстве
Для лечения маниакальных эпизодов, связанных с биполярным расстройством, Кетиап® следует назначать два раза в день. Общая суточная доза для первых четырех дней терапии составляет 100 мг (в 1-й день), 200 мг (во 2-й день), 300 мг (в 3-й день) и 400 мг (на 4-й день). В дальнейшем к 6-му дню терапии суточная доза препарата может быть увеличена до 800 мг/день. Увеличение суточной дозы не должно превышать 200 мг/день. Дозу можно корректировать в зависимости от клинического эффекта и индивидуальной переносимости пациента в диапазоне от 200 до 800 мг/день. Обычная эффективная доза составляет от 400 до 800 мг/день.
Для лечения больших депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве
Кетиап® следует назначать один раз в день перед сном. Общая суточная доза для первых четырех дней терапии составляет 50 мг (в 1-й день), 100 мг (во 2-й день), 200 мг (в 3-й день) и 300 мг (на 4-й день). Рекомендуемая доза составляет 300 мг в день. В клинических исследованиях не наблюдалось дополнительного полезного эффекта в группе, получавшей препарат в дозе 600 мг, по сравнению с группой, получавшей препарат в дозе 300 мг. У отдельных пациентов может быть полезный эффект от дозы 600 мг. Препарат в дозах, превышающих 300 мг, должен назначаться специалистами, имеющими опыт в лечении биполярных расстройств. У отдельных пациентов в случае обеспокоенности по поводу переносимости терапии клинические исследования показали, что возможно снижение дозы до минимальной в пределах 200 мг.
Для профилактики рецидива биполярного расстройства
Для профилактики рецидива маниакальных, смешанных или депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве у пациентов, ранее ответивших на лечение кветиапином острого биполярного расстройства, следует продолжать терапию в той же дозировке. Дозу можно корректировать в зависимости от клинического эффекта и индивидуальной переносимости пациента в диапазоне от 300 до 800 мг/день при применении препарата два раза в день. Важно, чтобы для поддерживающей терапии использовалась наименьшая эффективная доза.
Лица пожилого возраста:
Кетиап®, как и другие антипсихотические препараты, следует с осторожностью применять у пожилых пациентов, особенно в начале лечения. Скорость увеличения дозы может оказаться меньше, а суточная терапевтическая доза ниже, чем применяемые у молодых пациентов, в зависимости от клинического эффекта и индивидуальной переносимости отдельного пациента. Средний клиренс кветиапина у пожилых пациентов был снижен на 30-50%, по сравнению с более молодыми пациентами. Эффективность и безопасность у пациентов в возрасте старше 65 лет с депрессивными эпизодами в структуре биполярного расстройства не были оценены.
Нарушение функции почек:
Пациентам с нарушением функции почек коррекция дозировки препарата не требуется.
Нарушение функции печени:
Кветиапин активно метаболизируется в печени. Следовательно, Кетиап® следует с осторожностью использовать у пациентов с известным нарушением функции печени, особенно в начале лечения. У пациентов с известным нарушением функции печени рекомендуется начинать терапию кветиапином с дозировки 25 мг/день. Рекомендуется ежедневно увеличивать дозу препарата на 25-50 мг до достижения эффективной дозы, в зависимости от клинического ответа и индивидуальной переносимости у отдельного пациента.
Побочные действия
Очень часто (>10%)
- сонливость, головокружение, головная боль
- экстрапирамидные симптомы
Часто (³1% и <10%)
- сухость во рту
- синдром «отмены»
- гиперпролактинемия
- тахикардия, ортостатическая гипотензия, обморок, сердцебиение
- дизартрия
- лихорадка
- необычные и кошмарные сновидения, раздражительность
- нечеткость зрения
- снижение концентрации общего и свободного T4, снижение концентрации общего T3
- ринит
- запор, диспепсия, повышение аппетита, увеличение массы тела
- легкая астения
- периферические отеки
- повышение активности печеночных трансаминаз (АСТ, АЛТ)
- гипергликемия
- лейкопения, нейтропения
- одышка
Нечасто (³0,1% - <1%)
- эозинофилия
- реакции гиперчувствительности
- судороги, синдром усталых ног
- дисфагия
- повышение активности гаммаглутаминотрансферазы (ГГТ)
- повышение концентрации триглицеридов, общего холестерина (главным образом, холестерина липопротеидов низкой плотности – ЛПНП)
Редко (³0,01% - <0,1%)
- гипотермия
- желтуха
- панкреатит
- приапизм, галакторея
- злокачественный нейролептический синдром
- сомнамбулизм и схожие явления
Очень редко (<0,01%)
- анафилактические реакции
- сахарный диабет
- поздняя дискинезия
- гепатит
- ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона
При применении нейролептиков были отмечены случаи удлинения интервала QT, желудочковой аритмии, внезапной смерти, остановки сердца и пируэтной тахикардии, эти симптомы считаются побочными эффектами данного класса препаратов.
Частота неизвестна
- нейтропения.
Противопоказания
- повышенная чувствительность к активному веществу или любому из компонентов препарата
- совместное применение с ингибиторами цитохрома Р450 (например, противогрибковых препаратов из группы азольных производных, эритромицина, кларитромицина, нефазодона)
- детский и подростковый возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не изучались)
Лекарственные взаимодействия
Кетиап® следует с осторожностью применять в комбинации с другими препаратами центрального действия и с алкоголем.
Цитохром P450 (CYP) 3A4 – это фермент, который в первую очередь отвечает за метаболизм кветиапина, опосредованный цитохромом P450. По данным исследованиям взаимодействия у здоровых добровольцев было показано, что сопутствующее введение кветиапина (в дозе 25 мг) и кетоконазола (ингибитора CYP3A4) вызывало 5-8-кратное увеличение показателя AUC кветиапина. Исходя из этих данных, одновременное применение кветиапина с ингибиторами CYP3A4 противопоказано. Кроме того, не рекомендуется принимать кветиапин с грейпфрутовым соком.
В исследовании многократного введения доз для оценки фармакокинетики кветиапина, назначаемого до и во время лечения карбамазепином (известный индуктор ферментов печени), было показано, что совместное назначение карбамазепина существенно повышает клиренс кветиапина. Подобное повышение клиренса снижало системную экспозицию кветиапина (по данным AUC) в среднем на 13% от показателя при изолированном введении кветиапина; у некоторых пациентов отмечался более выраженный эффект. Вследствие такого взаимодействия могут быть достигнуты более низкие плазменные концентрации препарата, что может повлиять на эффективность терапии кветиапином. Совместное введение кветиапина и фенитоина (другого индуктора микросомальных ферментов) вызывало значительное увеличение клиренса кветиапина (примерно на 450%).
У пациентов, получающих индукторы ферментов печени, начало лечения кветиапином возможно только в том случае, если врач сочтет, что польза от такого лечения превышает риск отмены индуктора ферментов печени. Изменение дозы препаратов - индукторов микросомальных ферментов должно быть постепенным; при необходимости их заменяют препаратами, не обладающими индуцирующим действием на ферменты печени (например, вальпроатом натрия).
Совместное введение антидепрессанта имипрамина (известного ингибитора CYP 2D6) или флуоксетина (ингибитора CYP 3A4 и CYP 2D6) не оказывало существенного влияния на фармакокинетику кветиапина.
Совместное введение антипсихотических средств рисперидона или галоперидола существенно не изменяло фармакокинетику кветиапина. Совместное применение кветиапина и тиоридазина приводило к увеличению клиренса кветиапина примерно на 70%.
Совместное назначение циметидина не изменяло фармакокинетику кветиапина.
Совместное назначение кветиапина не изменяло фармакокинетику препаратов лития.
Совместное введение кветиапина и вальпроата натрия не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику обоих препаратов.
Специальных исследований лекарственных взаимодействий с распространенными препаратами, влияющими на сердечно-сосудистую систему, не проводились.
Следует соблюдать осторожность при совместном назначении кветапина с препаратами, вызывающими электролитный дисбаланс или увеличение интервала QTc.
Особые указания
Сонливость
Во время терапии Кетиапом® может отмечаться сонливость и связанные с ней симптомы, например, седация. При развитии выраженной сонливости пациентам с депрессией в структуре биполярного расстройства могут потребоваться более частые визиты к врачу в течение 2 недель с момента возникновения сонливости или до уменьшения выраженности симптомов.
Сердечно-сосудистая система
Кетиап® следует с осторожностью применять у пациентов с установленными заболеваниями сердечно-сосудистой системы, с поражением сосудов головного мозга или иными состояниями, предрасполагающими к развитию гипотензии. Кетиап® может вызывать развитие ортостатической гипотензии, особенно во время начального периода титрования дозы; поэтому при развитии гипотензии требуется снижение дозы или более постепенное ее титрование.
Следует соблюдать осторожность при назначении кветиапина, как и других антипсихотических препаратов, пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями с ранее отмечавшимся удлинением интервала QT. Также необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Кетиап® одновременно с препаратами, удлиняющими интервал QTс, особенно у лиц пожилого возраста, пациентам с хронической сердечной недостаточностью и пациентам с синдромом врожденного удлинения интервала QT.
Судороги
При лечении пациентов с судорогами в анамнезе следует соблюдать осторожность.
Поздняя дискинезия
При развитии признаков и симптомов поздней дискинезии следует рассмотреть вопрос о снижении дозы препарата или постепенного его отменить.
Злокачественный нейролептический синдром
При лечении антипсихотическими средствами, включая Кетиап®, может развиваться злокачественный нейролептический синдром. Клинические проявления этого синдрома включают гипертермию, изменение состояния сознания, мышечную ригидность, нестабильность автономной нервной системы и повышение уровня креатинфосфокиназы. В подобных случаях лечение Кетиапом® следует отменить и назначить соответствующее медикаментозное лечение.
Выраженная нейтропения
В клинических исследованиях кветиапина выраженная нейтропения (уровень нейтрофилов < 0,5 х 109/л) встречалась не часто.
Большинство случаев выраженной нейтропении развивались в течение двух месяцев после начала лечения кветиапином. По данным постмаркетингового опыта применения, после отмены кветиапина наблюдалось обратное развитие лейкопении и/или нейтропении.
Возможные факторы риска нейтропении включают предшествующую лейкопению и данные о лекарственной нейтропении в прошлом. Лечение кветиапином следует прекратить у пациентов со снижением уровня нейтрофилов <1,0 х 109/л. Пациенты подлежат наблюдению на предмет признаков и симптомов инфекции, до повышения уровня нейтрофилов (1,5 х 109/л).
Гипергликемия
На фоне приёма препарата возможно развитие гипергликемии или обострения сахарного диабета, у пациентов с сахарным диабетом в анамнезе. Рекомендуется клиническое наблюдение за пациентами с сахарным диабетом и пациентами с факторами риска развития сахарного диабета.
Уровень липидов
На фоне приема препарата возможно повышение концентрации триглицеридов и холестерина, а также снижение концентрации ЛПВП. Поэтому следует контролировать уровень липидов.
Острые реакции, связанные с отменой препарата
При резкой отмене препарата могут наблюдаться следующие острые реакции - тошнота, рвота, бессонница, головная боль, головокружение. Может возникнуть возвращение психотических симптомов, также сообщалось о появлении расстройств непроизвольных движений. В связи с этим отмену препарата рекомендуется проводить постепенно.
Пожилые пациенты с деменцией
Кетиап® не показан для лечения психозов, связанных с деменцией.
Суицидальные мысли или клиническое ухудшение
Депрессия при биполярном расстройстве связана с повышенным риском возникновения суицидальных мыслей, самоповреждения и суицида (событий, связанных с суицидом). Данный риск сохраняется до момента наступления выраженной ремиссии. По данным общепринятого клинического опыта, риск суицида может повыситься на ранних стадиях наступления ремиссии.
Таким образом, меры предосторожности, применяемые при терапии пациентов с депрессивным эпизодом, должны приниматься и при лечении пациентов с другими психическими расстройствами.
Пациенты с суицидальными событиями в анамнезе, а также пациенты, отчетливо высказывающие суицидальные мысли перед началом терапии, относятся к группе повышенного риска суицидальных намерений и суицидальных попыток и должны тщательно наблюдаться в процессе лечения.
Метаболические нарушения
Увеличение массы тела, повышение концентрации глюкозы и липидов в крови у некоторых пациентов могут привести к ухудшению метаболического профиля, что требует соответствующего наблюдения.
Удлинение интервала QT
Не выявлено взаимосвязи между приемом кветиапина и стойким повышением абсолютной величины интервала QT. Однако удлинение интервала QT отмечалось при передозировке препарата. Следует соблюдать осторожность при назначении кветиапина, как и других антипсихотических препаратов, пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями и ранее отмечавшимся удлинением интервала QT. Также необходимо соблюдать осторожность при назначении кветиапина одновременно с препаратами, удлиняющими интервал QTс, другими нейролептиками, особенно у лиц пожилого возраста, у пациентов с синдромом врожденного удлинения интервала QT, хронической сердечной недостаточностью, гипертрофией миокарда, гипокалиемией или гипомагниемией.
Дополнительная информация
Данные по применению кветиапина в комбинации с дивалпроексом или препаратами лития при умеренных или тяжелых маниакальных эпизодах ограничены; вместе с тем, комбинированная терапия переносилась хорошо. Полученные данные показали наличие аддитивного эффекта к 3-й неделе. Второе исследование не показало развития аддитивного эффекта к 6-й неделе.
Кетиап® содержит лактозу. Пациенты с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, с недостаточностью лактозы саамов, или нарушением всасывания глюкозы-галактозы, не должны принимать этот препарат.
Беременность и период лактации
Безопасность и эффективность кветиапина у беременных женщин не установлены. Поэтому, во время беременности Кетиап® можно применять только, если ожидаемая польза для женщины оправдывает потенциальный риск для плода.
Степень экскреции кветиапина с женским молоком не известна. Женщинам необходимо рекомендовать избегать грудного кормления во время приема Кетиапа®.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Кетиап® может вызывать сонливость и головокружение, поэтому в период лечения пациентам не рекомендуется работать с механизмами, представляющими опасность, в том числе не рекомендуется управление транспортными средствами.
Передозировка
Симптомы: сонливость, седация, тахикардия и снижение артериального давления.
Лечение: специфических антидотов нет. Рекомендуется проводить мероприятия, направленные на поддержание функции дыхания и сердечно-сосудистой системы, обеспечение адекватной оксигенации и вентиляции. Симптоматическая терапия. Промывание желудка и назначение активированного угля и слабительных средств может способствовать выведению неабсорбированного кветиапина, однако эффективность этих мер не изучена.
Форма выпуска и упаковка
По 10 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной (ПВХ) и фольги алюминиевой.
По 6 и 9 контурных упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в картонную пачку.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 25°C.
Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения
3 года
Не применять препарат после истечения срока годности.
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Наименование и страна организации-производителя
Фармацевтический завод «ПОЛЬФАРМА» АО
yл. Пельплиньска 19, 83-200 Старогард Гданьски, Польша